Conception, synthèse et évaluation pharmacologique danalogues originaux du cromakalim en tant quactivateurs des canaux potassiques ATP-dépendants Les canaux potassiques sensibles à lATP (canaux KATP) sont des structures transmembranaires impliquées dans le passage des ions potassium de lintérieur vers lextérieur de la cellule. Ils jouent un rôle essentiel dans le contrôle du potentiel membranaire des cellules excitables et sont donc impliqués dans la régulation de nombreux processus physiologiques tels que la sécrétion dinsuline au niveau des cellules B pancréatiques ou encore le contrôle du tonus des muscles lisses. Certaines molécules, notées PCOs (« Potassium Channel Openers »), sont capables dinduire louverture des canaux KATP. Les potentialités thérapeutiques de tels composés sont nombreuses pour autant que lon dispose de produits puissants et sélectifs envers un tissu donné de manière à éviter les effets indésirables. Les PCOs présentant une réelle sélectivité pour le tissu pancréatique sont susceptibles dêtre développés en tant que nouveaux agents thérapeutiques dans le cadre, notamment, du traitement de lhyperinsulinémie, du diabète et de lobésité. Nos recherches visent à développer des molécules analogues au (±)-cromakalim capables dactiver sélectivement les canaux KATP des cellules B pancréatiques. Les précédents travaux entrepris au sein du laboratoire visant à identifier de nouveaux PCOs sélectifs des cellules B-pancréatiques ont permis la synthèse danalogues du (±)-cromakalim Certains se sont montrés très puissants et sélectifs des cellules B pancréatiques. Cette thèse sinscrit dans la continuité de ces recherches et poursuit les pharmacomodulations autour du noyau cromane afin de développer des analogues originaux du (±)-cromakalim plus puissants et plus sélectifs de la cellule B pancréatique tout en améliorant leurs propriétés physico-chimiques et en particulier leur hydrosolubilité. Nous avons tout dabord exploré trois groupements potentiellement plus polaires en replacement de latome dhalogène de la position 6 du noyau cromane. Lors de cette première exploration, nous avons également évalué pharmacologiquement un intermédiaire de synthèse. Ensuite, vu les résultats prometteurs obtenus avec les molécules de première génération portant un groupement tert-butyloxycarbonylamino (-NHCOOC(CH3)3) nous ont conduit à explorer linfluence de la présence dune fonction carbamate et de son encombrement stérique. Les résultats pharmacologiques obtenus avec les composés de seconde génération furent particulièrement intéressant. Un de ces composés fut choisi afin de déterminer le mécanisme daction de ces analogues. Par la suite, les molécules synthétisées possédant un centre chiral en position 4 du noyau benzopyrane et se présentant donc toutes sous forme dun mélange racémique des deux énantiomères, nous avons réalisé la synthèse des énantiomères pures de la molécule de deuxième génération la plus intéressante afin détudier linfluence de la stéréochimie sur lactivité pancréatique et vasculaire de ces composés. Pour compléter létude de ce centre chiral, la synthèse de benzoxazines fut réalisée en vue de supprimer le carbone chiral en position 4. Ce remplacement de latome de carbone en positon 4 par un atome dazote fut lui aussi envisagé comme une amélioration possible de lhydrosolubilité de nos molécules. Finalement, afin dévaluer linfluence de différents groupements potentiellement plus polaires non encore étudiés, nous avons réalisé la synthèse de molécules portant sur la position 6 un groupement méthanesulfonamide ou éthanesulfonamide. Nous avons également étudié linfluence de lintroduction dun atome de fluor sur le cycle benzénique de la phénylthiourée ou de la phénylurée ainsi que sur le noyau benzopyrane en position 6. Les résultats obtenus avec ces molécules originales testées sur différents modèles pharmacologiques in vitro sont très prometteurs. Plusieurs produits élaborés au cours de ce travail se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la sécrétion dinsuline et certains dentre eux exprimaient une nette sélectivité daction en faveur du tissu. Il apparaît donc clairement que les modifications structurales autour de la position 6 du noyau cromane du (±)-cromakalim, peuvent fortement influencer le profil dactivité pharmacologique de ces composés. De plus, les expérimentations radioisotopiques réalisées afin de déterminer le mécanisme daction de ces analogues originaux du cromakalim confirment que ceux-ci agissent principalement comme activateurs des canaux potassiques ATP-dépendants. Les résultats pharmacologiques générés au cours de ce travail nous encouragent à poursuivre les pharmacomodulations entamées autour du (±)-cromakalim afin daccroître tant lactivité que la sélectivité tissulaire de nos molécules. Les axes de recherche chimiques pour lavenir sont nombreux et variés car le noyau benzopyrane est encore loin dêtre épuisé.

Les canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l’activité myorelaxante de ces composés sur l’aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d’autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d’explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l’agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de ces interactions serait donc d’un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d’Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d’une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d’autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d’après l’ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l’activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l’agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d’une part un pentapeptide capable d’inhiber totalement l’agrégation de Aβ1-42, et d’autre part des pseudopentapeptides capables d’accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l’influence de l’atome de fluor sur la structuration d’un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours. / ATP-sensitive potassium channels (KATP) play an important role in many cellular processes. The modulation of these channels by activating molecules may constitute very interesting pharmacological and medicinal applications. For this purpose, we have designed and synthesized new hybrid molecules cromakalim-diazoxide and diazoxide-amine/aminoacid. We also evaluated the relaxant activity of these compounds on aorta of rats. The obtained results do not show a significant relaxant effect. Studies on other tissues, including pancreatic  cells and uterine muscle, are envisaged to explore the potency of these compounds and their possible tissue selectivity.Otherwise, Protein-protein interactions play a fundamental role in almost all cellular processes. They are strongly involved in the formation of the dimeric structure of HIV-1 protease and β amyloid peptide aggregation involved in Alzheimer's disease. Inhibition of these interactions would be a therapeutic advantage for the treatment of AIDS and Alzheimer's disease. We designed and synthesized on one hand, molecular tongs based on carbonylhydrazide oligohydrazid (Azatide) fragments and in the other hand, pentapeptide molecules with a central fluorinated and hydroxylated aminoacid. Finally, we tested the ability of molecular tongs to disrupt the terminal β sheet of the HIV-1 PR to inhibit its dimerization and thus its activity. We have also conducted a structure-activity relationship study and According to the results it seems that flexibility is detrimental to the inhibitory activity. We evaluated as well the ability of new fluorinated and hydroxylated peptidomimetics to accelerate or inhibit the aggregation of Aβ1-42 peptide in order to reduce the presence of small toxic oligomers. The results are very promising that we succeeded in developing a pentapeptide able to completely inhibit the aggregation of Aβ1-42, and in the other hand pseudopentapeptides able to accelerate its aggregation. We also demonstrated the influence of fluorine on the structure of a pentapeptides. Studies by NMR and DC are in progress.

Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l'activité myorelaxante de ces composés sur l'aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d'autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d'explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l'agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de ces interactions serait donc d'un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d'Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d'une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d'autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d'après l'ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l'activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l'agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d'une part un pentapeptide capable d'inhiber totalement l'agrégation de Aβ1-42, et d'autre part des pseudopentapeptides capables d'accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l'influence de l'atome de fluor sur la structuration d'un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours.