Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l'activité myorelaxante de ces composés sur l'aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d'autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d'explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l'agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d'Alzheimer. L'inhibition de ces interactions serait donc d'un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d'Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d'une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d'autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d'après l'ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l'activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l'agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d'une part un pentapeptide capable d'inhiber totalement l'agrégation de Aβ1-42, et d'autre part des pseudopentapeptides capables d'accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l'influence de l'atome de fluor sur la structuration d'un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours.

Les canaux potassiques sensibles à l’ATP (KATP) jouent un rôle primordial dans plusieurs processus cellulaires. La modulation de ces canaux par des molécules activatrices constituerait des applications pharmacologiques et médicinales très intéressantes. À cet effet nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules hybrides cromakalim-diazoxide et diazoxide-amine/aminoacide. Nous avons également, évalué l’activité myorelaxante de ces composés sur l’aorte de rates. Les résultats obtenus ne montrent pas un effet myorelaxant significatif. Des études sur d’autres tissus, notamment les cellules β pancréatiques et le muscle utérin, sont envisagées afin d’explorer une éventuelle sélectivité tissulaire. Par ailleurs, les interactions protéine-protéine jouent un rôle fondamental dans presque tous les processus cellulaires. Elles sont fortement impliquées dans la formation de la structure dimérique de la protéase du VIH-1 et l’agrégation du peptide β amyloïde impliquée dans la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de ces interactions serait donc d’un avantage thérapeutique pour le traitement du SIDA et de la maladie d’Alzheimer. Nous avons conçu et synthétisé d’une part, des pinces moléculaires à base de motifs carbonylhydrazides et oligohydrazides (Azatide), et d’autre part, des molécules pentapeptidiques avec un peudoaminoacide central alcoolfluoré. Enfin, nous avons testé la capacité des pinces moléculaires à perturber le feuillet β terminal de la PR du VIH-1 afin d'inhiber sa dimérisation et donc son activité. Nous avons réalisé de même une étude de relation structure-activité et d’après l’ensemble des résultats obtenus, il semblerait que la flexibilité est délétère pour l’activité inhibitrice. Nous avons également évalué la capacité des nouvelles molécules peptidomimétiques alcool fluorées à accélérer ou inhiber l’agrégation du peptide Aβ1-42 dans le but de diminuer la présence de petits oligomères neurotoxiques. Les résultats obtenus sont très prometteurs, nous avons réussi à développer d’une part un pentapeptide capable d’inhiber totalement l’agrégation de Aβ1-42, et d’autre part des pseudopentapeptides capables d’accélérer son agrégation. Nous avons aussi démontré l’influence de l’atome de fluor sur la structuration d’un pentapeptide. Des études par RMN et DC sont en cours. / ATP-sensitive potassium channels (KATP) play an important role in many cellular processes. The modulation of these channels by activating molecules may constitute very interesting pharmacological and medicinal applications. For this purpose, we have designed and synthesized new hybrid molecules cromakalim-diazoxide and diazoxide-amine/aminoacid. We also evaluated the relaxant activity of these compounds on aorta of rats. The obtained results do not show a significant relaxant effect. Studies on other tissues, including pancreatic  cells and uterine muscle, are envisaged to explore the potency of these compounds and their possible tissue selectivity.Otherwise, Protein-protein interactions play a fundamental role in almost all cellular processes. They are strongly involved in the formation of the dimeric structure of HIV-1 protease and β amyloid peptide aggregation involved in Alzheimer's disease. Inhibition of these interactions would be a therapeutic advantage for the treatment of AIDS and Alzheimer's disease. We designed and synthesized on one hand, molecular tongs based on carbonylhydrazide oligohydrazid (Azatide) fragments and in the other hand, pentapeptide molecules with a central fluorinated and hydroxylated aminoacid. Finally, we tested the ability of molecular tongs to disrupt the terminal β sheet of the HIV-1 PR to inhibit its dimerization and thus its activity. We have also conducted a structure-activity relationship study and According to the results it seems that flexibility is detrimental to the inhibitory activity. We evaluated as well the ability of new fluorinated and hydroxylated peptidomimetics to accelerate or inhibit the aggregation of Aβ1-42 peptide in order to reduce the presence of small toxic oligomers. The results are very promising that we succeeded in developing a pentapeptide able to completely inhibit the aggregation of Aβ1-42, and in the other hand pseudopentapeptides able to accelerate its aggregation. We also demonstrated the influence of fluorine on the structure of a pentapeptides. Studies by NMR and DC are in progress.

Le repliement des protéines est principalement gouverné par les interactions spécifiques des structures secondaires. 1, 2 Toutefois, il existe expérimentalement peu d’informations sur les propriétés mécaniques fondamentales des hélices α et des feuillets β isolées. Les recherches antérieures sur l'étude du déploiement des hélices sont peu concluantes 3-5 et à notre connaissance l'étude des propriétés mécaniques d'un feuillet β isolé, intramoléculaire est sans précédent. Les copolymères PEG114-b-poly(L-lysine)134-(2-pyridyl disulfure),PEG114-b-poly(L-lysine)-b-PEG114 et poly(L-acide glutamique)85-b-(2-pyridyldisulfure) été synthétisés et utilisés comme systèmes modèles pour tester les propriétés mécaniques des motifs secondaires de type hélice α et feuillet β. Les résultats obtenus se sont révélés être en bon accord avec les résultats théoriques obtenus en utilisant un modèle statistique basé sur AGAGIR 6. La différence de force de déroulement comparant les hélices de poly(L-Lysine) ≈ 30 pN et de poly(L-acide glutamique) ≈ 20 pN des copolymères diblocs a été attribuée à l'hydrophobicité différente des chaînes latérales. La plus grande hydrophobie dumotif lysine conduit à de plus grandes interactions entre les chaînes latérales qui empêchent les fluctuations aléatoires au sein de l’hélice, et conduisent à une stabilité supérieure de l'hélice α. Lorsque les expériences ont été conduites dans des conditions favorisant la solubilité des chaînes latérales de lysine, les interactions ont diminué à une force de ≈ 20 pN, similaire à la force des interactions observées pour le poly(L-acide glutamique). Nous supposons qu'un minimum de ≈ 20 pN est nécessaire pour rompre la liaison hydrogène en maintenant l'hélice α, car cette force a été obtenue dans des conditions où les interactions de la chaîne latérale étaient minimisées. La présence de plateaux de force constants et d'inflexions correspondantes démontre une force de dépliement indépendante de la longueur, qui supporte un mécanisme de déroulement tour-par-tour pour l'hélice. De plus, la plus grande hydrophobie des chaînes latérales a été suggérée non seulement pour stabiliser la structure en hélice, mais également pour inhiber la formation d'une structure de type β-turn métastable intermédiaire lorsque les forces entropiques dominent. Des études préliminaires ont été effectuées sur le système de PEG114-bpoly(L-Lysine)134-(2-pyridyl disulfure) après induction d’une transition - β par un traitement thermique dans des conditions basiques. Une inflexion à une force≈ 70 pN a été obtenue, ce qui suggère la formation d'une interaction de type feuillet β. Une stratégie bottom-up a ainsi été proposée avec succès, démontrant le potentiel d'utilisation de tels systèmes artificiels pour simplifier et modéliser des systèmes biologiques réels. La compréhension de ces modèles isolés plus simples aidera sans doute la compréhension de systèmes plus complexes. / Proteins fold by the initial, preferential folding of secondarystructures 1, 2, however surprisingly little is known about the basic mechanicalproperties of isolated α-helices and β-sheets from an experimental standpoint.Previous investigations into studying the generic unfolding behaviour of α-heliceshave proved inconclusive 3-5, and to our knowledge the study of an isolated,intramolecular β-sheet is unprecedented.Bioinspired PEG114-b-poly(L-glutamic acid)85-(2-pyridyl disulphide),PEG114-b-poly(L-lysine)134-(2-pyridyl disulphide) and PEG114-b-poly(Llysine)134–b-PEG114 were designed, synthesized and utilized as model systems toprobe the mechanical properties of α-helix and β-sheet secondary motifs. Theobtained results were shown to be in good agreement with theoretical resultsobtained by utilizing a AGAGIR-based statistical mechanical model 6. Thedifference in unravelling force comparing the helices of poly(L-Lysine) ≈30 pNand poly(L-glutamic acid) ≈20 pN diblock copolymers was attributed to thediffering hydrophobicity of the side chains. The greater hydrophobicity of thelysine allowed greater interactions between the side chains and sterically hinderedrandom helix-coil fluctuations, which lead to a superior α-helix stability. Whenexperiments were conducted in conditions promoting the solubility of the lysineside chains, the interactions decreased to a force of ≈20 pN, similar to the force ofinteractions observed for the poly(L-glutamic acid). We infer that a minimum of≈20 pN is needed to rupture the hydrogen bonding maintaining the α-helix as thisforce was obtained in conditions where the side chain interactions wereminimized.The presence of constant force plateaus and corresponding inflectionsdemonstrates a length independent unfolding force, which supports a turn-by-turnunfolding mechanism for the α-helix.In addition, the greater hydrophobicity of the side chains was suggestedto not only stabilize the α-helix structure, but also to inhibit the formation of anintermediate metastable β-hairpin-like structure when entropic forces dominate.Preliminary studies were also conducted on the PEG114-b-poly(LLysine)134-(2-pyridyl disulphide) system after a α-β transition had been inducedby heat in basic conditions, where an inflection at a much higher force of ≈ 70 pNwas obtained suggesting the formation of a β-sheet interaction.A bottom-up, investigative strategy has thus been successfully proposeddemonstrating the potential of utilizing such artificial systems to simplify andexemplify real biological systems. The comprehension of these simpler isolatedmodels will no doubt aid the understanding of more complex systems.