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Ce travail de thèse comporte deux volets ayant pour trait commun l’analyse a posteriori d’une épidémie d’infection invasive à méningocoque (IIM) survenue en Normandie entre 2003 et 2012 et liée à l’expansion d’un clone hypervirulent particulier (B:14:P1.7,16/ST-32 ). Le premier travail (publié dans Virulence : Sevestre et al 2018 ;9 :923-929) s’est focalisé sur les déterminants de la virulence de « B14 » en comparant 6 isolats identifiés les uns d’IIM, les autres de portage pharyngé sain (ces derniers exprimant ou non la capsule). Apparemment identiques selon le typage classique (immunotypage et génotypage par MLST), ces 3 groupes bactériens se sont révélés distincts après analyse génomique et comparaison gène par gène (plus de 600 gènes au profil génétique variable entre les groupes) conduisant à identifier le rôle majeur de l’acquisition du fer dans la virulence et en particulier celui du système HmbR, un récepteur de l’hémoglobine. Dans un modèle murin (souris transgéniques rendues sensibles à l’infection humaine) les 3 groupes de souches sont aussi apparus distincts, avec une hiérarchie des marqueurs d’infectiosité (titres bactériens, taux de cytokines). La restauration du système HmbR (souches de portage capsulées « Off » dérivées en « On ») a restauré le pouvoir invasif in vitro et chez l’animal. Si le fer était déjà connu comme facteur de virulence pour différentes espèces bactériennes, l’originalité ici est d’avoir identifié le rôle de la variation de phase du gène hmbR au sein d’un même clone épidémique, permettant l’adaptation au portage, condition sine qua non de la transmission d’individu en individu. Le second travail (publié dans Vaccine : Sevestre et al 2017 ;35 :4029-4033) s’est intéressé à la durabilité et à l’ampleur de la protection vaccinale du MenBvac®, vaccin à base de vésicules de membranes externes (Outer Membrane Vesicles, OMV) utilisé jadis pour contrôler l’épidémie. Ceci a pu être réalisé grâce à deux cohortes d’enfants vaccinés par un schéma à 4 doses et prélevés pour les uns 1 an après la dernière dose et pour les autres 4 an après. L’immunogénicité (étude de l’activité bactéricide du sérum vis-à-vis du clone ciblé) s’est avérée de durabilité moyenne avec 48% des enfants protégés à 1 an et 31% à 4 ans, un résultat en phase avec les données de la littérature sur les vaccins OMV. Un effet bactéricide fut observé très au-delà de « B14 », du fait d’une immunité croisée aux souches avec une homologie au moins partielle de la porine PorA (principal déterminant antigénique des vaccins OMV) soit pour le MenBvac® 15% des clones virulents B actuellement circulants en France, un résultat davantage original car ayant jusqu’alors que peu investigué. / This thesis work includes two studies which both contribute to analyze a posteriori an outbreak of invasive meningococcal diseases (IMD) that had occurred in Normandy from 2003 to 2012 due to the expansion of a single hypervirulent clone (B:14:P1.7,16/ST-32 ). The first work (published in Virulence: Sevestre et al 2018 ;9 :923-929) focused on the virulence determinants of “B14” by comparing 6 isolates, either from IMD or from asymptomatic carriage (these latter expressing or not the capsule). Apparently identical on the basis of classical typing methods (immunotyping and MLST genotyping), these 3 groups of isolates were markedly different by whole genome analysis and on gene by gene comparison (more than 600 genes presenting a variable genetic profile). This analysis leaded to identify the crucial implication of iron acquisition in virulence and in particular the place of the HmbR system, an hemoglobin receptor. In a murine model (transgenic mice made susceptible to infection), these 3 groups also appeared separated, with a distinct infectivity hierarchy (bacterial counts, levels of cytokines). The restoration of the HmbR system in the capsulated carriage isolates (switch from Off phase to On phase) also restored their invasiveness in vitro and in vivo. Even if iron is already known to be a determining factor in the virulence of many bacterial species, our results clearly indicate the importance of the hmbR phase variation among clonal epidemic isolates, allowing adaptation to carriage, sine qua non condition for people to people transmission. The second work (published in Vaccine: Sevestre et al 2017 ;35 :4029-4033) concerned the durability and the cross-protection of the MenBvac®, an OMV vaccine (Outer Membrane Vesicles), used in the past to control the outbreak. This work has been done thanks to 2 cohorts of children vaccinated with 4 doses and sampled either 1 year or 4 years after the last dose. The efficacy (serum bactericidal activity against the epidemic strain) was short lasting, with 48% of children protected after 1 year and 31% after 4 years, a result in accordance with OMV literature. A bactericidal effect was observed far beyond “B14”, by cross-immunity with strains harboring homologies, even partials of the porin PorA (main antigenic determinant in OMV vaccine), indicating a coverage for 15% of virulent isolates B circulating in France, an original result as until then not so far investigated.

Le travail présenté dans ce manuscrit traite des mécanismes d'émergence des maladies infectieuses. Une première partie du texte est consacrée à la réflexion menée sur ces processus, et à leurs conséquences pour la gestion des maladies. Dans une deuxième partie nous exposons les travaux de modélisation réalisés ; l’objectif est de tester si des changements dans l'expression d'une infection peuvent être expliqués par la dynamique de circulation de l'agent infectieux dans la population hôte, à travers la protection de groupe. Nous montrons que l'apparition de la maladie de Carré chez les lions du Serengeti peut être due à une perte d’immunité de groupe suite à l’extinction du virus. Nous étudions ensuite les conséquences sur le patron épidémique d'une protection partiellement croisée entre souches. Enfin, nous intégrons à cette problématique la structure spatiale de la population hôte, pour expliquer des observations faites sur les systèmes lagomorphes/lagovirus en France. / The study presented here aims to suggest and to test several mechanisms to explain how infectious diseases impact could increase, in relation to microparasite circulation and loss of herd protection. We first introduce the main characteristics of host/microparasite interaction and display some knowledge about emerging infectious diseases, and their consequences for diseases control. Stochastic modelling is then used to study epidemic patterns under several hypotheses and for different host/parasite systems: i) we explain canine distemper emergence in Serengeti lions through a break in virus circulation and the resulting loss of herd immunity; ii) we study the consequences of partial crossprotection induced in hosts by different strains in a small homogeneous host population; and iii) we extend this study to spatially structured host populations to explain data observed in lagomorphs/lagoviruses in France.