Le développement de nouvelles voies synthétiques permettant l’accès à des sondes à applications biologiques connaît un intérêt accru. Les travaux de cette thèse s’inscrivent dans ce cadre. Ils portent particulièrement sur les colorants « Push-pull » qui se caractérisent par leur sensibilité aux changements de leur environnement, leur faible cytotoxicité et leur photostabilité élevée. En outre, la synthèse de ces fluorènes est très exigeante. Nos travaux ont abouti à : 1) Des approches synthétiques concises pour accéder à des composés aromatiques aminés difficiles à synthétiser, celles-ci via des systèmes Pallado-catalysés optimisés impliquant une amination sélective et une synthèse séquentielle en « one pot », 2) La synthèse d'une bibliothèque vaste de fluorènes avec la diversification des groupements accepteur et donneur. 3) Des relations structure- propriétés photophysiques. 4) La synthèse de trois colorants avancés engendrant la première sonde de fluorènes spécifique aux membranes : un outil puissant pour étudier la structure et les dynamiques biophysiques de ces membranes. Le colorant optimal surpasse les caractéristiques des sondes couramment utilisées montrant : une absorption décalée vers le rouge attenant 405 nm en diode laser, une luminosité plus élevée diminuant la concentration du colorant pour la coloration de ~ 10-15 fois, une haute photo-stabilité, une forte sensibilité aux domaines liquides des membranes des cellules. 5) La Synthèse de 4 phosphoramidites marqués et leurs incorporations dans les oligonucléotides attestant une grande sensibilité aux milieux protiques et au pH. En duplex d'ADN, le colorant est efficace pour la différenciation des bases opposées. Une application du marqueur d'ADN fluorescent l’a testé comme un donneur pour le déplacement de Stokes dans une paire de FRET émissive en combinaison avec l’accepteur Dy681. Le FRET a démontré une augmentation ratiométrique dans la région proche infrarouge avec un décalage de 300 nm / Extensive research focuses on finding straightforward synthesis and prospective probes for biological applications. Push-pull dyes are of particular interest for various uses as biosensors for membranes and nucleic acids. These dyes are highly responsive to changes of their environments. Specifically, push-pull fluorenes exhibit low cytotoxicity and high photostability, but are not yet reported in the two mentioned applications. Furthermore, their synthesis is highly demanding. In this context, our work presents: 1) Step-economic and concise approaches to access challenging aminoaromatics via optimized air-stable Pd catalytic systems involving selective mono/di-amination and sequential one-pot synthesis, 2) Synthesis of a fluorene library varying the acceptor and the donor groups, 3) Structure-photophysics relationships, 4) Synthesis of three advanced dyes and concluding the first plasma membrane-specific fluorene probe that can be a powerful tool for studying the structure and biophysical dynamics of membranes. The optimal dye surpasses the features of commonly used probes showing: red-shifted absorption matching the 405 nm diode laser, higher brightness decreasing the dye concentration for staining by ~10-15 folds, high photostability, comparably strong sensitivity to liquid domains of cell membrane, and 5) Synthesis of 4 fluorene-labeled phosphoramidites and their site-specific ODN incorporations evidencing high sensitivity to protic media and pH. Labeled sequences exhibited a far-red emission with modest quantum yields in line with their strong charge transfer character. In DNA duplexes, the dye efficiently base-discriminated opposite cytidine and thymidine. A preliminary application of the DNA fluorescent marker involved testing it as a mega-Stokes shift donor in an emissive FRET pair in combination with Dy681 acceptor. The FRET demonstrated a ratiometric turn-on in NIR region with a shift of 300 nm

Das Ziel der Arbeit bestand in der Präparation von multifunktionellen phasenseparierten Blockcopolymerfilmen, die an der Oberfläche über polymeranaloge Reaktionen modifiziert werden können. Dafür wurden zunächst phasenseparierte Blockcopolymere über RAFT-Polymerisation synthetisiert, in die sowohl funktionelle als auch Vernetzergruppen integriert wurden. Als funktionelle Monomere kamen dabei Propargylmethacrylat, Propargyloxystyrol, Vinylbenzylchlorid und Pentafluorostyrol zum Einsatz. Die Vernetzergruppen wurden über die Monomere Vinylpyridin, Glycidylmethacrylat, 4-Benzoyl-3-hydroxyphenylmethacrylat und Dimethylmaleinimidobutylmethacrylat eingebaut. Die erhaltenen Polymere wurden hinsichtlich ihrer Molmasse und ihrer thermischen Eigenschaften mit GPC, NMR, DSC und TGA untersucht. Des Weiteren erfolgten polymeranaloge Reaktionen, wie die kupferkatalysierte Cycloaddition von Aziden an Alkinen, eine cäsiumvermittelte Veresterung der Vinylbenzylchloridgruppe mit Liponsäure als auch eine Substitution am Pentafluorostyrol mit Thiolen, an den synthetisierten Blockcopolymeren. Dünne Filme dieser Blockcopolymere wurden mit Rasterkraftmikroskopie untersucht und dabei teilweise Phasenseparation erhalten. Die Filme wurden darauf chemisch, thermisch als auch photochemisch vernetzt, um die erhaltenen Strukturen zu fixieren. Dabei konnte ein vollständiger Erhalt der Phasenstrukturen nicht erreicht werden. Allerdings zeigten die thermischen als auch photochemischen Vernetzungen die vielversprechendsten Ergebnisse.

L’Héparane Sulfate (HS) est un polysaccharide linéaire hautement sulfaté largement présent à la surface des cellules ou dans la matrice extracellulaire des tissus animaux. L’HS est l'un des polymères les plus hétérogènes et présente une alternance de domaines fortement sulfatés (S) et faiblement sulfatés (A). L'exposition à la surface cellulaire de ces domaines SAS permet d'établir des interactions spécifiques avec des protéines basiques présentant des topologies de charges complémentaires, permettant la régulation de leurs activités biologiques. CXCL12, une protéine de la famille des chimiokines se liant aux chaînes d’HS, est l'unique ligand naturel du récepteur CXCR4. La signalisation CXCL12/CXCR4 est impliquée dans divers processus biologiques dont l'hématopoïèse, la réponse immunitaire et la migration des cellules cancéreuses et leur prolifération. La conception de glycoligands pouvant se lier spécifiquement à CXCL12 pourrait permettre de moduler son interaction avec son récepteur et donner accès à une substance thérapeutique innovante pour le traitement de plusieurs types de cancer. Nous avons ainsi imaginé la construction d’un ligand tridentate symétrique comportant une partie centrale de type fragment d’HS synthétique (dp4) dont les extrémités réductrice (ER) et non réductrice (ENR) seraient reliées à des ligands capables d'occuper une partie du site de liaison à CXCR4.Grâce à de précédents travaux sur l'IFN-γ, une cytokine se liant aux chaînes HS, notre laboratoire a déjà démontré que la préparation de mimes de SAS pouvait être obtenue en reliant deux fragments d’HS synthétiques (domaines S) par leur ER via des bras espaceurs de type PEG et de longueur différente pour mimer les domaines A. Afin d’adapter cette stratégie à la préparation de neutraligands de CXCL12 et d’une nouvelle génération de mimes de SAS, ce programme doctoral visait (i) à établir une stratégie générale de modification de l’ER et l’ENR de fragments d’HS, (ii) à établir des conditions efficaces de réactions de couplage pour (iii) synthétiser des ligands de CXCL12 ainsi que de nouveaux mimes de SAS. Nous avons sélectionné deux réactions orthogonales de couplage dans le panel de Chimie Click, à savoir la formation de triazole «CuAAC» et la «ligation oxime». Afin de déterminer la faisabilité de transformation des deux extrémités de fragments d’HS pour réaliser ces réactions de couplage, nous avons optimisé les conditions de ces modifications sur un disaccharide modèle dérivé du cellobiose. Tout d’abord, en utilisant la procédure de couplage thiol-ène décrite par notre équipe, nous avons introduit une amine sur l'ER de ce disaccharide et optimisé les conditions d’une séquence monotope transfert de diazo/CuAAC permettant la conversion sélective de cette amine en azoture puis son couplage avec des alcynes vrais. Cette séquence a également pu être appliquée à des acides aminés libres pour la préparation de dérivés organofluorés. Ensuite, l'installation d'un motif aldéhyde sur l’ENR du composé modèle a été obtenue par une séquence en trois étapes comportant une allylation décarboxylante de type Tsuji-Trost de la position O-4 de l'unité NR, une dihydroxylation de l’éther d’allyle obtenu et enfin une coupure oxydante du diol formé. En plus d'explorer la sélectivité de la coupure oxydante en faveur de diols vicinaux acycliques en présence de diols cycliques portés par le squelette saccharidique, nous avons également optimisé les conditions de la réaction de formation d’oximes pour obtenir une seconde procédure monotpe de coupure oxydante/formation d’oxime pour la modification rapide de l’ENR de fragments d’HS. Cette stratégie de fonctionnalisation sélective de l’ER et l’ENR d’oligosaccharides a été implémentée dans notre voie actuelle de synthèse de fragments d’HS : elle a été appliquée de manière représentative à un fragment tétrasaccharidique d’HS qui permettra la préparation de neutraligands de CXCL12 et de mimes de SAS. / Heparan sulfate (HS) is a class of linear and highly sulfated polysaccharides widely present in animal tissues, onto the cell surface or into the extracellular matrix. HS is one of the most heterogeneous polymers and presents an alternation of highly sulfated domains (S domains) and weakly sulfated one (A domains). Exposition of those SAS domains at the cell surface permits the establishment of specific interactions with proteins displaying complementary charge topologies, leading to the regulation of their biological activities.CXCL12, a HS-binding protein, member of the chemokine family of pro-inflammatory mediators, is the unique natural ligand of CXCR4 receptor. CXCL12/CXCR4 signaling is involved in several biological processes, including hematopoiesis, immune response and cancer metastasis. The design of HS type ligands that could bind specifically to CXCL12 to block or modulate its interaction with its receptor should give access to therapeutic substance being able to modulate its activity and allow treatment of several cancer types. To this aim, we planed to construct a symmetric tridentate ligand of CXCL12 in which the reducing end (RE) and non-reducing end (NRE) of a short synthetic HS fragment (dp4) would be connected to ligands able to occupy part of the CXCR4 binding site. Thanks to previous investigation onto IFN-γ, a cytokine that binds tightly to HS chains, our lab already demonstrated that the preparation of SAS mimics should be reached by connecting two synthetic HS fragments (S domains) by their RE through a PEG-type spacer differing in length to mimic internal A domain. To adapt this strategy to the preparation of CXCL12 neutraligands and new type of SAS mimics, this PhD program aimed (i) to establish a general strategy of modification of the HS fragments RE and NRE, (ii) to setup efficient conditions of ligation reactions for (iii) the preparation of CXCL12 neutraligands as well as a second generation of SAS mimics. We selected our two orthogonal ligation reactions into the Click Chemistry panel: “the CuAAC” triazole formation and the “oxime ligation”. In order to setup the practicability of this strategy of transformation of the two HS fragments ends, we optimized reaction conditions onto model disaccharide derived from cellobiose. On one hand, by using thiol-ene coupling procedure reported by our lab, we introduced an amino group to the RE of this disaccharide and optimized reactions conditions of a one-pot diazotransfer reaction/CuAAC sequence, allowing the selective conversion of this amino group into azide and its coupling with alkyne derivatives. To demonstrate the robustness of this sequence, we applied it to the direct modification of free amino acids for the preparation of organofluorine derivatives. On the other hand, the installation of an aldehyde motif onto the NRE of the model compound was obtained via a three steps sequence involving a Tsuji-Trost decarboxylative allylation of the position O-4 of the NRE unit, dihydroxylation of the resulting allyl ether and finally oxidative cleavage of the formed diol. Besides exploring the possibility of the selectivity of the oxidative cleavage in favor of vicinal acyclic diols without affecting cyclic diols of the disaccharide backbone, we also optimized the reaction conditions of oxime ligation to obtain a second one-pot procedure of oxidative cleavage/oxime ligation for the rapid modification of the NRE of HS fragments. This strategy of functionalization of the RE and NRE of oligosaccharides was implemented into our current synthetic pathway of preparation of HS fragments: a tetrasaccharidic HS fragment was representatively modified using this strategy for the synthesis of CXCL12 neutraligands and SAS mimics.

L'objectif de cette thèse est d'appliquer la réaction de cycloaddition-1,3-dipolaire catalysée par le Cu(I) entre un alcyne et un azoture (CuAAC) pour la synthèse de nouveaux polymères utilisables pour le stockage d'énergies alternatives. Dans une première partie, la polyaddition par CuAAC de type AA+BB a été étudiée à partir de plusieurs monomères difonctionnels afin d'obtenir des poly(1,2,3-triazole)s à structures norbornadiènes. Grâce à un réarrangement structural régi par une irradiation photochimique, le norbornadiène au sein du polytriazole est transformé en quadricyclane qui est une molécule capable de stocker l'énergie solaire. Dans une deuxième partie des polymères linéaires à motif 1,2,3-triazole ont été obtenus à partir de monomères hétérofonctionnels α-azoture-ω-alcyne. La modification chimique post-polymérisation de ces poly(1,2,3-triazole)s (quaternisation du noyau 1,2,3-triazole suivie d'un échange anionique) a permis d'obtenir de nouveaux poly(liquide ionique)s à base 1,2,3-triazolium (TPILs). Différents TPILs ont été obtenus et leurs propriétés de conductivité ionique ont été étudiées par spectroscopie diélectrique. Enfin, la synthèse d'un poly(1,2,3- triazolium) photoréticulable a permis, lors d'un processus de photolithographie, de servir en tant que résine photosensible à tonalité négative ce qui a conduit pour la première fois à la structuration d'électrolytes solides à l'échelle du micron / The present work aims at elaborating new polymers by copper (I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) step growth polymerization suited for the storage of alternative energies. In a first part, the AA+BB CuAAC polyaddition has been investigated using several difunctional monomers to prepare norbornadiene-containing poly(1,2,3-triazole)s. The norbornadiene units present in the main chain of these polymers are isomerized after UVirradiation into quadricyclane units able to store solar energy. In a second part, other linear poly(1,2,3-triazole)s were prepared from α-azide-ω-alkyne heterofunctional monomers. The post-polymerization chemical modification of these poly(1,2,3-triazole)s (quaternization of the 1,2,3-triazole units followed by anion metathesis reaction) resulted in new 1,2,3-triazolium-based poly(ionic liquid)s (TPILs). Various TPILs were obtained and their ionic conductivity properties were studied by dielectric spectroscopy. Finally, a UV-crosslinkable poly(1,2,3-triazolium) was synthesized and was used as a negative tone photoresist for lithography thus affording the efficient patterning of solid electrolytes

Click chemistry is a very powerful chemical strategy that overcome carbon-carbon bond with carbon-heteroatom bond by joining small units with heteroatom links (C-X-C) using spring-loaded reactants. The Cu(I)-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition is a major example based on the click chemistry philosophy. This method was used for the last 10 years to join different functional groups, carbohydrates, aminoacids, polymers to calix[4]arene and resorcin[4]arene cavitands by a stable 1,2,3-triazole linkages. Herein I describe our interest in this type of click chemistry reaction in the synthesis of dimeric capsules resorcin[4]arene via four 1,2,3-triazole linkages. Two different resorcin[4]arene derivatives were synthesized in which four azide and four alkyne functional groups were attached on the upper rim of two different resorcin[4]arenes. The dimerization reaction was quite challenging due to steric factors. Each resorcin[4]arene derivative was then studied individually via click chemistry and all click reaction results were excellent and the products were isolated in good yields. These results enhanced the synthesis of the dimeric resorcin[4]arene.

Le développement de nouvelles réactions de ligation sélectives, capables de former des liens covalents dans des milieux complexes, est en plein essor depuis une dizaine d’années. Malgré de nombreux efforts, peu de réactions chimiques répondent aux critères de bioorthogonalité et la cycloaddition alcyne-azoture est devenue une réaction bioorthogonale essentielle à la fois pour les chimistes mais aussi pour les biochimistes.Le but de ce travail a été d’améliorer la cinétique de la réaction de cycloaddition alcyne-azoture catalysée par le cuivre, de façon à pouvoir réduire au maximum la quantité de cuivre nécessaire à la réaction et donc son éventuelle toxicité, notamment sur les cellules. Les efforts de recherche menés par de nombreux groupes dans le monde ont porté sur l’augmentation des capacités catalytiques du cuivre (I) par complexation avec des ligands appropriés. Dans un premier temps, à partir de ces résultats, une nouvelle série des ligands du cuivre a été développée au laboratoire et testée dans des milieux aqueux et biologiques. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à une nouvelle stratégie qui consiste à concevoir et synthétiser des azotures chélatants du cuivre. Ces azotures servent à la fois de ligands et de réactifs, et permettent d’accélérer considérablement les vitesses de réaction de la cycloaddition alcyne-azoture en milieu aqueux et en milieu complexe. Ces azotures ont été évalués pour des applications de « fishing » dans lysats cellulaires et sur cellules vivantes. / To improve the kinetic of the CuAAC (Copper Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) reaction and to overcome the problems of cytotoxicity of copper which preclude many applications in bioconjugation, recent research efforts have focused on the use of appropriate ligands in combination with copper. Indeed, certain ligands can be added to the reaction solution to bind copper, accelerate reaction, prevent the disproportion and slow down the oxygen reaction. During the first part of my PhD, we have synthesized a new library of ligands bearing amines as specific complexing sites for copper. These libraries of ligands were tested on the CuAAC reaction in diluted aqueous media and in complex media through the use of a fluorogenic assays. Ligands developed in the laboratory were compared with known ligands for the CuAAC, described in the literature. In a second part, we envisioned another strategy to accelerate the kinetics of the CuAAC. For that purpose, we synthesized new azides bearing copper complexation sites by introducing in their structure a copper chelating moiety. Those different azides have been tested in the CuAAC reaction with the help of fluorogenic assays, in diluted aqueous media and in cell lysate. Best chelating azides were tested also in “fishing” experiments of proteins in cell lysate and in cells.

La recherche sur le cancer s'oriente vers le développement de « stratégies ciblées » comme la vectorisation de composés actifs permettant d'augmenter l'efficacité thérapeutique et de réduire la toxicité du traitement. Dans ce contexte, ces travaux ont été consacrés à la conception de vecteurs peptidiques pour des applications anticancéreuses. Ces systèmes ont été élaborés à partir d'un châssis moléculaire cyclodécapeptidique présentant des propriétés conformationnelles particulières. Deux approches différentes ont été envisagées. La première a consisté à rechercher de nouveaux ligands de récepteurs tumoraux en s'inspirant du domaine de reconnaissance d'un anticorps monoclonal thérapeutique. Dans ce contexte, nous proposons la conception de mime du Rituximab ciblant l'antigène CD20 utilisé dans le traitement des lymphomes Non-Hodkinien. Dans la seconde approche, nous avons développé des vecteurs destinés à des applications d'imagerie tumorale. Pour cela, des châssis multivalents présentant des ligands peptidiques RGD ciblant l'intégrine alpha-v-beta-3 ont été conjugués avec différents agents de détection puis évalués par techniques d'imagerie TEP, IRM et imagerie optique. Dans ces deux stratégies, les systèmes de vecteurs sont constitués d'un domaine de reconnaissance présentant un ou plusieurs ligands, et d'un module effecteur composé d'un élément de détection, le tout assemblé sur le châssis moléculaire. Nous nous sommes donc intéressés à développer des procédures d'assemblages biomoléculaires permettant de moduler les sites d'accrochages du châssis. Pour cela, nous avons mis au point des méthodologies de synthèse originales combinant plusieurs ligations chimiosélectives orthogonales. On démontrera que cette stratégie offre de multiples avantages et permet un assemblage macromoléculaire en une seule étape sans déprotection ni purification intermédiaire.

Over the last decade, the domain of click chemistry has grown exponentially and has significantly impacted the fields of organic synthesis, medicinal chemistry, molecular biology, and materials science. The ideal model of a click reaction has become the copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). Inherent limitations of CuAAC, including high temperatures, long reaction times, and difficult purifications, have been minimized by the development of nitrogen-based ligands. Herein, we present a novel application of 1,2,4-triazines by investigating their use as accelerants for CuAAC. A diverse library of 1,2,4-triazines were synthesized in order to examine the molecular determinants of their catalytic activity. These ligands were found to be potent accelerants, at catalytic concentrations, in the presence of both copper(I) and copper(II) salts. Remarkably, these catalyzed reactions proceeded at room temperature, generating high isolated yields, in both polar and nonpolar solvents. 5,6-Diphenyl-3-(pyridin-2-yl)1,2,4-triazine was the most active ligand studied, producing an 89% yield in a model click reaction within one hour. Additional experiments with an array of azides and alkynes yielded similar results, defining a broad substrate scope for 1,2,4-triazines as catalysts for click chemistry. Heterogeneous 1,2,4-triazines were designed using different solid supports and different sites of attachment with respect to the 1,2,4-triazine ligand. The primary advantages offered by these immobilized catalysts are the prevention of metal contamination in 1,2,3-triazole products and the recyclability of the catalyst. Results indicated that 1,2,4-triazine-functionalized silica was a more effective accelerant of CuAAC, whereas polystyrene-supported 1,2,4-triazines displayed modest activity. In coordination with copper(II), 1,2,4-triazines appended onto silica generated isolated yields greater than 90% after four consecutive reaction cycles with minimal copper leaching. Further research will utilize both homogeneous and heterogeneous 1,2,4-triazine-accelerated CuAAC in the derivatization of solid supports for energy-related chemical processes and in the synthesis of novel enzyme inhibitors.

One of the largest problems in current medicine is the shortage of organs for transplant due to technological limitations in the storage of organs for any length of time. A possible solution to this problem would involve cryopreservation. However, current cryopreservatives such as sucrose or DMSO have concerning cytotoxic issues that limit their possible applications. A major cause of cryoinjury is the uncontrolled recrystallization of inter and intra-cellular ice crystals that occurs during the thawing process leading to mechanical damage and dehydration. The Ben lab has thus been interested in the design of compounds that are capable of inhibiting this process but do not possess other undesirable properties found in the native compounds. These synthetic analogues have been shown to increase cellular viability post-thaw. A series of mixed α/β glycopeptides are prepared and analyzed for antifreeze properties. The results of this study imply that it is not the gross conformation of the glycopeptide that is responsible for activity, but rather that intramolecular relationships may be responsible for disrupting the reorganization of ice. A technique was devised for the incorporation of triazoles into the analogues to investigate the importance of the linker and to greatly simplify the synthesis of a library of glycoconjugates. It was found that the IRI activity of glycopeptides is very sensitive to the distance between carbohydrate and peptide backbone. The electron density at the anomeric oxygen is an important parameter with respect to intramolecular networks. A series of substituted galactosides is presented that modify the electronics of the anomeric oxygen. The results demonstrate that decreasing electron density at this position appears to improve IRI activity in a predictable manner. To better understand the remarkable IRI activity of a key analogue, it was systematically truncated. This study led to the serendipitous discovery of a series of very highly IRI active analogues that do not contain a peptide backbone. These compounds represent the first non-glycopeptides that can show very significant IRI activity even at very low concentrations. The final portion of the thesis reports the efforts towards the preparation of a carbasugar analogue of AFGP-8.

One of the largest problems in current medicine is the shortage of organs for transplant due to technological limitations in the storage of organs for any length of time. A possible solution to this problem would involve cryopreservation. However, current cryopreservatives such as sucrose or DMSO have concerning cytotoxic issues that limit their possible applications. A major cause of cryoinjury is the uncontrolled recrystallization of inter and intra-cellular ice crystals that occurs during the thawing process leading to mechanical damage and dehydration. The Ben lab has thus been interested in the design of compounds that are capable of inhibiting this process but do not possess other undesirable properties found in the native compounds. These synthetic analogues have been shown to increase cellular viability post-thaw. A series of mixed α/β glycopeptides are prepared and analyzed for antifreeze properties. The results of this study imply that it is not the gross conformation of the glycopeptide that is responsible for activity, but rather that intramolecular relationships may be responsible for disrupting the reorganization of ice. A technique was devised for the incorporation of triazoles into the analogues to investigate the importance of the linker and to greatly simplify the synthesis of a library of glycoconjugates. It was found that the IRI activity of glycopeptides is very sensitive to the distance between carbohydrate and peptide backbone. The electron density at the anomeric oxygen is an important parameter with respect to intramolecular networks. A series of substituted galactosides is presented that modify the electronics of the anomeric oxygen. The results demonstrate that decreasing electron density at this position appears to improve IRI activity in a predictable manner. To better understand the remarkable IRI activity of a key analogue, it was systematically truncated. This study led to the serendipitous discovery of a series of very highly IRI active analogues that do not contain a peptide backbone. These compounds represent the first non-glycopeptides that can show very significant IRI activity even at very low concentrations. The final portion of the thesis reports the efforts towards the preparation of a carbasugar analogue of AFGP-8.