Cette thèse présente une nouvelle méthode d'assemblage de nanoparticules (NPs) magnétiques par une approche de chimie " click " sur des surfaces fonctionnalisées par des molécules organiques (self-assembled monolayers, SAMs). Le contrôle précis de la nanostructure des assemblages permet d'étudier les propriétés magnétiques collectives des NPs modulées par les interactions dipolaires. Un état de l'art des travaux décrits dans la littérature est présenté sur la synthèse de NPs d'oxydes métalliques, les enjeux et méthodes d'assemblage de NPs magnétiques ainsi que les propriétés magnétiques des NPs. Plusieurs types de NPs d'oxydes de fer présentant différentes tailles, morphologies (sphère, cube, tétrapode) et structures internes (coeur-coquille) sont synthétisés par la méthode de décomposition thermique La méthode développée d'assemblage des NPs consiste en une réaction dite " Copper (I) catalyzed alkyne-azide cycloaddition " (CuAAC), basée sur les interactions spécifiques entre des groupes alcyne et azoture présents à la surface des NPs et des SAMs. La fonctionnalisation des NPs et la préparation des SAMs sont également décrites. En modulant les conditions opératoires lors de la réaction d'assemblage, différentes nanostructures (films denses, NPs spatialement isolées ou chaînes de NPs) sont obtenues dans le but d'étudier les propriétés magnétiques collectives des NPs dans les assemblages. Un effet de la distance interparticule et de la mise en forme des NPs en 2D sur les interactions dipolaires sont mis en évidence. La réaction de click pour l'assemblage de NPs est ensuite perfectionnée, d'une part, la diminution du temps de la réaction d'assemblage en présence de radiations microondes, et d'autre part la préparation de films multicouches de NPs " one-pot " en contrôlant la réaction de click par électrochimie. Enfin des dispositifs magnéto-résistifs sont élaborés en déposant des assemblages denses de nanoparticules entre deux électrodes distantes d'une centaine de nanomètres.

Dans ce travail, les copolymérisations radicalaires contrôlées de monomères donneurs (dérivés du styrène) et accepteurs (maleimides N-substitués) ont été effectuées afin de préparer des polymères à séquences contrôlées. Ces macromolécules ont été préparées par polymérisation radicalaire contrôlée par la voie des nitroxides en utilisant le SG1 comme agent de contrôle. Des polymères ayant des microstructures bien définies ont été obtenus par le contrôle du temps de l’addition d’une petite quantité de monomère accepteur au cours de la polymérisation d’un large excès de monomère de type donneur. Dans cette thèse, des nouveaux dérivés styréniques para-substitués ont été sélectionnés afin de préparer une variété de polymères fonctionnels à séquences contrôlées. Par exemple, des polyélectrolytes à base de poly(4-hydroxystyrène)s et poly(vinyl benzyle amine)s ont été obtenus par polymérisation de dérivés protégés du styrène (4-tert-butoxystyrène, 4-acetoxystyrène et N-(p-vinyl benzyl)phthalimide) avec une quantité non-stœchiométrique de maleimides N-substitués. Par ailleurs, des polymères PEGylés biocompatibles et solubles dans l’eau ont également été étudiés. Des polymères à séquences contrôlées portant des fonctions alcynes protégées sur chaque unité de styrène ont été dans un premier temps synthétisés. La suppression de ces groupes protecteurs a permis le greffage du α-méthoxy-ω-azido-PEG sur les fonctions alcynes libres en employant la chimie click de type CuAAC. Finalement, des polymères semi-cristallins à séquences contrôlées ont été élaborés en utilisant le styrène d’octadécyle comme monomère donneur. Les propriétés thermiques de ces polymères ont été étudiées afin d’évaluer l’influence de la microstructure sur le comportement de leur cristallisation. / In this work, controlled radical copolymerizations of donor (styrenic derivatives) and acceptor monomers (N-substituted maleimides, MIs) have been investigated in order to synthesize sequence-controlled polymers. These macromolecules were prepared by nitroxide mediated polymerization using the nitroxide SG1 as a control agent. Polymers with defined microstructures were obtained by time-controlled addition of small amounts of acceptor monomers during the polymerization of a large excess of donor monomer. In this thesis, new styrenic derivatives have been studied in order to design sequence-controlled polymers with functional backbones. For example, sequence-controlled polyelectrolytes based on poly(4-hydroxystyrene)s and poly(vinyl benzyl amine)s were obtained through the polymerization of protected styrenic derivatives (i.e. 4-tert-butoxystyrene, 4-acetoxystyrene and N-(p-vinyl benzyl)phthalimide) with non-stoichiometric quantities of N-substituted maleimides. Furthermore, the preparation of PEGylated biocompatible water-soluble polymers was also investigated. Sequence-controlled polymers bearing protected alkyne functional groups on each styrene units were first synthesized followed by the removal of their protecting groups allowing the grafting of α-methoxy-ω-azido-PEG on free alkyne moieties via CuAAC mediated click reaction. Finally, sequence-controlled semi-crystalline polymers were synthesized using octadecylstyrene as a donor monomer. The thermal properties of these polymers were studied to evaluate the influence of polymer microstructure on crystallization behavior.

Les travaux réalisés au cours de cette thèse concernent trois différentes techniques de formulation innovantes qui ont été étudiées en tant que procédés robustes et efficaces pour l’élaboration de polymères fonctionnels à architecture contrôlée ou bien de films minces réticulés. La première stratégie exploite le caractère orthogonal de la click chemistry la plus connue: la cycloaddition catalysée par le cuivre(I) entre un azoture et un alcyne (CuAAC). Nous avons développé deux stratégies monotopes tandem complémentaires alliant CuAAC et Polymérisation Radicalaire Contrôlée (PRC) afin d’obtenir efficacement des architectures complexes en une seule étape. La deuxième stratégie concerne l’utilisation de la chimie thiol-ène en tant que click chemistry pour la fonctionnalisation de polymères et la réalisation d’architectures bien définies. Une série de polymères portant des insaturations ont été synthétisés par des techniques de polymérisation contrôlée dans le but d’étudier et de comparer l’efficacité des couplages thiol-ène initiés thermiquement ou hotochimiquement. Dans cette étude, l’orthogonalité de la chimie thiol-ène avec la CuAAC a également été étudiée. La troisième stratégie est inspirée des récentes techniques d’élaboration de matériaux réticulés/fonctionnalisés par couplage des azotures avec des insaturations. Nous avons développé une nouvelle stratégie d’élaboration efficace de matériaux massifs et de films minces de PDMS réticulés par utilisation d’un diazoture comme agent réticulant. Cette étude est réalisée en combinant des expertises en rhéologie, chimie et en couches minces. / This thesis focuses on three different and innovative techniques studied as efficient and robust processes to elaborate functional polymers with controlled architecture or crosslinked materials and thin films. The first strategy exploits the orthogonal property of a famous click chemistry: the Copper (I)-catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition (CuAAC). We developed two complementary strategies based on the one-pot tandem combination of CuAAC and Controlled Radical Polymerisation techniques (CRP) to efficiently elaborate complex polymer architectures. The second strategy is focused on the thiol-ene chemistry as a click chemistry and its use for the functionalisation of polymers in order to obtain well defined architectures. A series of alkenefunctional polymers were synthesized by controlled polymerization techniques in order to investigate and compare the efficiency and orthogonality of both photochemically and thermally initiated thiol-ene click coupling reactions. Orthogonality of thiol-ene chemistry with CuAAC was also studied. The third strategy is inspired of new processes developed to perform crosslinked/functionalised materials by azide-ene couplings. We investigate a new strategy for the elaboration of crosslinked PDMS in bulk or in thin films with the use of a diazide as coupling agent. This last study combines analyses in rheology, chemistry and in thin layer.

Les accouchements prématurés restent un défi pour la médecine moderne. Malgré les efforts de préventions déployés, les taux de naissances prématurés sont en constante augmentation dans les pays industrialisés. Le récepteur interleukine-1 (IL-1R) a été étudié dans le but de développer des agents thérapeutiques pouvant prolonger la gestation et mener à des prognostiques néonataux. Dans cette optique, il y a été démontré que le peptide 101.10 possède a démontré une capacité à moduler le récepteur IL-1R, retarder les accouchements prématurés et réduire l’incidence de la rétinopathie prématurée par un mécanisme allostérique impliquant une signalisation biaisée. Dans le but d’étudier la conformation active du peptide 101.10 et d’en améliorer l’activité, nous avons développé une méthode pour introduire des α-amino γ-lactames β-substituées dans des séquences peptidiques. Appliquer cette stratégie au peptide 101.10 a permis d’améliorer la compréhension de la relation structure-activité pour la modulation allostérique du récepteur IL-1R. Les composés peptidomimétiques ont le potentiel de mimer la conformation et l’activité des peptides bioactifs. Ils offrent le potentiel d’améliorer la reconnaissance moléculaire, d’optimiser le transport à travers des différentes membranes biologiques et d’augmenter la résistance métabolique. Parmi les différentes classes de composés peptidomimétiques, les α-amino γ-lactames (Agl) permet de rigidifier par des liens covalents la chaine peptidique principale favorisant les structures secondaires de type tour β. Les analogues Agl β-substituées mimer et rigidifier la chaine latérale des acides aminés. Cette thèse introduit des méthodes efficaces pour la synthèse stéréocontrolée des résidus α-amino γ-lactames β-substituées possédant diverses fonctionnalités. L’introduction de ces résidus dans différents peptides bioactifs a été effectuée pour étudier leur relation structure-activité. En utilisant le peptide modulateur du récepteur IL-1R 101.10 comme peptide représentatif, la présente recherche a permis d’identifier de nouveaux agents tocolytiques qui peuvent prolonger la gestation et améliorer le pronostique néonatal. Dans le chapitre 2, des stéréo-isomères de (Agl) et β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) ont été utilisés pour étudier l’influence de la configuration du groupement hydroxyle sur la conformation et l’activité du peptide 101.10. L’orientation de ce groupement dans les peptides Agl et Hgl s’est avéré avoir une influence conformationnelle et sur l’activité. La spectroscopie par dichroïsme circulaire (CD) a illustré la propension de certains analogues, comme le [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, à adopter des tours β. Les analogues Agl et Hgl ont été examinés dans une série d’essais in vitro et in vivo modélisant les accouchements prématurés. Dépendant de leur structure et configuration, les analogues lactames ont démontré une sélectivité fonctionnelle différente dans diverse processus biologiques, démontrant les particularités de divers phénotypes. Par exemple, l’inhibition des JNK et ROCK kinases s’est avérée importante respectivement dans leurs effets tocolytiques et dans la diminution de la vaso-oblitération. Notamment, parmi les douze analogues testés, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 s’est avéré démontrer la même activité in vitro et in vitro que le peptide parent. Dans le chapitre 3, des méthodes de déplacement du groupement hydroxyle des résidus Hgl ont permis l’introduction stéréosélective de substituent en position β des résidus Agl. Une combinaison de réaction de Mitsunobu sur les résidus trans Hgl et une ouverture nucléophile les sulfamidates cycliques dérivés des lactames cis, ont mené à l’obtention de mime rigidifiés de résidus Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His et Met. Dans le chapitre 4, différentes lactames β-substitués ont été introduits dans la séquence du peptide 101.10 par une combinaison de chimie en solution et sur support solide pour étudier d’avantage les éléments structurels nécessaire pour réguler l’activité et la signalisation de cette cytokine clef dans la médiation de l’inflammation. Considérant l’activité de l’analogue [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, plusieurs analogues β-substitués possédant une orientation similaire pour la chaine principale et latérale ont été synthétisés. Certains analogues ont démontré une activité biologique prometteuse dans des modèles de rétinopathie et seront étudiés dans le futur. En conclusion, des méthodes de synthèse d’α-amino-γ-lactames et de leur contrepartie β-substitués et leur introduction dans des peptides d’intérêt pour étudier leur relation structure-activité ont été développés. En utilisant ces méthodologies sur le modulateur allostérique du récepteur IL-1R 101.10, le conformère actif in vivo responsable de l’activité tocolytique et protectrice contre la rétinopathie associée aux accouchements prématures ont été identifiés. Considérant l’utilité de la synthèse de lactames pour le développement d’agents susceptibles de prolonger la gestation et d’améliorer le prognostique associé aux accouchements prématurés, cette thèse a permis la conception de prototypes de médicaments pour traiter les accouchements prématurés ainsi que l’évaluation des contraintes structurelles pertinentes pour la biologie des peptides. / Preterm birth (PTB) is an unmet biomedical need. Despite efforts to counter the onset of preterm labor, the rate of premature birth has increased steadily in developed countries. The interleukin-1 receptor (IL-1R) has been pursued as a target for designing agents which can prolong labor and improve neonatal outcomes. Towards these goals, a lead peptide 101.10 had been shown to modulate the IL-1R, to delay PTB and to mitigate associated retinopathy of prematurity (ROP) by an allosteric mechanism featuring biased signaling. With the goals of understanding the active conformers and improving the activity of 101.10, methods were conceived for the synthesis and introduction of β-substituted α-amino γ-lactams into peptides. Applying such methods on 101.10 has provided insight into the structure-activity relationships required for allosteric modulation of the IL-1R. Peptidomimetics are promising structures that replicate peptide function and conformation. They offer the potential to improve molecular-recognition, to enhance transport across biological membranes, and to resist metabolism. Among peptidomimetic classes, α-amino γ-lactam (Agl) residues introduce covalent constraint to rigidify the peptide backbone and have been employed to favor turn secondary structures. β-Substituted Agl analogs offer additional potential to mimic and restrict peptide side-chain geometry. This thesis introduces effective methods for the stereo-controlled synthesis of β-substituted α-amino γ-lactams residues having various side chain functionality. Introduction of the parent Agl residue and β-substituted counterparts into biologically active peptides has been explored to study structure-activity relationships. Employing the IL-1R modulator 101.10 as a representative peptide, the described research has furnished novel labor delaying agents that can improve neonatal outcomes. In chapter 2, α-amino-γ-lactam (Agl) and β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) stereoisomers were employed to study the influence of configuration and hydroxyl group side chain on conformation and activity of the interleukin-1 receptor modulator peptide 101.10. The configuration and hydroxyl group side chain influenced the conformation and biological activity of Agl and Hgl-101.10 analogs. Circular dichroism (CD) spectroscopy illustrated β-turn conformers for specific analogs, such as [(3R,4S)-Hgl3]-101.10. The Agl and Hgl analogs were examined in a series of in vitro assays and in vivo models of PTB. Contingent on their structure vi and configuration, the lactam analogs exhibited different functional selectivity in the various biological pathways, and indicated the requirement for specific phenotypes. For example, inhibition of the JNK and ROCK kinase pathways were respectively shown to be important for delaying labor and diminishing vaso-obliteration in the PTB and ROP models. Notably, among the twelve analogs, [(3R,4S)-Hgl3]-101.10 was found to exhibit identical in vitro and in vivo activity as the parent peptide. In chapter 3, methods were developed for displacement of the β-hydroxy-α-amino-γ-lactam (Hgl) residue alcohol to introduce stereo-selectively different β-substituents on Agl residues. A combination of Mitsunobu chemistry on the trans Hgl residue, and nucleophilic ring opening of the cyclic sulfamidate derived from the cis lactam counterpart provided constrained mimics of Ser, Thr, Cys, Dap, Dab, His and Met residues. In chapter 4, various β-substituted lactams were introduced into the sequence of 101.10 by combination of solution and solid phases chemistry to further study the structural requirements for regulating the activity and signaling of this key cytokine mediator of inflammasome activation. Considering the activity of [(3R,4S)-Hgl3]-101.10, the β-substituted Agl analogs were synthesized possessing similar backbone and side chain configurations. Certain analogs exhibited promising biological activity in the ROP model meriting further study. In sum, methods were conceived for the synthesis and application of α-amino-γ-lactams and their β-substituted analogs to study peptide structure-activity relationships. Employing this chemistry on the IL-1R allosteric modulator 101.10 has identified the active conformer and in vitro activity responsible for ability to delay labor and mitigate retinopathy of prematurity. Considering the utility of the lactam synthesis methods for the development of improved agents for delaying labor and improving neonatal outcomes, this thesis has conceived useful prototypes for drugs to treat PTB, as well as useful methods for dissecting the structural requirements for peptide chemical biology.