Reproduction de : Thèse de doctorat : Écologie microbienne : Lyon 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran titre. 335 réf. bibliogr.

Résumé<p><p>Les tétraponérines 1 à 8 sont des alcaloïdes biosynthétisés à des fins défensives par la fourmi Tetraponera sp. originaire de Papouasie Nouvelle-Guinée. Ces alcaloïdes sont dotés de nombreuses propriétés biologiques :insecticides, cytotoxiques, neurotoxiques et antimicrobiennes.<p><p> <p><p>Récemment, le laboratoire de chimie organique s’est intéressé à l’étude de l’influence du squelette tricyclique de ces molécules sur leur activité biologique. A cet effet, la synthèse d’analogues « 666 » des tétraponérines (5-alkyldécahydro-2H,6H-dipyrido[1,2-a:1’,2’-c] pyrimidine) avait été entamée.22 Au cours de cette étude préliminaire, les intermédiaires [76] (squelette « 666 ») et [77] (squelette « iso 666 ») avaient été synthétisés avec des rendements moyens à faibles.<p><p>Dans le cadre de notre thèse, nous avons mis au point des schémas de synthèse conduisant avec de meilleurs rendements aux dérivés [76] et [77].<p><p> <p>Les paramètres de la réaction conduisant à [76] par condensation de la ∆1-pipéridéine, générée à partir du trimère de la ∆1-pipéridéine (a-tripipéridéine), avec le malonate de diéthyle ont été étudiés. Dans les meilleures conditions (pH 11.3, tampon aqueux, 17h, 20°C), le rendement en [76] obtenu est de 34% (précédemment 4%). Dans des solvants organiques, la formation du dérivé [76] n’a jamais été observée.<p><p>Bien qu’amélioré ce rendement reste faible et une autre voie de synthèse a été envisagée. Cette nouvelle approche consiste en la condensation de la ∆1-pipéridéine avec la <p>2-(2,2diéthoxyéthyl)pipéridine qui peut être préparée à partir du 2-(2-pipéridyl)éthanol commercial. Le dérivé [112] est obtenu avec un rendement de 80% pour l’étape de condensation. Les dérivés alkylés [78] ont ensuite été synthétisés en traitant l’a-aminonitrile [112] par les bromures de propyl et dodécylmagnésium.<p> <p>Nous avons ensuite étudié le mécanisme de formation du composé [77] et nous avons pu mettre en évidence que la tétrahydroanabasine [121] était un intermédiaire clé dans la formation du dérivé [77] à partir d’a-tripipéridéine. Ceci nous a permis d’améliorer le rendement de la synthèse du composé [77] à partir d’a-tripipéridéine [120] en se mettant dans des conditions favorables à la formation de la tétrahydroanabasine. Le dérivé [77] est ainsi obtenu avec un rendement de 76%. Les dérivés alkylés [79] correspondants ont été ensuite synthétisés.<p><p> <p><p>Lors de la synthèse des analogues « 666 » des tétraponérines, le composé [93] avait été isolé au cours d’essais de condensation du malonate de diéthyle sur la ∆1-pipéridéine générée par décarboxylation oxydative de la lysine par la N-bromosuccinimide. La structure de ce composé avait été proposée sur base d’une partie de ses propriétés spectroscopiques.22<p><p> <p><p>Dans le cadre de notre thèse nous avons montré que cette hypothèse de structure était incorrecte suite à une analyse complète et détaillée des spectres RMN 2D et d’une dégradation chimique. Une nouvelle hypothèse de structure ([159], squelette « 556 ») a été avancée. <p><p> <p>De plus nous avons pu mettre en évidence que la 3-bromo-1-pipéridéine [152] est un intermédiaire dans la formation de [159]. Sur cette base, nous avons mis au point un nouveau schéma de synthèse totale de [159] au départ du 5-amino-1-pentanol (rendement global 42%) qui confirme la nouvelle structure proposée.<p><p> <p><p>En vue de synthétiser les analogues alkylés « 556 » des tétraponérines, nous avons synthétisé la 2-acétonyl-3-bromo-1-carbométhoxypipéridine [201] et la 3-bromo-1-carbométhoxy-2-(2-oxo-1-dodécyl)pipéridine [208]. Après déprotection, réarrangement via un ion aziridinium et condensation avec la ∆1-pipéridéine, nous avons obtenu les dérivés acétonyle « 556 » [204] et 2-oxododécyle « 556 » [209]. Faute de temps, nous n’avons pas pu mettre au point la réduction de leurs fonctions cétones en méthylènes. <p><p> <p><p>Enfin, pour compléter les résultats des tests biologiques de notre étude structure-activité, nous avons synthétisé la cis- et trans-2-méthyl-6-n-pentylpipéridine (dérivés à courte chaîne des cis- et trans-solénopsines B) et la tétraponérine-5 (T-5).<p><p>Les différents composés synthétisés au cours de ce travail ont été évalués pour leur activité cytotoxique sur une souche de cellules cancéreuses humaines du colon (HT.29).<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished