Die Pseudodistomine gehören zu den ersten Piperidinalkaloiden marinen Ursprungs, die 1987 von Ishibashi et al. aus der Tunikate (Ascidie) Pseudodistoma kanoko isoliert wurden. Aus der gleichen Tunikate wurde 1995 das Pseudodistomin C isoliert. Die amphiphilen Piperidinalkaloide zeigen eine Antitumor-Aktivität gegen bestimmte Mäuseleukämiezellen, wobei Pseudodistomin C auch eine Cytotoxizität gegen menschliche HeLa-abgeleitete Krebszellen KB aufweist. In der Einleitung wird ausführlich auf Vorkommen, Struktur, Biogenese, pharmakologische Perspektiven und literaturbekannten Synthesen dieser amphiphilen Piperidin-Alkaloide eingegangen. Im Hauptteil wird zunächst eine gescheiterte Synthese ausgehend von D-Ribose über das Konzept einer Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition beschrieben. Daraufhin wird ein völlig neuer Syntheseweg vorgestellt, welcher den formalen Aufbau des Pseudodistomin C über einen bekannten Piperidin-Grundkörper ermöglich. Des weiteren konnte das vollständig geschützte Pseudodistomin E synthetisiert werden. / Pseudodistomines belong to the first known piperidine alkaloids of marine origin, isolated by Ishibashi et al. from the tunicate (ascidie) pseudodistoma kanoko in 1987. From the same tunicate Pseudodistomin C was isolated in 1995. The amphiphilic piperidin alkaloids show an antitumor activity against certain leukemic cells derived from mice, whereas Pseudodistomin C also exhibits an antitumor activity against human HeLa-derived cancer cells KB. The introduction goes into details about occurrence, structure, biogenesis, pharmacological perspectives and literature known synthesis of these amphiphilic piperidine alkaloids. The main part starts with a failed synthesis based on D-ribose by the concept of a tandem wittig-[3+2]-cycloaddition. Consequently an entirely new synthesis pathway is presented, which enables the formal buildup of Pseudodistomin C by a known piperidine compound. Furthermore I was able to synthesize the fully protected Pseudodistomin E.

Medizinprodukte dürfen den Patienten nicht aufgrund der verwendeten Werkstoffe oder Herstellungsprozesse schädigen. Dafür muss die biologische Sicherheit (auch: Biokompatibilität) gemäß ISO 10993-1 beurteilt werden. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Beeinträchtigung der biologischen Sicherheit durch den Spritzgießprozess. Der Spritzgießprozess kann durch verschiedene Spritzgießprozessparameter, z. B. Verarbeitungstemperaturen und Verweilzeiten, zur Degradation der Polymermoleküle führen. Es wurde untersucht inwieweit die Bildung von Degradationsprodukten von der Spritzgießverarbeitung abhängt und wiederum die Zytotoxizität des Endproduktes beeinflusst. Dieser Zusammenhang wurde mit den Methoden der OIT (Oxidationsinduktionstemperatur), Zytotoxizität und chemischen Charakterisierung der Werkstoffe nachgewiesen. Es zeigte sich, dass bei bestimmten Werkstoffen die Spritzgießprozessparameter durch Bildung toxischer Degradationsprodukte einen Einfluss auf das zytotoxische Potential des Endproduktes haben können. Andere Werkstoffe wiesen trotz nachgewiesener polymerer Degradation keine Beeinflussung der biologischen Sicherheit auf.:1 ZUSAMMENFASSUNG 1.1 Zusammenfassung 1.2 Summary 2 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 2.1 Motivation zur Arbeit 2.2 Thesen der Arbeit und experimentelle Beweisführung 3 BIOLOGISCHE SICHERHEIT VON MEDIZINPRODUKTEN 3.1 Allgemeine Grundsätze zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.1.1 Bewertung der biologischen Sicherheit innerhalb eines Risikomanagementsystems 3.1.2 Chemische Charakterisierung als Bestandteil der biologischen Beurteilung 3.2 Methoden zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.2.1 Zytotoxizitäts-Test an Extrakten mittels XTT-Test 3.2.2 FTIR und thermogravimetrisch gekoppelte FTIR (TG-FTIR) 3.2.3 Chemische Charakterisierung mittels GC-MS 3.2.4 Formaldehydgehaltbestimmung mittels HPLC 4 POLYMERE DEGRADATION WÄHREND DER SPRITZGIEßVERARBEITUNG 4.1 Degradationsmechanismen von Polymeren 4.2 Einfluss des Spritzgießprozesses auf die Degradation 4.3 Auswirkungen der Degradation auf die Werkstoffeigenschaften 4.4 Methoden der Kunststoffanalytik zum Nachweis der Degradation 4.4.1 Thermogravimetrie (TG) 4.4.2 Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) 4.4.3 Oxidationsinduktionstemperatur (OIT) 5 VERWENDETE WERKSTOFFE UND PROBEKÖRPER 5.1 Anforderungen an Medical Grade Plastics 5.2 Ausgewählte Medical Grade Plastics 5.2.1 SBC 5.2.2 PC 5.2.3 POM 5.2.4 MABS 5.3 Probekörpergeometrie und Verarbeitungsparameter 6 EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 6.1 Ermittlung der Stichprobengröße für die experimentelle Versuchsdurchführung 6.2 Untersuchung der polymeren Degradation durch den Spritzgießprozess 6.2.1 DSC 6.2.2 TG 6.2.3 OIT 6.3 Statistische Methode zur Ermittlung der signifikanten Einflussfaktoren des Spritzgießprozesses auf die Degradation 6.3.1 Statistische Versuchsplanung in der Spritzgießtechnik 6.3.2 Ermittlung der Einflussfaktoren von SBC 6.3.3 Ermittlung der Einflussfaktoren von MABS 6.4 Prüfung der Beeinflussung von Degradation auf die Zytotoxizität 6.4.1 Qualitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels Beurteilung der Zellvitalität 6.4.2 Quantitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels XTT-Test 6.5 Chemische Charakterisierung zur Bewertung der biologischen Sicherheit 6.5.1 Bestimmung der Degradationsprodukte mittels FTIR und TG-FTIR 6.5.2 Chemische Charakterisierung der herauslösbaren Substanzen mittels GC-MS 6.5.3 Bestimmung des Formaldehydgehalts mittels HPLC 7 DISKUSSION UND BEWERTUNG DER AUFGESTELLTEN THESEN UND DER DURCHGEFÜHRTEN UNTERSUCHUNGEN 7.1 Bewertung der Genauigkeit der verwendeten Prüfmethoden 7.2 Bewertung des Einflusses der Spritzgießverarbeitung auf Werkstoffveränderungen der untersuchten Kunststoffe 7.3 Diskussion zur Wechselwirkung zwischen der Spritzgießverarbeitung, polymeren Degradation und biologischen Sicherheit 8 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE MIT HANDLUNGSEMPFEHLUNGEN FÜR HERSTELLER VON MEDIZINPRODUKTEN LITERATUR ABKÜRZUNGEN FORMELZEICHEN ANHANG A ANHANG B ANHANG C ANHANG D / Medical devices must not harm the patient due to the materials or manufacturing processes used. For this purpose, the biological safety (also: biocompatibility) must be assessed according to ISO 10993-1. The aim of this work was to investigate the impairment of biological safety by the injection molding process. The injection molding process can lead to degradation of the polymer molecules due to various injection molding process parameters, e.g. processing temperatures and residence times. It was investigated to what extent the formation of degradation products depends on the injection molding process and in turn influences the cytotoxicity of the final product. This correlation was demonstrated using methods of OIT (oxidation induction temperature), cytotoxicity and chemical characterization of the materials. It was shown that for certain materials the injection molding process parameters can have an influence on the cytotoxic potential of the final product by the formation of toxic degradation products. Other materials showed no effect on biological safety despite proven polymer degradation.:1 ZUSAMMENFASSUNG 1.1 Zusammenfassung 1.2 Summary 2 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 2.1 Motivation zur Arbeit 2.2 Thesen der Arbeit und experimentelle Beweisführung 3 BIOLOGISCHE SICHERHEIT VON MEDIZINPRODUKTEN 3.1 Allgemeine Grundsätze zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.1.1 Bewertung der biologischen Sicherheit innerhalb eines Risikomanagementsystems 3.1.2 Chemische Charakterisierung als Bestandteil der biologischen Beurteilung 3.2 Methoden zur Beurteilung der biologischen Sicherheit 3.2.1 Zytotoxizitäts-Test an Extrakten mittels XTT-Test 3.2.2 FTIR und thermogravimetrisch gekoppelte FTIR (TG-FTIR) 3.2.3 Chemische Charakterisierung mittels GC-MS 3.2.4 Formaldehydgehaltbestimmung mittels HPLC 4 POLYMERE DEGRADATION WÄHREND DER SPRITZGIEßVERARBEITUNG 4.1 Degradationsmechanismen von Polymeren 4.2 Einfluss des Spritzgießprozesses auf die Degradation 4.3 Auswirkungen der Degradation auf die Werkstoffeigenschaften 4.4 Methoden der Kunststoffanalytik zum Nachweis der Degradation 4.4.1 Thermogravimetrie (TG) 4.4.2 Dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) 4.4.3 Oxidationsinduktionstemperatur (OIT) 5 VERWENDETE WERKSTOFFE UND PROBEKÖRPER 5.1 Anforderungen an Medical Grade Plastics 5.2 Ausgewählte Medical Grade Plastics 5.2.1 SBC 5.2.2 PC 5.2.3 POM 5.2.4 MABS 5.3 Probekörpergeometrie und Verarbeitungsparameter 6 EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 6.1 Ermittlung der Stichprobengröße für die experimentelle Versuchsdurchführung 6.2 Untersuchung der polymeren Degradation durch den Spritzgießprozess 6.2.1 DSC 6.2.2 TG 6.2.3 OIT 6.3 Statistische Methode zur Ermittlung der signifikanten Einflussfaktoren des Spritzgießprozesses auf die Degradation 6.3.1 Statistische Versuchsplanung in der Spritzgießtechnik 6.3.2 Ermittlung der Einflussfaktoren von SBC 6.3.3 Ermittlung der Einflussfaktoren von MABS 6.4 Prüfung der Beeinflussung von Degradation auf die Zytotoxizität 6.4.1 Qualitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels Beurteilung der Zellvitalität 6.4.2 Quantitative Bestimmung der Zytotoxizität mittels XTT-Test 6.5 Chemische Charakterisierung zur Bewertung der biologischen Sicherheit 6.5.1 Bestimmung der Degradationsprodukte mittels FTIR und TG-FTIR 6.5.2 Chemische Charakterisierung der herauslösbaren Substanzen mittels GC-MS 6.5.3 Bestimmung des Formaldehydgehalts mittels HPLC 7 DISKUSSION UND BEWERTUNG DER AUFGESTELLTEN THESEN UND DER DURCHGEFÜHRTEN UNTERSUCHUNGEN 7.1 Bewertung der Genauigkeit der verwendeten Prüfmethoden 7.2 Bewertung des Einflusses der Spritzgießverarbeitung auf Werkstoffveränderungen der untersuchten Kunststoffe 7.3 Diskussion zur Wechselwirkung zwischen der Spritzgießverarbeitung, polymeren Degradation und biologischen Sicherheit 8 ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE MIT HANDLUNGSEMPFEHLUNGEN FÜR HERSTELLER VON MEDIZINPRODUKTEN LITERATUR ABKÜRZUNGEN FORMELZEICHEN ANHANG A ANHANG B ANHANG C ANHANG D