Chaque année, plusieurs milliers de patients aux prises avec une maladie chronique terminale s’ajoutent à la liste d’attente pour une transplantation d’organe, espérant ainsi prolonger leur espérance de vie. Le plus souvent, le don d’organes survient suite au décès neurologique d’un donneur, une condition qui n’est pas sans conséquence sur la qualité des organes. Les traitements pharmacologiques visant à rétablir l’homéostasie et à protéger les organes à transplanter ont été majoritairement étudiés dans des études observationnelles, au début des années 80. Depuis, très peu d’essais randomisés ont évalué l’impact d’interventions chez des donneurs sur des issues cliniques chez des receveurs. Conséquemment, le bénéfice net des traitements pharmacologiques utilisés de routine chez les donneurs d’organes après décès neurologique demeure inconnu et la rationnelle physiopathologique supportant leur utilisation est questionnable. Cette thèse a pour visée de recenser les évidences supportant les traitements pharmacologiques employés pour la stabilité hémodynamique des donneurs d’organes après décès neurologique et de décrire le niveau d’évidence supportant leur usage. Nous visons également à identifier des cibles de recherche potentielles basées sur de nouvelles observations pathophysiologiques. Pour atteindre ces objectifs, nous avons dressé un large portrait de la prise en charge actuelle des donneurs après décès neurologique, ceci menant ensuite à l’exploration des perceptions des médecins intensivistes canadiens en regard de ces interventions. Nous avons également exploré la présentation clinique cardiaque des donneurs et nous avons identifié des barrières à la recherche clinique dans le domaine. Notre thèse a mené à 4 articles scientifiques. D’abord, nous avons démontré à l’aide d’une revue systématique des lignes directrices internationales sur la prise en charge des donneurs après décès neurologique que les recommandations actuelles sont incohérentes et que leur faible qualité méthodologique reflète la lenteur de l’émergence de la recherche dans le domaine. Ensuite, nous avons effectué un sondage national auprès de médecins des soins intensifs ayant de l’expérience dans la prise en charge des donneurs. Nous avons ainsi démontré que les perceptions de pratiques sont très variables au pays et avons attribué ces divergences d’opinions au manque de données probantes, et à la possible inexpérience relative des médecins face aux rares cas de don d’organes sur une unité de soins intensifs. Notre troisième article a démontré que la dysfonction ventriculaire droite est fréquente après un décès neurologique, bien que la littérature actuelle ne mette l’emphase que sur la dysfonction ventriculaire gauche et ses conséquences. Nous émettons l’hypothèse que la description actuelle des conséquences hémodynamique du décès neurologique est incomplète et qu’une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la dysfonction ventriculaire droite permettrait d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Finalement, en s’appuyant sur nos observations, nous questionnons l’efficacité et la pertinence d’interventions pharmacologiques administrées de routine chez les donneurs telles que l’hormonothérapie de remplacement. Nous avons donc effectué un essai randomisé pilote visant à évaluer la faisabilité d’une étude multicentrique déterminante comparant la levothyroxine au placebo chez des donneurs potentiels. Cette étude pilote a démontré qu’une étude d’envergure était nécessaire afin d’évaluer le bénéfice de l’intervention et a permis d’identifier des barrières à la recherche spécifiques au domaine. Nous proposons que des activités de transfert de connaissances sur le niveau d’évidence supportant les interventions pharmacologiques actuelles soient implantées en préparation d’un essai randomisé contrôlé multicentrique. Cette thèse a permis de mettre en lumière la validité questionnable du traitement pharmacologique pour la prise en charge de l’instabilité hémodynamique des donneurs d’organes tel qu’il est utilisé présentement. Nous avons fait ressortir que le traitement actuel est historiquement basé sur des données de faible évidence. Nous suggérons que l’avenir de la recherche interventionnelle chez les donneurs d’organes repose sur la capacité des cliniciens et des chercheurs à reconnaitre les zones d’incertitude dans les connaissances actuelle et à accepter des changements dans leur pratique. / Every year, thousands of chronically ill patients are added to the transplant list, in the hope of an organ transplant that could save their life. Most frequently, organ donation occurs following neurological death of a donor, a clinical pathological condition that can jeopardize the quality and stability of organs. The body of literature on the hemodynamic consequences of neurological death and their treatment exist since the early 80’s. Since then, very few randomized trials have been performed on the neurologically deceased donor population. As a consequence, the benefit of routine pharmacological therapies for the hemodynamic management of neurologically deceased donors on recipients’ outcomes is still uncertain, and the pathological theory underlying their use remains questionable. Consequently, this thesis aims at describing the actual body of evidence supporting the pharmacological treatment for the hemodynamic management of neurologically deceased donors and the theoretical rationale for their use. We also aimed at adding to the actual knowledge of brain death physiological hemodynamic consequences. To achieve this goal, we drew a broad portrait of the actual management of hemodynamic instability in organ donors, leading to the exploration of perceptions on these interventions. We then explored physiological consequences of neurological death at the heart level and evaluated the feasibility of conducting a multicentre trial on a pharmacological intervention in donors. Our thesis let to four research articles. First, we demonstrated through a systematic review of international guidelines for the management of neurologically deceased donors that the existing recommendations are inconsistent and that their poor methodological quality reflects the slow emergence of clinical research in the field. Then, in a national survey of intensive care physicians with experience in organ donor clinical management, we identified varying perceptions of practices in the country. We attributed this difference in opinions to the paucity of research in the field and to the possible relative inexperience of some physicians when managing deceased donors, a relatively rare condition in the intensive care unit. Our third article suggested that right ventricular dysfunction is frequent after neurological death, although existing literature focus mainly on the occurrence and consequences of left ventricular dysfunction. We postulate that the actual description of hemodynamic consequences of neurological death is incomplete and that a better understanding of the mechanisms underlying right ventricular dysfunction would permit to identify new therapeutic targets. Finally, based on our previous conclusions, we questioned the relevance and efficacy of levothyroxine routine administration in donors and designed a pilot randomized controlled trial to evaluate the feasibility of a multicenter definitive trial. This pilot trial permitted to identify important barriers to interventional research including neurologically deceased donors. We propose that knowledge translation activities on the actual level of evidence supporting routine interventions be implemented in the preparation of a future randomized trial. This thesis permits to question the validity of the actual pharmacological management of neurologically deceased donors highlighting the paucity of high-evidence literature in the field and the penetrance of historical interventions and concepts. We suggest that the future of research in the field lies on the ability to recognize areas of uncertainties and the acceptance of practice change.

Contexte : Le décès neurologique se caractérise par une perte permanente des fonctions cérébrales essentielles pour la vie, survenant suite à une lésion cérébrale majeure. Le décès isolé du tronc cérébral est une condition dans laquelle tous les critères cliniques du décès neurologique sont rencontrés, bien qu’il existe une circulation sanguine ou une perfusion tissulaire persistante au niveau du cerveau supratentoriel, tel que documenté par des tests paracliniques (communément appelés des « tests ancillaires »). Les trouvailles aux tests ancillaires soulèvent la possibilité de fonction cérébrale supratentorielle résiduelle, bien que leur réelle signification clinique demeure inconnue. Le décès isolé du tronc cérébral n’est pas considéré compatible avec le décès neurologique dans plusieurs jurisdictions à travers le monde, mais il existe peu de données sur sa prévalence, ses caractéristiques et son évolution parmi les patients admis aux soins intensifs suspectés de décès neurologique. De plus, aucun facteur de risque pour le décès isolé du tronc cérébral n’est actuellement connu. Dans le cadre de ce mémoire, deux projets ont été menés afin de caractériser la prévalence, les caractéristiques et l’évolution du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique, dans un premier temps, et d’estimer l’association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral dans cette population, dans un deuxième temps. Méthodes : Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse en suivant la méthodologie Cochrane et en interrogeant quatre répertoires d’articles scientifiques et la litérature grise. Nous avons sélectionné des études de cohorte, des études transversales, et des rapports de cas qui incluaient des patients suspectés de décès neurologique et qui rapportaient la prévalence, les caractéristiques ou l’évolution de patients avec une lésion cérébrale infratentorielle et de patients avec un décès isolé du tronc cérébral. Nous avons calculé la prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique avec une méta-analyse bayésienne hiérarchique à effet mixte. Nous avons aussi décrit les caractéristiques et l’évolution des cas de décès isolé du tronc cérébral publiés dans la litérature. Nous avons ensuite effectué une analyse de l’étude INDex, une étude observationnelle transversale, prospective et multicentrique, dans laquelle nous avons enrôlé de façon consécutive les patients adultes admis aux soins intensifs suite à une lésion cérébrale grave et suspectés de décès neurologique sur la base d’un coma profond. Nous avons identifié les patients avec l’exposition d’intérêt, soit un accident vasculaire cérébral infratentoriel, grâce à la base de données INDex et aux tomodensitométries cérébrales sans contraste. Tous les patients ont subi un examen clinique pour le décès neurologique, ainsi qu’un examen radiologique comportant une angiographie cérébrale et un scan de perfusion cérébrale par tomodensitométrie. Les issues primaires étaient le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de circulation sanguine supratentorielle en absence de circulation sanguine infratentorielle à l’angiographie par tomodensitométrie) et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (examen clinique compatible avec le décès neurologique et présence de perfusion supratentorielle en absence de perfusion infratentorielle au scan de perfusion par tomodensitométrie). Nous avons estimé les associations entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et les deux définitions de décès isolé du tronc cérébral grâce à des modèles de régression linéaire généralisée utilisant une fonction de liaison logit, un effet aléatoire sur l’ordonnée selon le site participant et une pondération basée sur un score de propension incluant les facteurs de confusion potentiels. Résultats : Un total de 21 études ont été incluses dans la revue systématique et méta-analyse. La prévalence moyenne du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 1,5% (intervalle de densité à 95% : 0,5-3,9%), bien que le degré de confiance de cet estimé était très bas compte tenu des limitations méthodologiques et de l’hétérogénéité des études regroupées. Dans l’étude observationnelle, la prévalence du décès isolé du tronc cérébral parmi les patients suspectés de décès neurologique était de 12,7% (intervalle de confiance à 95% : 9,1-17,3%) lorsque la condition était définie selon la circulation et de 1,8% (intervalle de confiance à 95% : 0,6-4,2%) lorsqu’elle était définie selon la perfusion. Dans cette étude, nous avons observé une association entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la circulation (rapport de cotes ajusté : 2,52; intervalle de confiance à 95% : 1,53-4,17) et entre l’accident vasculaire cérébral infratentoriel et le décès isolé du tronc cérébral basé sur la perfusion (rapport de cotes ajusté : 16,81; intervalle de confiance à 95% : 3,95-71,51). Discussion : Ces trouvailles suggèrent que le décès isolé du tronc cérébral est rare parmi les patients suspectés de décès neurologique et que l’accident vasculaire cérébral infratentoriel pourrait être un facteur de risque dans cette population. / Background: Death by neurologic criteria is characterized by the permanent loss of brain functions essential for life following a severe brain injury. Isolated brainstem death is a medical condition in which all clinical criteria of death by neurologic criteria are fulfilled, but there is persistant supratentorial cerebral blood flow or perfusion on paraclinical testing (“ancillary testing”). These paraclinical findings suggest the possibility that there may be residual supratentorial brain function in isolated brainstem death, although the actual clinical implications of these findings are uncertain. Isolated brainstem death is not considered compatible with death by neurologic criteria in many jurisdictions around the world, but there is little data on its prevalence, characteristics and evolution among patients admitted to the intensive care unit and suspected of neurological death. Furthermore, there are no known risk factors for isolated brainstem death. In this thesis, two projects were conducted in order to characterize the prevalence, caracteristics and evolution of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria, and to estimate the association between infratentorial stroke and isolated brainstem death in this same population. Methods: We conducted a systematic review and meta-analysis following guidance from the Cochrane group, conducting our searches in four databases and the grey literature. We selected cohort and cross-sectional studies, as well as case reports, including patients suspected of death by neurologic criteria and reporting the prevalence, the characteristics or the evolution of patients with an infratentorial brain injury and of patients with isolated brainstem death. We estimated the mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected by death by neurologic criteria with a hierarchial mixed-effects Bayesian meta-analysis. We decribed the characteristics and evolution of patients with isolated brainstem death published in the literature. We also performed an analysis of the INDex trial, which was an observational, cross-sectional, prospective and multicentric study, in which we enrolled consecutive adult patients admitted to the intensive care unit following a severe brain injury and suspected of death by neurologic criteria based on a deep coma. We identified patients with the exposure of interest, infratentorial stroke, using the INDex database and non-contrast brain CT scans. All patients underwent clinical evaluation for death by neurologic criteria as well as radiologic evaluation with cerebral CT-angiography and CT-perfusion scans. Primary outcomes were isolated brainstem death based on flow (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial blood flow in the absence of infratentorial flow on CT-angiography) and isolated brainstem death based on perfusion (clinical examination consistent with death by neurologic criteria and presence of supratentorial perfusion in the absence of infratentorial perfusion on CT-perfusion). We estimated associations between infratentorial stroke and both definitions of isolated brainstem death using generalized linear regression models with a logit function, random effects in the intercept according to the participating site, and inverse probability weighting based on a propensity score including all potential confounders. Results: In total, 21 studies were included in the systematic review and meta-analysis. The mean prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 1.5% (95% highest density interval: 0.5-3.9%), although the level of certainty in this estimate was very low due to methodological limitations and heterogeneity in included studies. In the observational study, the prevalence of isolated brainstem death among patients suspected of death by neurologic criteria was 12.7% (95% confidence interval: 9.1-17.3%) when the condition was based on flow and 1.8% (95% confidence interval: 0.6-4.2%) when it was based on perfusion. In this study, we observed an association between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on flow (adjusted odds ratio: 2.52; 95% confidence interval: 1.53-4.17) and between infratentorial stroke and isolated brainstem death based on perfusion (adjusted odds ratio: 16.81; 95% confidence interval: 3.95-71.51). Discussion: These findings suggest that isolated brainstem death is rare among patients suspected of death by neurologic criteria and that infratentorial stroke may be a risk factor for this condition in this population.

Mise en contexte : Le décès neurologique correspond à la perte permanente des fonctions cérébrales. La validité de son diagnostic repose sur des conditions préalables et l’exclusion des facteurs confondants. L’objectif du mémoire est d’investiguer le rôle potentiellement confondant des médicaments sédatifs et analgésiques (MSA) sur le diagnostic de décès neurologique (DDN). Méthodes : 1) Nous avons réalisé une étude de la portée des recommandations mondiales s’intéressant au rôle des médicaments sédatifs et analgésiques lors du diagnostic de décès neurologique. Nous avons extrait les informations pertinentes à nos questions et les références qui les soutiennent. 2) Nous avons réalisé une étude transversale (étude Pinkie) nichée dans la cohorte INDex « CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study ». Nous avons comparé les concentrations plasmatiques de MSA lors du DDN et investigué l’association statistique entre MSA et DDN. Résultats : 1) La revue de la portée a démontré la variabilité des recommandations dans le domaine et le peu de preuves qui les soutiennent. Néanmoins, 67% des recommandations suggéraient de doser les MSA lors du DDN. 2) Nous avons observé dans l’étude Pinkie que les concentrations plasmatiques de MSA sont faibles et qu’elles ne sont pas associées à la probabilité de déclarer un patient en décès neurologique. Conclusion : Dans le cadre d’un diagnostic de décès neurologique effectué selon les guides de pratique au Canada, les médicaments sédatifs et analgésiques ne sont pas associés à la probabilité de diagnostic de décès neurologique. / Background: Neurological death is defined by the permanent loss of cerebral function. The validity of its diagnosis relies on prerequisite conditions and the exclusion of confounding factors. The goal of this work is to investigate the potential confounding role of sedatives and analgesics drugs (SAD) on the neurological death determination (NDD). Methods: 1) We conducted a scoping review of global guidelines addressing the role of sedative and analgesic drugs in the neurological death determination. We have extracted the information relevant to our questions and the references that support them. 2) We conducted a cross-sectional study (Pinkie study) nested in the INDex cohort “CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study”. We compared plasma concentrations of SAD during NDD and investigated the statistical association between SAD and NDD. Results: 1) The scoping review demonstrated the variability of recommendations in the field and the limited evidence supporting them. Nevertheless, 67% of recommendations suggested dosing SAD during NDD. 2) We observed in the Pinkie study that the plasma concentrations of SAD are low and that they are not associated with the probability of declaring a patient neurologically dead. Conclusion: In the context of a neurological death determination made according to the Canadian practice guidelines, sedative and analgesic drugs are not associated with the probability of neurological death diagnosis.