Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'état de choc septique est une des principales causes de mortalité hospitalière. Il est caractérisé par une vasoplègie, une tachycardie et s'y associe une défaillance myocardique chez de nombreux patients. Physiologiquement, la tachycardie est non seulement à l'origine d'une augmentation du débit par la multiplication des cycles cardiaques mais elle a de plus des effets propres qui augmentent la contractilité et la relaxation ventriculaire. Ces phénomènes sont appelés relation force-fréquence (FFR) et accélération de la relaxation par la fréquence (FDAR). La défaillance myocardique septique est caractérisée par une altération de la contractilité myocardique mais également par des modifications de la relaxation ventriculaire. Dans un premier temps notre travail a consisté à mettre en évidence la défaillance contractile cardiaque dans un modèle de choc septique par injection d'endotoxine. Il met également en avant l'implication de l'activation des caspases (protéases participant à la voie de l'apoptose) comme étant un des mécanismes de cette défaillance. Ensuite nous avons mis en avant le rôle de médiateurs circulants dans l'apparition de cette dysfonction. L'identité de ces médiateurs est probablement cytokinique. TNF-α et IL-1β ont déjà montré leur capacité à induire cette dysfonction mais dans notre modèle ils n'ont pas été nécessaires à son apparition, d'autres cytokines pourraient être impliquées. Enfin nous avons mis en évidence que cette dysfonction myocardique septique était associée à une altération de FFR et de FDAR et que cette particularité pourrait être liée à une augmentation de l'activité de phosphatases cardiomyocytaires. L'apport de ces connaissances supplémentaires sur les mécanismes impliqués dans le choc septique ne permet pas de modification directe du traitement à proposer aux patients septiques, mais il ouvre de nouvelles voies d'investigation qui pourraient permettre une amélioration des stratégies thérapeutiques du choc septique.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Le vieillissement de la population fait en sorte que la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires et en particulier à la défaillance cardiaque est de plus en plus élevée. Bien que l'atteinte de la perfusion coronarienne soit reconnue comme un facteur favorisant l'apparition des déficits contractiles de la défaillance cardiaque, les mécanismes impliqués dans les dysfonctions coronariennes ont été peu étudiés. La connaissance de ces mécanismes est primordiale pour l'élaboration d'une thérapeutique adéquate permettant de traiter la maladie et d'améliorer la qualité de vie de ces patients. Des controverses existent quant à la contribution de la voie de l'endothéline-1 (ET-1) dans la défaillance cardiaque et son implication dans les déficits coronariens n'a pas été établie. Nous avons donc étudié l'action de l'ET-1 au niveau de la réactivité coronarienne et de la contractilité cardiaque dans un modèle d'insuffisance cardiaque chronique. Des cœurs de hamsters cardiomyopathiques (UM-X7.1) et des cœurs provenant de hamsters syriens normaux âgés de plus de 200 jours ont été utilisés. Les cœurs ont été isolés et perfusés à débit constant (5-10 ml/min) selon la méthode de Langendorff. La pression de perfusion coronarienne (PPC), la pression ventriculaire gauche développée et la fréquence cardiaque furent évaluées. Des courbes dose-réponse de la réactivité coronarienne à l'ET-1 ont été construites pour les cœurs normaux et défaillants. La sensibilité coronarienne à l'ET-1 est similaire pour les deux groupes (EC50) et la réponse maximale était identique. L'infusion du phosphoramidon, du BQ 788 (antagoniste des récepteurs ETB) ou du BQ 123 (antagoniste des récepteurs ETA) ne modifie pas la PPC. Ces observations suggèrent que l'ET-1 n'est pas impliquée dans l'expression des dysfonctions coronariennes observables dans ce modèle de défaillance cardiaque. L'infusion du BQ 788 ne modifie pas la réponse à l'ET-1 exogène, suggérant une implication peu importante des récepteurs ETB dans l'action vasoconstrictrice de l'ET-1. Par contre, la réponse vasoconstrictrice à l'ET-1 est complètement abolie par l'infusion du BQ 123 dans les cœurs normaux tandis que l'addition du BQ 788 est nécessaire pour abolir cette réponse dans les cœurs défaillants. Ces observations suggèrent une implication de l'activation des récepteurs ETB en présence d'un antagoniste des récepteurs ETA ou encore un déséquilibre entre l'activation des récepteurs ETB endothéliaux et musculaires lisses dans les cœurs défaillants. La diminution significative de la contractilité cardiaque observée avec l'utilisation du phosphoramidon et du BQ 123 révèle que l'ET-1 endogène participe au maintien de la contractilité cardiaque. Les récepteurs ETA seraient impliqués dans l'action inotrope de l'ET-1 alors que les récepteurs ETB ne semblent pas importants puisque l'infusion du BQ 788 n'a pas d'effet significatif sur la contractilité cardiaque. Nous suggérons que l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse de l'ET-1 ou d'un antagoniste des récepteurs ETA pourrait comporter un risque pour des patients dont la fonction cardiaque est altérée. Il semble impératif de développer de nouveaux antagonistes de l'ET-1 qui soient vasosélectifs et de la sorte garantir un usage sécuritaire chez ces patients.

Avec plus de 3,5 millions de nouveaux cas diagnostiqués chaque année, l’insuffisance cardiaque (IC) touche actuellement plus de 15 millions d’européens et représente ainsi la première cause de mortalité cardiovasculaire en Europe. Malgré les avancées de la recherche cardiovasculaire, l’IC reste une maladie grave et de mauvais pronostic. En effet, plus de 50% des patients meurent dans les 5 années suivant le diagnostic. La compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents, encore largement inconnus, permettrait de développer des thérapeutiques visant à soigner les causes de l’IC plutôt que les conséquences et ainsi d’améliorer la prise en charge des patients. La contribution majeure des modifications post-traductionnelles (MPTs) dans la régulation de l’expression génique, de l’activité enzymatique ainsi que dans la régulation fonctionnelle des protéines font des MPTs les intégrateurs de l'adaptation dynamique du phénotype. C’est pourquoi l’équipe a réalisé des analyses phosphoprotéomiques dans un modèle expérimental d’IC chez le rat à 2 mois post-infarctus du myocarde (IDM). Ces analyses ont permis de mettre en évidence d’une augmentation du niveau de phosphorylation en sérine de la Desmine dans les ventricules gauches (VG) de rats IC par rapport aux témoins.Notre étude vise à identifier d’une part les kinases impliquées dans la phosphorylation de la Desmine et d’autre part à déterminer l’impact de l’augmentation de la forme phosphorylée de la Desmine sur son devenir dans le modèle in vivo.Par analyse bioinformatique, nous avons sélectionné les kinases potentiellement impliquées dans la phosphorylation de la Desmine. L’étude de la régulation de ces kinases dans le modèle d’IC chez le rat a permis de mettre en évidence la présence d’une plus grande quantité d’unités actives de PKC zeta et de GSK3 beta dans les VG de rats IC à 2 mois post-IDM. In vitro, l’inhibition de PKC zeta entraîne à la fois une diminution de l’activité GSK3 beta ainsi qu’une modulation du profil de phosphorylation de la Desmine. L’ensemble de ces données suggère l’implication de PKC zeta et de GSK3 beta dans l’augmentation du niveau de phosphorylation de la Desmine dans le modèle d’IC chez le rat. Néanmoins, leur action directe sur la Desmine, en cascade ou encore indirecte via d’autres partenaires reste encore à définir.Par immunofluorescence, nous avons mis en évidence la présence d'agrégats de Desmine dans les VG de rats IC à 2 mois post-IDM possiblement formés suite à son hyperphosphorylation. Nous avons émis l’hypothèse que ces agrégats de Desmine, comme toute protéine agrégée, seraient toxiques pour le cardiomyocyte et nécessiteraient l'intervention des systèmes protéolytiques pour être éliminés afin d'assurer la survie cellulaire. L’étude du système ubiquitine protéasome, de la macroautophagie et de l’autophagie médiée par le chaperonnes (CMA) dans le modèle d’IC chez le rat à 7 jours, 1 et 2 mois post-IDM suggère que l’inefficacité de la macroautophagie à 7 jours post-IDM et la diminution de son activité au cours du temps entraînerait une accumulation cytosolique de Desmine phosphorylée mais également l’induction de la CMA afin d’assurer la clairance de cette dernière. In vitro, nous avons montré que l’induction pharmacologique de la CMA entraîne une diminution du niveau de Desmine ainsi qu’une modulation de son profil de phosphorylation.L’augmentation de phosphorylation en sérine de la Desmine dans les VG de rats IC à 2 mois, dépendante de la PKC zeta et/ou GSK3 beta, semble entraîner l’accumulation cytosolique de Desmine ainsi que la formation d’agrégats dans les VG de rat IC qui pourraient participer à la dysfonction contractile observée au cours de l’IC. En réponse à l'inefficacité de la macroautophagie, la CMA serait activée afin d’assurer l’élimination de la Desmine phosphorylée et ainsi la survie du cardiomyocyte au cours de l’IC. / With over 3,5 million new cases each year, heart failure (HF) currently affects more than 15 million of European individuals and thus represents the leading cause of cardiovascular mortality in Europe. Despite advances in cardiovascular research, HF remains a serious disease with poor prognosis. Indeed, more than 50 per cent of patients die within 5 years after diagnosis. Understanding the underlying physiopathological mechanisms would allow the development of therapeutics to treat the causes of HF rather than the consequences of the disease, thereby improving the medical care of patients. The major contribution of post-translational modifications (PTMs) in the regulation of gene expression, enzyme activity as well as in the functional regulation of proteins, turns PTMs into integrators of the dynamic adaptation of the phenotype. For this reason, the team performed phosphoproteomic analyses in an experimental rat model of HF at 2 monhs following myocardial infarction (MI). These analyses revealed an increase of the phosphorylation levels of Desmin at serine residues in left ventricles (LV) of HF rats compared to sham rats.The aim of our study is to identify the kinases which are implicated in Desmin phosphorylation on one hand, and the impact and behavior of increased phosphorylated Desmin in cardiomyocyte on the other hand.By bioinformatic analysis, we first selected the kinases which are potentially implicated in Desmin phosphorylation. Then, we studied the enzymatic regulation of selected kinases in an experimental rat model of HF, which allowed the identification of active PKC zeta and GSK3 beta in the LV of HF rats at 2 months. In vitro, pharmacological inhibition of PKC zeta leads to a decreased of GSK3 beta activity as well as a modulation of the phosphorylated Desmin profiles. Taken together, these data suggest an implication of PKC zeta and GSK3 beta in the increase of Desmin phosphorylation levels in the LV of HF rats. However, their direct, consecutive or indirect implication on Desmin phosphorylation remains to be evaluated.By immunofluorescence, we observed the presence of aggregated Desmin in LV of HF rats at 2 months post-MI that suggest that these could be the result of Desmin hyperphosphorylation. We hypothesized that these Desmin aggregates, like other aggregated proteins, could be toxic for cardiomyocytes and need to be cleared by proteolytic systems to ensure cell survival.The study of proteolytic systems in the in vivo model showed that while the UPS is not modulated all along LV remodeling, macroautophagy decreases with time and could thus drive cytosolic accumulation of phosphorylated Desmin in LV of HF rats. At the same time, CMA seems to be activated thereby ensure phosphorylated Desmin clearance. In vitro, we have shown that pharmacological induction of CMA results in lower phosphorylated Desmin levels.In conclusion, increased Desmin phosphorylation levels seems to be dependent of PKC zeta and/or GSK3 beta activation in LV of HF rats at 2 months after MI. This elevation could drive the cytosolic accumulation and aggregation of Desmin, which could be involved in the contractile dysfunction observed during HF. Finally, as a result of decreased macroautophagy, CMA could be activated in LV of HF rats to ensure phosphorylated Desmin clearance and thus cardiomyocyte survival.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / ACE inhibitors reduce the mortality rates for congestive heart failure and myocardial infarction. This has been shown to occur both in patients and in animal post-myocardial infarction (MI) models. Background Inflammatory cytokines have been shown to be activated post-MI and in congestive heart failure (CHF), and to contribute to ventricular dysfunction and remodeling. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors have been shown to be beneficial post-MI and in CHF, and we hypothesised that one of the mechanisms by which they exert their beneficial effects is by reducing cardiac expression of cytokines. Methods and results In order to verify this, 402 rats had a MI created by coronary artery ligation. In order to evaluate the benefit of ACE inhibitors started early post-MI, rats were separated into 3 treatment groups and followed 28 days: (1) MI no therapy; (2) quinapril started day 1; and (3) quinapril started day 25. In order to evalute the effects of ACE inhibitors once CHF had developed, 3 more groups were started and followed for a total of 84 days. Following the initiation of CHF (28 days post-MI), rats were randomised to (l) MI no therapy; (2) quinapril started on day 28; (3) quinapril started on day 81. In the early post-MI group, quinapril improved cardiac hemodynamics and prevented the increase in cardiac cytokine expression (tumor necrosis factor-α, interleukin 1β, 5 and 6), regardless of when it was started. Only when quinapril was started on day 1 did it improve ventricular remodeling. In the CHF group (84 days), quinapril had no effect on cardiac hemodynamics or ventricular remodeling. Quinapril, whether started on day 28 or 81, prevented the rise in cardiac cytokine expression. Conclusions In this post-MI model of CHF, ACE inhibitors have more beneficial effects on cardiac hemodynamics and ventricular remodeling when started early post-MI, rather than later when chronic CHF has developed. However, ACE inhibitors attenuate the rise in cardiac cytokine expression in both conditions. This study helps to identify a new mechanism by which ACE inhibitors may exert their beneficial effects in the early and late post MI-setting. / Les inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (IECA) réduisent le taux de mortalité, chez les personnes atteintes de défaillance cardiaque congestive (DCC) et/ou victime d'un infarctus du myocarde (IM). Ceci a été démontré aussi bien chez l'humain que dans des modèles animaux. Les mécanismes responsables des effets bénéfiques observés semblent multiples et incluent des effets hémodynamiques, une réduction des effets cellulaires de l'angiotensine II et une augmentation de la production d'oxyde nitrique. Etant donné que les cytokines inflammatoires sont activées en période post IM et en DCC, et que cette augmentation contribue à l'initiation de dysfonctions ventriculaires et au remodelage, nous émettons l'hypothèse quq les effets bénéfiques observés par ces agents sont aussi la résultante de leurs capacités à réduire le stress oxidatif et l'expression cardiaque de cytokines. Un total de 402 rats ont subi un IM par ligature de l'artère coronaire gauche. Afin d'évaluer les effets des IECAs débutes précocement post IM, les rats ont été séparés en trois groupes et suivis durant une période de 28 jours : (l) IM sans traitement; (2) quinapril débuté le premier jour post IM; et (3) quinapril débuté le 25 jour post IM. De plus, afin d'évaluer les effets des EECAs durant le développement de la DCC (28 jours post IM), trois groupes additionnels ont été suivis durant une période de 84 jours; (l) IM sans traitement; (2) quinapril débuté 28 jours post IM; et (3) quinapril débuté 81 jours post IM. Précocement post IM, quinapril améliore l'hémodynamie cardiaque et prévient l'augmentation de l'expression de cytokines cardiaques (facteur de tumeur nécrosante-α, interleukine-1β, 5 et 10) indépendamment du temps de traitement. Seul le traitement au quinapril appliqué au premier jour post IM résulte en une amélioration du remodelage ventriculaire. Quand débuté plus tardivement post IM (28 jours) le quinapril n'a pas d'effet négatif ou positif sur les paramètres hémodynamiques ou le remodelage ventriculaire. Par contre, le traitement avec le quinapril débuté 28 ou 81 jours post IM, prévient l'augmentation de l'expression de cytokines cardiaques. Dans ce modèle expérimental de DCC subséquent à un IM, les lECAs ont démontré des effets supérieurs sur les paramètres hémodynamiques ou le remodelage ventriculaire lorsque le traitement est débuté tôt post IM, plutôt que tardivement lorsque la DCC est développée. Par contre, les DECAs atténuent l'augmentation de l'expression cardiaque de cytokines dans les deux situations. Cette étude identifie un nouveau mécanisme par lequel les EECAs peuvent conférer des effets bénéfiques précocement et tardivement post IM.

La Société Européenne de Cardiologie recommande pour les patients insuffisants cardiaques, en plus de la prise en charge médicamenteuse et interventionnelle, une prise en charge de type « éducation du patient » pour améliorer leur qualité de vie. En France, des programmes multidisciplinaires d’éducation du patient en hôpital ont mesuré leurs effets sur les ré-hospitalisations, la mortalité et le taux de participation des patients aux programmes. Certaines études internationales ont mesuré l’effet de programmes éducatifs délivrés par des équipes hospitalières multidisciplinaires, d’autres ont recruté des patients en soins primaires, mais les programmes étaient conduits par des infirmières ou des assistants des médecins généralistes. Ce type de programme ne reflète pas la situation actuelle en France où la plupart des patients sont suivis en ambulatoires par leurs médecins généralistes. Il semblait nécessaire de connaître plus précisément l'effet de programmes d'éducation du patient délivrés par les médecins généralistes auprès de leurs propres patients. L’objectif principal de l’étude ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) était d’évaluer si un programme d’éducation des patients insuffisants cardiaques délivré par leurs médecins traitants et suivis en médecine générale, améliorait leur qualité de vie. Cette étude interventionnelle, contrôlée, randomisée en grappes, a inclus 241 patients insuffisants cardiaques chroniques suivis par 54 médecins généralistes pendant 19 mois. Les médecins généralistes du groupe intervention ont été sensibilisés pendant 2 jours au programme d’éducation du patient et entrainés à adapter leurs propres objectifs d'éducation aux attentes du patient. Plusieurs séances d'éducation ont été simulées au cours de la formation des médecins. La 1re séance comportait un bilan éducatif explorant le mode de vie et les habitudes alimentaires, l'activité physique, les activités de loisirs, les projets et les ressources des patients. Les patients bénéficiaient de 4 séances d’éducation tous les 3 mois pendant 12 mois puis d’une séance d’éducation de synthèse au 19e mois de suivi. Le critère d’évaluation principal était la qualité de vie mesurée par une échelle de qualité de vie générique, la MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), et par une échelle de qualité de vie spécifique de l’insuffisance cardiaque, le Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). La moyenne d’âge des patients était 74 ans (± 10.5), 62% était des hommes, et leur fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne était de 49.3% ± 14.3%. A la fin du suivi, le score MLHFQ moyen dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3; p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11. A la fin du suivi, la moyenne des scores SF-36 mental et physique dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) et 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01). Le nombre de patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection conservée (ICFEp) était de 93 (80.9%) dans le groupe intervention et de 94 (74.6%) dans le groupe témoin (p = 0.24). Une étude exploratoire a été réalisée pour décrire les traitements prescrits dans la population de cette étude : évaluation de l’adhésion des médecins généralistes aux recommandations pour les patients à fraction d’éjection réduite (ICFEr) et description des traitements prescrits aux patients ICFEp. Le programme d’éducation du patient délivré dans le cadre de l’étude ETIC, n’a pas fait la preuve d’une amélioration de la qualité de vie des patients. D’autres recherches sont nécessaires pour améliorer la qualité de vie de ces patients. Les stratégies et les méthodes d’éducation restent un champ de recherche à développer. / The European Society of Cardiology guidelines recommend non-pharmacological management to improve patients’ quality of life. In France, patient education programs delivered by hospital multidisciplinary teams in outpatient clinics have been assessed for their impact in patients with heart failure (HF). Some international studies assessed patient education interventions for heart failure patients recruited in the hospital. These programs were delivered by hospital multidisciplinary teams. Others have recruited patients with heart failure in primary care but the patient education programs were delivered by nurses or general practitioner assistants. This does not reflect the situation of the majority of patients in France, most of whom are ambulatory and cared for by general practitioners (GPs). Therefore, more evidence is needed on the effect of patient education programs delivered by GPs. As GPs are the doctors closest to patients, we hypothesized that their patient education could improved the HF patients quality of life. The ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) trial aimed to determine whether a pragmatic education intervention in general practice could improve the quality of life of patients with chronic heart failure (CHF) compared with routine care. This cluster randomised controlled clinical trial included 241 patients with CHF attending 54 general practitioners (GPs) in France and involved 19 months of follow-up. The GPs in the intervention group were trained during an interactive 2-day workshop to provide a patient education program. Several patient education sessions were simulated during the 2-day workshop. Patients had a further four education sessions, at 4, 7, 10 and 13 months, followed by an overview session at 19 months. The primary outcome was patients’ quality of life, as measured by the MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), a generic instrument, and the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). The mean age of the patients was 74 years (± 10.5), 62% were men and their mean left-ventricular ejection fraction was 49.3% (± 14.3). At the end of the follow-up period, the mean MLHFQ scores in the Intervention and Control Groups were 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3 (p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11). At the end of the follow-up period, SF-36 mental and physical scores in the Intervention and Control Groups were 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) and 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01), respectively. Patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in the intervention group and in the control group were respectively: 93 (80.9%) and 94 (74.6%) (p = 0.24). A comprehensive data set of this trial was used to assess the prescription behaviour of GPs: GP’s guideline adherence for pharmacotherapy of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) patients and to describe pharmacotherapy of HFpEF patients. Conclusions Patient education delivered by GPs to elderly patients with stable heart failure in the ETIC program did not demonstrate an improvement in their quality of life compared with routine care. Further research on improving the quality of life of elderly patients with CHF in primary care is needed. Patient education strategies and methods, as well as relevant tools and adapted criteria used to assess them, remain a field of research to develop. This area of investigation will be the following of this work.

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus. / Moxonidine, an antihypertensive sympatholytic imidazoline compound, reduces blood pressure by selective activation of non-adrenergic imidazoline I1-receptors (also known as nischarin) in brainstem medulla. Moxonidine prevents left ventricular hypertrophy development in hypertensive rats, associated with reduced cardiac DNA synthesis and early transient increase in DNA fragmentation. It is likely that the anti-proliferative and apoptotic effects occur in fibroblasts, as cardiomyocyte apoptosis may deteriorate cardiac function. The effects also occurred to sub-hypotensive doses, suggesting a blood-pressure-independent mechanism and pointing to a local cardiac action. Imidazoline I1-receptors have been identified in cardiac tissues, and their ex vivo activation by moxonidine stimulates ANP release, demonstrating that cardiac imidazoline I1-receptors are functional without the contribution of the central nervous system. Based on the above studies and on i) the role of natriuretic peptides in inhibition of myocardial cell apoptosis and ii) studies linking imidazoline I1-receptors to the maintenance of the extracellular matrix and PC12 cell survival, we propose that apart from centrally-mediated sympatholytic function, imidazoline I1-receptors in the heart may control cell growth and death. Activation of imidazoline receptors may delay the progression of cardiac pathologies into heart failure by inhibition of maladaptive proliferative signalling and downstream apoptotic pathways. In order to test this hypothesis studies were performed to: 1. Explore the in vivo effects of moxonidine on cardiac structure and function in SHR and cardiomyopathic hamsters. 2. Define the pathways involved in the observed changes following moxonidine treatment, specifically, on inflammatory markers and pathways involved in LVH and cardiac cell survival/death (MAPK and Akt). 3. Explore in vitro the effect of imidazoline I1-receptor activation by moxonidine, on cell survival by over-expressing nischarin in HEK293 cells, to circumvent the lack of specific imidazoline I1-receptor agonists and antagonists. 4. Investigate in vitro, imidazoline I1-receptor localization (cardiomyocytes and fibroblasts), regulation and implication in cell growth/death in response to cardiac remodelling-associated stimuli: norepinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α), and oxidants (H2O2). The studies reveal that hypotensive and sub-hypotensive concentrations of moxonidine improve cardiac structure and performance in SHR by mechanisms that involve inhibition of cytokines, p38MAPK, and Akt signalling pathways. In cardiomyopathic hamsters moxonidine improves cardiac performance, in association with differential inflammatory/anti-inflammatory responses that culminate in attenuated cardiomyocyte death and fibrosis and altered collagen type expression. HEK293 cells, transfected with nischarin cDNA, show increased viability/proliferation in response to moxonidine. The overall survival response is associated with moxonidine’s inhibition of ERK, JNK, and p38MAPK. Nischarin also opposes the reduced cell viability in response to oxidative stimuli (TNF-α, IL-1β and H2O2), with differential responses to moxonidine. Furthermore, the imidazoline I1-receptor is expressed in cardiac fibroblasts and myocytes and its activation inhibits norepinephrine-induced cardiomyocyte death and fibroblast proliferation, through differential effects on MAPKs and Akt. Moxonidine/imidazoline I1-receptor protects cardiomyocytes and facilitates elimination of myofibroblasts in inflammatory conditions, through opposite effects on JNK, p38MAPK and iNOS activity. These studies emphasize the potential importance of imidazoline I1-receptor/nischarin as an anti-hypertrophic and anti-fibrotic target. Identification of the cardio-protective mechanisms of cardiac nischarin could result in specifically-tailored cell/gene-driven nischarin treatments, which could be important for patients with heart disease. Also, while the antihypertensive action of centrally acting compounds is appreciated, new cardiac-selective I1-receptor agonists may confer additional benefit.