En relation avec sa position anatomique, la détection portale de nutriments se situe au coeur de l’impact de la composition nutritionnelle d’un repas sur la prise alimentaire et le métabolisme énergétique. Ainsi, la détection portale de glucose, produit par exemple en réponse aux protéines alimentaires, induit un signal nerveux à l’origine d’une induction de la satiété et d’une amélioration de l’homéostasie glucidique. Grâce à des travaux physiologiques et anatomiques chez le rat, nous proposons un modèle pour cette détection dans lequel deux modes interviennent, soit un transport et un catabolisme intracellulaire, soit une détection purement extracellulaire du glucose. La glycémie portale est détectée par l’un ou l’autre de ces mécanismes en fonction de sa différence avec la glycémie artérielle, reflet du statut nutritionnel et métabolique des individus. Un signal nerveux est ensuite initié dans les neurones périportaux, dont les axones aboutissent à proximité de la lumière veineuse. Les études immunohistochimiques réalisées ont permis de montrer que ce signal induit une activation cérébrale étendue en relation avec les effets multiples du glucose portal, dans le tronc cérébral, les systèmes sensoriels et cortico-limbiques, et l’hypothalamus. Dans ce dernier, la nature cellulaire de l’activation conforte notamment l’hypothèse de l’implication du signal glucose portal dans l’effet de satiété induit par les régimes riches en protéines. / Nutrient sensing in the portal vein occurs in a strategic location to relay the effects of the diet on food intake and energy metabolism. The portal sensing of glucose produced for instance in response to dietary proteins initiates a nervous signal that ultimately induces satiety and a better control of glucose metabolism. Our physiological and anatomical approaches enable us to propose a sensing model in which two different mechanisms can occur, involving either the intracellular transport and catabolism of glucose or a direct extracellular detection. Portal glycaemia is detected by one pathway or the other depending on its difference with arterial blood glucose, which reflects the nutritional and metabolic state of the subject. A nervous signal is then initiated in periportal neurons, whose axons terminate close to the venous lumen. Our immunohistochemical studies have shown that this signal induces a widespread activation in the brain that relates to the multiple effects of portal glucose appearance, in the brainstem, the sensory and cortico-limbic systems and the hypothalamus. In this latter area, the cellular nature of the activation supports the hypothesized central role of portal glucose appearance in the satiety effect of high-protein diets.

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI / Endogenous glucose production is a crucial function for the organism, accounting for the maintenance of glucose homeostasis. While an increase in hepatic glucose production has deleterious effects, intestinal gluconeogenesis (IGN) has beneficial effects on the metabolic balance of the organism. Protein-rich diets are knows for their satiety effects. Thanks to physiological and molecular studies on rats and mice, we first show that the beneficial effects of protein-rich diets are dependent on activation of IGN. When dietary protein is digested, di- and tri-peptides are released into the portal vein. These molecules act as μ-opioid receptor antagonists in the portal vein, initiating a gut-brain neural reflex arc inducing IGN and satiety. In a second study, we propose a model accounting for the beneficial effects of fiber-enriched diets, such as increased insulin sensitivity and induction of energy expenditure. Soluble dietary fiber is fermented by the gut microbiota, producing short-chain fatty acids (SCFAs), acetate, propionate and butyrate, which are responsible for the observed metabolic effects. We show that butyrate directly activates IGN in the enterocytes, while propionate binds to FFAR3 receptors in the portal vein nervous system, initiating a gut-brain neural communication mechanism inducing IGN. Moreover, we show that modifications in the microbiota composition by dietary fiber are not sufficient to induce metabolic beneficial effects in the absence of IGN

Les protéines sont considérées comme le macronutriment avec le pouvoir de satiété le plus fort. Pendant la digestion les protéines agissent à différents niveaux: dans l'estomac, elles retardent la vidange gastrique et prolongent donc la distension gastrique agissant ainsi sur le rassasiement; dans l'intestin des acides aminés (AA) et les peptides sont détectés et entraînent l'activation du nerf vague et la libération de médiateurs gastro-intestinaux. Le nerf vague transmet ces signaux vers le complexe vagal dorsal (DVC), responsable du contrôle de l'ingestion. Les peptides gastro-intestinaux ainsi que les AA absorbés sont également détectés au niveau l'hypothalamus, en charge de la régulation de l'équilibre énergétique.<br /> Les mécanismes exacts par lesquels les protéines alimentaires influencent la faim et la satiété ne sont pas encore compris. Pour mieux comprendre ces phénomènes, nous avons réalisé 3 études qui constituent le présent travail de doctorat. Tout d'abord, concernant la transmission des informations relatives à la présence de protéines via le nerf vague, une première étude a montré que les afférences vagales de la zone hépato-portale ne sont pas nécessaires pour la dépression de la prise alimentaire induite par un régime HP. Deuxièmement, nous avons comparé les motifs d'activité neuronale dans le DVC en réponse à une charge protéique ou glucidique. L'utilisation de techniques de modélisation et de reconstruction 3D a permis de montrer que les motifs d'activité neuronale par la présence de protéines et de glucides sont spatialement distinctes. Dans une troisième étude nous avons testé l'effet des protéines sur le métabolisme énergétique et sur la réponse à une stimulation inhibitrice de la faim, ce dernier paramètre ne semble pas être significativement modulé par une augmentation de l'apport en protéine de la ration chez la souris.

La production endogène de glucose est une fonction cruciale de l'organisme, permettant de maintenir l'homéostasie glycémique. Alors que la production accrue de glucose par le foie a des effets délétères, la néoglucogenèse intestinale (NGI) exerce des effets bénéfiques sur l'équilibre métabolique de l'organisme. Les régimes hyperprotéiques sont connus pour leurs effets de satiété. Grâce à des travaux physiologiques et moléculaires chez le rat et la souris, nous montrons dans une première partie que l'effet bénéfique des régimes hyperprotéiques passe par une induction de la NGI. Lors de la digestion des protéines alimentaires, des di- et tripeptides sont libérés dans la veine porte. Ces molécules agissent comme des antagonistes des récepteurs μ-opioïdes de la veine porte, initiant un arc réflexe intestin-cerveau induisant la NGI et la satiété. Dans un deuxième temps, nous proposons un modèle rendant compte des effets bénéfiques des régimes riches en fibres, tels que l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et l'induction de la dépense énergétique. Les fibres solubles sont fermentées par le microbiote intestinal, produisant des acides gras à chaîne courte (AGCC), acétate, propionate et butyrate, à l'origine des effets métaboliques observés. Nous montrons que le butyrate active directement les gènes de la NGI dans les entérocytes, et que le propionate se lie aux récepteurs FFAR3 dans le système nerveux périportal, initiant un mécanisme de communication entre l'intestin et le cerveau induisant la NGI. De plus, nous montrons que la modification de la composition du microbiote par les fibres alimentaires n'est pas suffisante en soi pour induire les effets bénéfiques en absence de NGI