Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'objectif de cette thèse est de développer des méthodes IRM permettant d'étudier l'impact d'une ischémie focale transitoire sur le cerveau de rat nouveau-né. Les techniques utilisées sont l'imagerie à contraste renforcé par le manganèse (MEMRI), l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) ainsi que de façon préliminaire l'imagerie Q-ball (QBI). Le MEMRI après injection intra cérébrale a été utilisé afin d'étudier de manière dynamique le tractus cortico-thalamique, en parallèle le DTI a servi de marqueur de la structuration cérébrale. Les résultats ont montré une atteinte du tractus cortico-thalamique ipsi-latéral, sept et quatorze jours après ischémie. De manière générale le DTI a montré une structuration ralentie à la suite de l'ischémie. A partir de ces résultats la faisabilité d'une méthode d'acquisition rapide et de traitement de données Q-ball a été établie puis testée sur un animal immature. Les méthodes mises en place se sont révélées efficaces dans le suivi de la maturation cérébrale dans des conditions normales ainsi que pathologiques, ouvrant des perspectives d'études liées au développement cérébral.

Parmi les innovations technologiques récentes, la téléphonie mobile a connu une progression fulgurante. Les expositions aux champs électromagnétiques radiofréquences (CEM RF) apparaissent de plus en plus tôt, lors de l’adolescence, voire dès l’enfance. Parallèlement la littérature scientifique rapporte des effets des CEM RF (GSM 900 MHz) à forts niveaux d’exposition sur l’expression de la glial fibrillary acidic protein (GFAP), le principal filament intermédiaire des astrocytes. Ces cellules jouent un rôle dans la transmission synaptique et dans la réparation des lésions cérébrales. Ce contexte nous a amené à poser l’hypothèse d’une perturbation des fonctions astrocytaires et cérébrales par des expositions aux CEM RF à niveaux élevés réalisées durant les stades de maturation cérébrale du foetus ou de l’adolescent. Nous avons posé une seconde hypothèse selon laquelle la fragilisation des organismes en développement par un épisode inflammatoire les rendrait plus vulnérables aux expositions environnementales, favorisant ainsi l’expression des effets neuro-biologiques des CEM RF.Afin de tester ces hypothèses, nous avons mimé les effets foeto-toxiques consécutifs à un état pathologique de la mère dans un modèle d’inflammation gestationnelle de rat utilisant des injections intra-péritonéales de lipopolysaccharides (LPS). Ce modèle a été exposé aux CEM RF, soit durant toute la gestation (co-exposition avec le LPS), soit durant le stade adolescent. Dans un autre groupe expérimental, nous avons mimé une astrogliose réactive consécutive à une infection ou un état neuro-pathologique au stade adolescent par micro-perfusion de LPS dans les ventricules cérébraux. Dans ce modèle, les rats adolescents ont été co-exposés au LPS aux CEM RF. Les variables d’intérêt ont été mesurées chez le jeune adulte et, dans le cas des co-expositions gestationnelles, au cours des stades juvénile et adolescent. Des paradigmes comportementaux ont été utilisés pour examiner les états émotionnels, la perception et l’adaptation à la nouveauté. Les niveaux de GFAP ont été quantifiés dans le cortex préfrontal, l’hippocampe, le striatum et l’amygdale. Nos résultats indiquent des perturbations comportementales (notamment en réponse à la nouveauté) chez le jeune adulte antérieurement exposé durant la gestation (et non pas durant l’adolescence) aux CEM RF. Une seule interaction du LPS et des CEM RF a été montrée dans le cas d’une co-exposition chez l’adolescent, par une plus faible augmentation des niveaux de GFAP à 1,5W/kg. D’un point de vue de santé publique, ces résultats sont obtenus avec des niveaux d’exposition aux CEM RF bien supérieurs (10 à 50 fois) à ceux environnementaux induits par le port du téléphone portable à proximité du foetus par la femme enceinte ou proche de l’oreille par un appel téléphonique. Dans un premier temps, il sera important de reproduire ces effets avant d’envisager des hypothèses mécanistiques d’interaction des CEM RF sur le développement foetal et sur le processus neuro-inflammatoire au stade adolescent. Il conviendra par ailleurs d’identifier si ces effets sont induits à des niveaux de CEM RF environnementaux afin de contribuer à l’évaluation du risque neuro-toxicologique des CEM RF. / The widespread use of mobile phones raises the question of the possible health effects of radiofrequency electromagnetic fields (RF EMF, GSM 900 MHz) on the brain. Acquisition of the first cell phone occurs predominantly before adolescence. Scientific literature reports effects of high levels of RF EMF exposure on the expression of the glial fibrillary acidic protein (GFAP). The GFAP is the principal intermediate filament of the astrocytes. These cells play a role in the synaptic transmission and brain damages repair. In this context, we hypothesized a disturbance of the astrocytes and brain functions by the exposure of high RF EMF levels carried out during foetal or adolescent cerebral maturation. A second assumption is made that the organisms under development sensitised by an inflammatory episode would be more vulnerable to the environmental exposures and lead the expression of the neuro-biological effects of RF EMF. To test these hypotheses, we mimicked the foetotoxic effects of a pathological state of the mother. We used a gestational inflammation model of rat obtained with intra-peritoneal injections of lipopolysaccharides (LPS). This model was exposed to RF EMF, either during all gestation (co-exposure with LPS), or during the adolescent stage. In another experimental group, we mimicked a reactive astrogliosis consecutive to an infection or a neuro-pathological state at the adolescent stage by micro-perfusion of LPS in the cerebral ventricle. In this model, adolescent rats were co-exposed to LPS and RF EMF. The different endpoints were measured in the young adult. In gestational co-exposure, endpoints were measured during juvenile and adolescent stages. Behavioural paradigms were used to examine the emotional states, the perception and the adaptation to novelty. The GFAP levels were quantified in the prefrontal cortex, the hippocampus, striatum and amygdala. Our results indicate effects on behavioural endpoints (particularly in novelty perception) in the young adult previously exposed to RF EMF during gestation (and not during adolescence). Only one interaction between the LPS and RF EMF was shown in co-exposure during adolescence. A weaker increase of the GFAP levels was shown after a 1,5W/kg exposure. These results were obtained with levels of RF EMF exposure which were much higher (10 to 50 times) than those induced by the mobile phone held near the foetus by the pregnant woman or near the ear during a phone call. It will be important to reproduce these effects before considering mechanistic interactions of RF EMF on the foetal development and the neuro-inflammatory process at the adolescent stage. In addition, it will be necessary to identify if these effects are induced at environmental RF EMF levels in order to contribute to the neuro-toxicological risk evaluation of RF EMF.

L’objectif de cette thèse est de développer des méthodes IRM permettant d’étudier l’impact d’une ischémie focale transitoire sur le cerveau de rat nouveau-né. Les techniques utilisées sont l’imagerie à contraste renforcé par le manganèse (MEMRI), l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI) ainsi que de façon préliminaire l’imagerie Q-ball (QBI). Le MEMRI après injection intra cérébrale a été utilisé afin d’étudier de manière dynamique le tractus cortico-thalamique, en parallèle le DTI a servi de marqueur de la structuration cérébrale. Les résultats ont montré une atteinte du tractus cortico-thalamique ipsi-latéral, sept et quatorze jours après ischémie. De manière générale le DTI a montré une structuration ralentie à la suite de l’ischémie. A partir de ces résultats la faisabilité d’une méthode d’acquisition rapide et de traitement de données Q-ball a été établie puis testée sur un animal immature. Les méthodes mises en place se sont révélées efficaces dans le suivi de la maturation cérébrale dans des conditions normales ainsi que pathologiques, ouvrant des perspectives d’études liées au développement cérébral. / The thesis aim is to develop MRI methods to study the impact of focal transient ischemia in neonatal rat brain. The principal techniques used are MEMRI (Manganese Enhanced MRI), DTI (Diffusion Tensor Imaging) and QBI (Q-Ball Imaging). MEMRI was used to observe in a dynamic way the cortico-thalamic manganese transport combined with the structural informations extracted from the DTI experiments. Results have shown a cortico-thalamic pathway disturbance, at seven and fourteen days after ischemia. Globally DTI results have shown a slowed brain structuration. From these results, the feasibility of a fast acquisition method and the post processing steps of Q-ball protocol was established and applied in an immature rat. The different MRI protocols developed during this thesis have shown good efficiency to follow the rat brain maturation, in healthy and pathological conditions, thus opening new perspectives for brain development studies.

SCHIP-1 est une protéine cytoplasmique enrichie aux nœuds de Ranvier et aux segments initiaux des axones matures, où elle est associée à l’ankyrine G. SCHIP-1 est également exprimée dans le système nerveux central pendant le développement embryonnaire. Nous montrons ici que les souris mutées pour Schip1 présentent des anomalies morphologiques de la commissure antérieure formée par les axones du cortex piriforme, du noyau olfactif antérieur et de l’amygdale. Ces anomalies résultent de défauts de croissance et de guidage axonal in vivo au cours du développement. Les neurones du cortex piriforme d’embryons mutés présentent un retard d’initiation et de croissance axonales, et des anomalies de guidage axonal in vitro. Des expériences de vidéomicroscopie montrent que SCHIP-1 régule la réponse des cônes de croissance à la molécule de guidage EphB2, importante pour le développement de la commissure antérieure. Les souris mutées présentent en outre une diminution de l’épaisseur du cortex piriforme qui affecte spécifiquement les couches de neurones de projection. Cette diminution résulterait d’une augmentation de la mort cellulaire et non d’un défaut de génération ou de migration des neurones. De manière intéressante, ces anomalies morphologiques sont associées à des comportements anormaux qui pourraient reposer sur des défauts d’intégration des odeurs. Le cortex piriforme joue un rôle-clé dans la discrimination, l’association et l’apprentissage des odeurs. Les souris mutées pour Schip1 semblent donc être un modèle prometteur pour étudier la fonction du cortex piriforme ainsi que celle de la commissure antérieure, peu connues à ce jour. / SCHIP-1 is a cytoplasmic component of nodes of Ranvier and axon initial segments of mature axons, where it associates with ankyrinG. SCHIP-1 is also expressed in the CNS during mouse early embryonic stages. Here we report that Schip1 mutant mice display morphological abnormalities of the anterior commissure, which is composed of axons from piriform cortex, anterior olfactory nucleus, and amygdala. These abnormalities are due to impaired axon elongation and navigation in vivo during development. Piriform cortex neurons display axon initiation/outgrowth delay and guidance defects in vitro. Time-lapse imaging indicates that SCHIP-1 regulates the response of growth cones to EphB2, a guidance cue important for anterior commissure development. Besides, mutant mice display a reduced thickness of the piriform cortex, which affects projection neuron layers, and is likely to result from cell death rather than from impairment of pyramidal neuron generation or migration. Interestingly these morphological defects are associated with abnormal behavior related to defects in odor processing. The piriform cortex is thought to play a key role in odor discrimination, association and learning. Thus Schip1 mutant mice appear to be an interesting model to further characterize piriform cortex as well as anterior commissure functions, which are yet poorly known.

L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact du traumatisme psychique sur la mémoire de façon transdisciplinaire pour mieux appréhender les liens qui associent mémoire, émotion et perception de soi. Premièrement, l’analyse textométrique des témoignages recueillis entre 1 semaine et 10 ans après les attentats du 11 septembre 2001 aux États-Unis, nous a permis de préciser les modifications du contenu des souvenirs émotionnels dans le temps. De plus, nos résultats suggèrent que le contenu des souvenirs et leur évolution temporelle sont modulés par l’intensité du ressenti émotionnel au moment de l’événement. Deuxièmement, nous avons développé et utilisé un nouvel outil de méta-analyse semi-automatique, LinkDisorder, associant analyse lexicale et neuroimagerie pour explorer les corrélats neuropsychologiques du trouble de stress post-traumatique (TSPT) chez l’adulte. Les résultats révèlent que, bien que les altérations du cortex préfrontal, de l’amygdale et de l’hippocampe, qui sous-tendent les déficits mnésiques et émotionnels soient au centre de la pathologie, les altérations du processus de récompense et du striatum pourraient expliquer l’anhédonie des patients. Troisièmement, l’approche en neuropsychologie et neuroimagerie de la perception de soi dans le TSPT pédiatrique nous a permis d’explorer les modifications cérébrales fonctionnelles associées à un stress traumatique survenant à une période essentielle au développement identitaire, l’adolescence. Notre étude suggère que le TSPT pédiatrique serait associé à des anomalies fonctionnelles précoces dans les régions impliquées dans la régulation émotionnelle et la mémoire lors du processus de référence à soi. / The main aim of this thesis was to study the impact of trauma on memory in a transdisciplinary way to better understand the relationships between memory, emotion and Self. Firstly, we used textometry to explore memories from 1 week to 10 years after the 9/11 attacks, and showed the progressive changes of the content of emotional memories over time. In addition, our results revealed that the intensity of the emotional response at the time of the event could modulate the content of memories and their change over time. Secondly, we developed and used a new method of automated meta-analysis, LinkDisorder, which combines lexical analyses and neuroimaging to explore neurocognitive correlates of adult posttraumatic stress disorder (PTSD). Our meta-analysis highlights that while PTSD is characterized by functional alterations in prefrontal, amygdala and hippocampal regions underlying memory and emotional deficits, dysfunction in reward processing and of the striatum may subtend anhedonia in patients. Thirdly, using neuropsychology and neuroimaging examinations of self-perception in pediatric PTSD, we explored brain changes occurring after a traumatic stress in adolescence, a core period of life for the development of identity. Our study suggests that pediatric PTSD is associated with early functional abnormalities in the regions involved in emotion regulation and memory during self-reference processing.

On estime que 5 % de la population dans le monde souffre d’une perte auditive handicapante, dont 34 millions d’enfants. Ce déficit perceptif, lorsqu’il survient dès la naissance ou lors des premières années de vie, a de multiples répercussions sur le développement cérébral et neurocognitif. La réorganisation cérébrale ayant cours dans le cerveau des individus privés de l’audition précocement constitue un sujet d’étude très prisé par la communauté scientifique, mais pour laquelle de nombreuses questions restent en suspens. Ainsi, les articles qui composent cette thèse ont pour objectif principal d’améliorer nos connaissances portant sur les mécanismes de réorganisation cérébrale, tant au niveau fonctionnel que structurel afin de mieux comprendre leur implication comportementale chez les individus sourds. Pour ce faire, nous avons souhaité investiguer, par le biais de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, quel était le lien entre les activations cérébrales et les performances comportementales lors d’une tâche portant sur les mouvements biologiques chez des adultes sourds congénitaux, en comparaison à des pairs neurotypiques. L’article 1 révèle que les individus sourds présentent une sensibilité accrue à la reconnaissance du mouvement biologique, et notamment des emblèmes, en comparaison à des individus neurotypique. De plus, cette spécificité comportementale observée uniquement chez les individus sourds, s’accompagne d’un recrutement extensif des régions comprises dans le gyrus temporal supérieur, et tout particulièrement le cortex auditif primaire ainsi que le planum temporale. Nos résultats supportent la présence d’une réorganisation intermodale qui s’exprime par le recrutement cérébral des régions auditives lors de stimulations visuelles complexes, entraînant une amélioration de la reconnaissance des mouvements biologiques chez les adultes sourds. Par la suite, nous avons souhaité préciser les mécanismes de réorganisation cérébrale de type structurel. En raison de l’hétérogénéité des résultats rapportés précédemment dans la littérature à propos des changements de matière grise et de matière blanche chez les enfants, les adolescents et les adultes sourds privés de l’audition précocement, la réalisation d’une revue systématique a permis de répertorier l’ensemble des changements structurels obtenus par le biais de diverses techniques d’analyse en imagerie par résonance magnétique. L’article 2 de la présente thèse offre une généralisation des altérations structurelles et intègre une visée clinique à la compréhension de ces changements anatomiques et notamment leur impact sur le développement langagier et neurocognitif. Mis ensemble, ces résultats contribuent à une meilleure appréciation des changements cérébraux à la suite d’une privation précoce de l’audition. En outre, ils offrent une perspective développementale à ces changements par la description de comportements adaptatifs à la situation de handicap auditif, ainsi que du profil neurocognitif de ces individus, dans le but d’apporter de nouvelles pistes aux stratégies de restauration de l’audition et du langage. / It is estimated that 5% of the world’s population suffers from a disabling hearing loss, including 34 million children. This sensory deficit, when it occurs at birth or in the first years of life, has multiple repercussions on the brain and neurocognitive development. The brain reorganization taking place in the brain of early-deaf individuals is an area of research highly valued by the scientific community but for which many questions remain unanswered. Thus, the main objective of the articles in this thesis is to improve our knowledge of brain reorganization mechanisms, both at the functional and structural levels, in deaf individuals. This will allow a better understanding of their impact on the behavioural adaptations of deaf individuals. To do this, we investigated, through functional magnetic resonance imaging, the relationship between brain activation and behavioural performance in a task involving biological motions in early-deaf adults, compared to hearing peers. Article 1 reveals that deaf individuals are more sensitive to the recognition of biological motion, including emblems, than hearing individuals. In addition, this behavioural specificity, observed only in deaf individuals, is accompanied by extensive recruitment of the regions included in the superior temporal gyrus, such as the primary auditory cortex but more particularly, the planum temporale. Our results support the presence of intermodal reorganization, which is expressed by brain recruitment of auditory regions during complex visual stimuli, leading to improved recognition of the biological motion in early deaf adults. On the other hand, we wanted to specify the mechanisms of structural brain reorganization. Due to the heterogeneity of the results previously reported in the literature on changes in grey matter and white matter in early-deaf children, adolescents, and adults, the completion of a systematic review identified all the structural changes obtained through various magnetic resonance imaging analysis techniques. The second article of this thesis offers a generalization of structural alterations. It also integrates a clinical frame to the understanding of these anatomical changes to optimize the language and neurocognitive development of these individuals. Together, these results contribute to a better appreciation of brain changes following an early hearing loss at both the functional and structural levels. Besides, they offer a developmental perspective to these changes by describing adaptive behaviours and the neurocognitive profile of these individuals, with providing new insights into hearing and language restoration strategies.

L'élagage massif des synapses après une croissance excessive est une phase normale de la maturation du cerveau des mammifères. L'élagage commence peu avant la naissance et est complété avant l'âge de la maturité sexuelle. Les facteurs déclenchants capables d'induire l'élagage des synapses pourraient être liés à des processus dynamiques qui dépendent de la temporalité relative des potentiels d'actions. La plasticité synaptique à modulation temporelle relative STDP correspond à un changement de la force synaptique basé sur l'ordre des décharges pré- et post-synaptiques. La relation entre l'efficacité synaptique et l'élagage des synapses suggère que les synapses les plus faibles pourraient être modifiées et retirées au moyen d'une règle "d'apprentissage" faisant intervenir une compétition. Cette règle de plasticité pourrait produire le renforcement des connections parmi les neurones qui appartiennent à une assemblée de cellules caractérisée par des motifs de décharge récurrents. A l'inverse, les connections non activées de façon récurrente pourraient voir leur efficacité diminuée et être finalement éliminées. Le but principal de notre travail est de déterminer dans quelles conditions de telles assemblées pourraient émerger d'un réseau d'unités integrate-and-fire connectées aléatoirement à la surface d'une grille bidimensionnelle recevant à la fois du bruit et des entrées organisées dans les dimensions temporelle et spatiale. L'originalité de notre étude tient dans la taille relativement grande du réseau, 10'000 unités, dans la durée des simulations, 1 million d'unités de temps, et dans l'utilisation d'une règle STDP originale compatible avec une implémentation matérielle.

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