Dans ce mémoire, je défendrai l'idée que la mélancolie constitue une structure infralangagière qui organise l'oeuvre de l'écrivaine belge Amélie Nothomb. En entrevue, A. Nothomb affirme que ses récits autodiégétiques Métaphysique des tubes, Le Sabotage amoureux, Biographie de la faim, Ni d'Ève ni d'Adam et Stupeur et Tremblements racontent son existence singulière de fille de diplomate; c'est pourquoi je les considérerai comme des autobiographies. Dès son plus jeune âge, le sujet autobiographique nothombien est affecté par un alcoolisme infantile, des accès boulimiques et des symptômes d'anorexie mentale. La narratrice-personnage Amélie développe également un penchant pour les relations interpersonnelles asymétriques de type sadomasochiste. Or, il semblerait que ces addictions et comportements constituent des défenses maniaques, que Mélanie Klein et Jacques Hassoun nomment aussi équivalences symptomatiques de la mélancolie. Pour les psychanalystes Julia Kristeva, M. Klein, Karl Abraham, Nicolas Abraham et Maria Torok, la mélancolie constitue un mode de fonctionnement psychique fondé sur une incapacité à gérer la perte. Elle serait caractérisée par des épisodes dépressifs où le sujet présente une asymbolie et des affects de tristesse. Cette pathologie s'installerait dans les premiers temps de la vie, lorsque le nourrisson doit créer un symbole permanent représentant sa mère de façon à pouvoir la retrouver par le langage quand elle n'est pas toute proche. Si l'enfant échoue à accomplir l'activité de symbolisation, il enfermera en fantasme, dans une crypte intrapsychique, sa mère interne évanescente perçue comme hostile. Lorsque cette crypte se fissure à la suite de la perte d'un objet d'amour accessoire, le sujet mélancolique enfant ou adulte, désormais vulnérable aux attaques de l'objet encrypté, tentera de se guérir de son deuil impossible par des défenses maniaques, parmi lesquelles se trouvent le déni et les fantasmes de toute-puissance. Dans ses entretiens médiatiques, A. Nothomb déclare avoir été soulagée des divers troubles alimentaires qui l'affectaient depuis l'enfance lors de sa venue à l'écriture. Aussi affirmerai-je que le cycle autobiographique constitue un lieu d'hébergement pour les symptômes mélancoliques de l'auteure de chair, qui seraient en quelque sorte pris en charge par le discours littéraire. À la lumière de ces considérations, j'avancerai que l'écrivaine a développé, en début de vie, une économie psychique mélancolique qui travaille maintenant à organiser sa production littéraire. Puisque l'écriture nothombienne est proche du corps et des pulsions, il s'agira de montrer que la mélancolie, en tant que sous-structure sémiotique, fait irruption dans le symbolique, c'est-à-dire dans le texte littéraire selon la terminologie de J. Kristeva, par le biais de l'acte créateur. Afin de prouver mon intuition, je m'intéresserai en priorité au sujet autobiographique nothombien, alter ego de l'auteure, et aux symptômes qui l'affectent au fil de son évolution psychosexuelle. Le premier chapitre sera consacré aux trois premières années de vie d'Amélie. Les deux suivants traiteront de son enfance, puis de son adolescence jusqu'à son entrée dans l'âge adulte. Mon analyse, réalisée dans une perspective développementale, m'amènera à effectuer une lecture chronologique des textes qui tiendra compte des facteurs géographiques, biologiques et sociaux affectant l'état d'esprit de la protagoniste. Notons que j'évoquerai par ailleurs des théories issues d'horizons divers concernant notamment l'autobiographie (Jean-François Chiantaretto), l'identité genrée (Judith Butler), l'exil (René Kaës, Leon et Rebeca Grinberg) et la biopolitique (Michel Foucault). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Amélie Nothomb, Autobiographie, Mélancolie au féminin, Psychanalyse du symptôme, Troubles alimentaires, Sadomasochisme, Développement psychosexuel.

Les adolescents sont responsables d'une proportion importante des agressions sexuelles commises, soit environ 20 % des viols et entre 30 % et 50 % des agressions sexuelles d'enfants. Puisque la problématique de ces adolescents prend place à l'adolescence, période où l'importance des relations avec les pairs et du développement sexuel est particulièrement marquée, il serait envisageable que des difficultés d'adaptation psychosociale et des variables relatives au développement sexuel jouent un rôle dans la trajectoire de ces adolescents. Cependant, les études portant sur les AAS d'enfants évaluent rarement ces dimensions. L'objectif de la présente étude est d'identifier les facteurs relatifs à l'adaptation psychosociale et au développement sexuel chez des adolescents abuseurs sexuels d'enfants (AAS) et des adolescents délinquants non sexuels (AD). La comparaison d'un groupe d'AAS d'enfants avec un groupe d'AD permet de vérifier s'il s'agit de déficits propres aux AAS d'enfants ou communs à l'ensemble des adolescents délinquants. L'étude actuelle compare les résultats d'un groupe de 24 AAS et d'un groupe de 21 AD à plusieurs instruments auto-révélés. Les variables d'intérêt servant à évaluer l'adaptation psychosociale sont : l'étendue du réseau social (Mes relations sociales, Beauchemin), les habiletés sociales (Teenage inventory of social skills, Inderbitzen et Foster) et le sentiment de solitude (UCLA Loneliness scale, Russel, Peplau et Cutrona). Les variables sexuelles évaluées sont les expériences amoureuses et sexuelles (Ta puberté et ta sexualité, Santé Québec), la consommation de pornographie (Questionnaire sur la pornographie de Lavoie et al.) ainsi que les antécédents de victimisation (History ofVictimization, Wolfe). Les hypothèses de la présente étude sont que : 1) les AAS d'enfants devraient démontrer davantage de déficits psychosociaux lorsqu'ils sont comparés à des AD; 2) les AAS d'enfants devraient présenter un développement sexuel plus déviant lorsqu'ils sont comparés à des AD. Les résultats relatifs à l'adaptation psychosociale montrent que les AAS d'enfants ont moins d'amis des deux sexes et qu'ils discutent moins de sexualité avec ceux-ci en comparaison des AD. Pour ce qui est du développement sexuel, les AAS d'enfants rapportent moins d'expériences amoureuses et sexuelles et une consommation de pornographie à un âge plus précoce que les AD. Ces résultats permettent de souligner l'importance des déficits d'adaptation psychosociale et du développement sexuel problématique dans la trajectoire spécifique aux AAS d'enfants. Il serait par contre nécessaire de reproduire cette étude auprès d'un échantillon plus large d'AAS et d'AD, ce qui permettrait d'évaluer de façon plus complète le rôle des déficits d'adaptation psychosociale dans l'expression de la sexualité chez les AAS d'enfants. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Adolescents agresseurs sexuels, Adolescents délinquants, Adaptation psychosociale, Développement sexuel

Les anomalies du développement sexuel recouvrent un spectre phénotypique large. Les hommes XX présentent dans la majorité des cas un développement testiculaire normal, lié à la présence SRY sur un des chromosomes X. Dans 10% des cas, aucune cause n’est retrouvée. Chez les femmes, l’origine de l’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) n’est identifiée que dans 20% des cas. L’objectif de cette thèse a été d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le développement gonadique, testiculaire et ovarien, ainsi que dans son fonctionnement. L’étude d’une cohorte de patients DSD 46,XX SRY négatifs a mis en évidence une duplication de la région RevSex dans un désert génique en amont de SOX9 chez quatre patients. Ceci a permis de redéfinir la région minimale impliquée dans l'activation de l'expression de SOX9 à une taille maximale de 41.9 kb et de proposer un mécanisme permettant cette expression chez des hommes XX. Le séquençage d’exome chez dix patients de la cohorte n’a pas mis en évidence de mutations dans des gènes d’intérêts. L’ensemble de ces résultats pose la question du rôle des régions régulatrices dans la survenue des DSD.L’analyse d’une cohorte de patientes ayant une IOP a permis d'identifier des délétions incluant le gène CPEB1. Des études précédentes chez la souris ont montré son implication dans le développement folliculaire. Le séquençage du gène CPEB1 dans la cohorte n'a pas mis en évidence de mutation pathogène. Ce travail a permis de montrer que la délétion impliquant le gène CPEB1est une cause rare mais récurrente d'IOP et concerne environ 1% des patientes. Une microdélétion contenant le gène CASP3 un gène de la voie des caspases impliquée dans la régulation du pool folliculaire a également été identifiée chez une patiente. L'ensemble de ces résultats montre l'intérêt de l'étude génétique des patients présentant une anomalie du développement de la gonade ou de son fonctionnement par des techniques d'étude globale du génome. / Disorders of Sex Development (DSD) can be identified in new-born and during infancy but also in adults because of infertility. Most 46,XX testicular DSD have a normal testicular development due to the presence of the SRY gene at the tip of one of their X chromosome. However, the genetic causes of 46,XX-SRY negative testicular DSD remain poorly defined. In women, disorders of gonadal development can be responsible for primary ovarian insufficiency (POI) and genetic causes are identify in only 20% of cases. The aim of this thesis was to identify molecular mechanisms involved in gonadal development and in its functioning. The cohort study of 46,XX testicular DSD identified four patients with a duplication in the previously reported RevSex region located about 550 kb upstream of SOX9. One duplication allowed us to refine the minimal region associated with 46,XX-SRY negative DSD to a 40.7–41.9 kb element. Exome sequencing of 10 patients from the cohort did not show any mutation in genes implicated in DSD or in new candidate genes. These results raise questions about the role of the regulatory sequences in the onset of DSD.The cohort study of POI patients identified three patients carrying a microdeletion including CPEB1 a good candidate gene for POI as study in mice showed the implication of CPEB1 in follicular development. Sequencing CPEB1 gene did not identified any mutation. Therefore, heterozygous deletion of CPEB1 gene leading to haploinsufficiency could be responsible for POI in humans. This microdeletion is rare but recurrent and was identified in about 1% of patients with POI. Another microdeletion containing CASP3 gene that belongs to the caspase family, which is implicated in the regulation of the follicular pool, was identified in a patient. Further studies are needed to confirm the role of CASP3 in POI. These results demonstrate the importance of genetic study of patients presenting with DSD or POI using whole genome techniques.

Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de nombreux gènes, une mutation pouvant entraîner un développement sexuel anormal. Par ailleurs, des anomalies chromosomiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la détermination gonadique, surtout lorsqu'il s'agit du chromosome Y puisqu'il porte le gène clé du développement sexuel masculin. Premièrement, nous avons identifié par cytogénétique moléculaire le point de cassure chez 5 patients avec une translocation X;Y et 10 patients avec un chromosome Y isodicentrique. Nous avons ainsi démontré que certaines régions sont plus à risque d'être remaniées, notamment lorsqu'elles contiennent des palindromes ou d'autres séquences répétées. Nous avons également établi une relation entre la distance séparant le centromère et le point de cassure et l'instabilité des chromosomes Y isodicentriques lors des divisions cellulaires. Deuxièmement, nous avons étudié en cytogénétique les gonades de 22 patients avec un chromosome Y normal ou remanié et présentant un développement sexuel anormal. Nous avons mis en évidence la perte du chromosome Y remanié dans une majorité de cellules gonadiques des 10 patients étudiés, expliquant leur phénotype sexuel anormal. Cependant, chez 11 des 12 patients avec un chromosome Y normal, aucun mosaïcisme expliquant clairement leur détermination gonadique anormale n'a été retrouvé. Finalement, nous avons analysé par immunohistochimie les gonades dysgénésiques de 30 patients avec une anomalie du développement sexuel et un chromosome Y normal ou remanié. Nos travaux ont montré la présence de cellules germinales immatures au sein de cordons sexuels primitifs sous forme de tissu gonadique indifférencié dans 15 gonades, dont 9 ont évolué en tumeur gonadique. Dans 13 autres gonades, ces cellules germinales immatures avaient disparues par apoptose. Dans l'ensemble, notre recherche met en évidence la susceptibilité du chromosome Y à subir des remaniements et à être instable lors des divisions cellulaires, et indique que le mosaïcisme peut avoir des répercussions sur la détermination gonadique. Nos travaux montrent également que le tissu gonadique indifférencié peut évoluer vers deux entités, une tumeur gonadique ou une bandelette suite à l'apoptose des cellules germinales, mettant en lumière la nécessité d'analyser le tissu gonadique des patients XY avec dysgénésie gonadique dont les gonades sont laissées en place. / Sexual development is a complex process which depends on numerous genes, mutations possibly resulting in an abnormal sexual development. Furthermore, chromosome abnormalities can have important repercussions on gonadal determination, especially when it comes to the Y chromosome since it carries the master gene of male sexual development. First, we identified by molecular cytogenetics the breakpoint in 5 patients with an X;Y translocation and 10 patients with an isodicentric Y chromosome. We were thus able to show that some regions are more at risk of being rearranged, especially when they contain palindromes or other repeated sequences. We were also able to establish a relationship between the distance separating the centromere from the breakpoint and instability of isodicentric Y chromosomes during cell divisions. Second, we studied by cytogenetics the gonads of patients with a normal or rearranged Y chromosome and presenting an abnormal sexual development. We demonstrated loss of the rearranged Y chromosome in a majority of gonadal cells of the 10 analyzed patients, explaining their abnormal sexual phenotype. On the other hand, in 11 of the 12 patients with a normal Y chromosome, no mosaicism clearly explaining their abnormal gonadal determination was found. Finally, we also analyzed by immunohistochemistry the dysgenetic gonads of 30 patients with an abnormal sexual developement and a normal or rearranged Y chromosome. We showed the presence of immature germ cells in primitive sex cords as undifferentiated gonadal tissue in 15 gonads, including 9 that evolved in a gonadal tumor. In 13 other gonads, these immature germ cells had disappeared through apoptosis. Altogether, our research demonstrates that the Y chromosome is susceptible to rearrangements and can be unstable through cell divisions, and that mosaicism may have repercussions on gonadal determination. Our work also shows that undifferentiated gonadal tissue can evolve in two entities, a gonadal tumor or a streak following apoptosis of germ cells, thus emphasizing the necessity of studying the gonads of XY patients with gonadal dysgenesis when gonads are left in place.

Le développement sexuel est un processus complexe qui dépend de nombreux gènes, une mutation pouvant entraîner un développement sexuel anormal. Par ailleurs, des anomalies chromosomiques peuvent avoir des répercussions importantes sur la détermination gonadique, surtout lorsqu'il s'agit du chromosome Y puisqu'il porte le gène clé du développement sexuel masculin. Premièrement, nous avons identifié par cytogénétique moléculaire le point de cassure chez 5 patients avec une translocation X;Y et 10 patients avec un chromosome Y isodicentrique. Nous avons ainsi démontré que certaines régions sont plus à risque d'être remaniées, notamment lorsqu'elles contiennent des palindromes ou d'autres séquences répétées. Nous avons également établi une relation entre la distance séparant le centromère et le point de cassure et l'instabilité des chromosomes Y isodicentriques lors des divisions cellulaires. Deuxièmement, nous avons étudié en cytogénétique les gonades de 22 patients avec un chromosome Y normal ou remanié et présentant un développement sexuel anormal. Nous avons mis en évidence la perte du chromosome Y remanié dans une majorité de cellules gonadiques des 10 patients étudiés, expliquant leur phénotype sexuel anormal. Cependant, chez 11 des 12 patients avec un chromosome Y normal, aucun mosaïcisme expliquant clairement leur détermination gonadique anormale n'a été retrouvé. Finalement, nous avons analysé par immunohistochimie les gonades dysgénésiques de 30 patients avec une anomalie du développement sexuel et un chromosome Y normal ou remanié. Nos travaux ont montré la présence de cellules germinales immatures au sein de cordons sexuels primitifs sous forme de tissu gonadique indifférencié dans 15 gonades, dont 9 ont évolué en tumeur gonadique. Dans 13 autres gonades, ces cellules germinales immatures avaient disparues par apoptose. Dans l'ensemble, notre recherche met en évidence la susceptibilité du chromosome Y à subir des remaniements et à être instable lors des divisions cellulaires, et indique que le mosaïcisme peut avoir des répercussions sur la détermination gonadique. Nos travaux montrent également que le tissu gonadique indifférencié peut évoluer vers deux entités, une tumeur gonadique ou une bandelette suite à l'apoptose des cellules germinales, mettant en lumière la nécessité d'analyser le tissu gonadique des patients XY avec dysgénésie gonadique dont les gonades sont laissées en place. / Sexual development is a complex process which depends on numerous genes, mutations possibly resulting in an abnormal sexual development. Furthermore, chromosome abnormalities can have important repercussions on gonadal determination, especially when it comes to the Y chromosome since it carries the master gene of male sexual development. First, we identified by molecular cytogenetics the breakpoint in 5 patients with an X;Y translocation and 10 patients with an isodicentric Y chromosome. We were thus able to show that some regions are more at risk of being rearranged, especially when they contain palindromes or other repeated sequences. We were also able to establish a relationship between the distance separating the centromere from the breakpoint and instability of isodicentric Y chromosomes during cell divisions. Second, we studied by cytogenetics the gonads of patients with a normal or rearranged Y chromosome and presenting an abnormal sexual development. We demonstrated loss of the rearranged Y chromosome in a majority of gonadal cells of the 10 analyzed patients, explaining their abnormal sexual phenotype. On the other hand, in 11 of the 12 patients with a normal Y chromosome, no mosaicism clearly explaining their abnormal gonadal determination was found. Finally, we also analyzed by immunohistochemistry the dysgenetic gonads of 30 patients with an abnormal sexual developement and a normal or rearranged Y chromosome. We showed the presence of immature germ cells in primitive sex cords as undifferentiated gonadal tissue in 15 gonads, including 9 that evolved in a gonadal tumor. In 13 other gonads, these immature germ cells had disappeared through apoptosis. Altogether, our research demonstrates that the Y chromosome is susceptible to rearrangements and can be unstable through cell divisions, and that mosaicism may have repercussions on gonadal determination. Our work also shows that undifferentiated gonadal tissue can evolve in two entities, a gonadal tumor or a streak following apoptosis of germ cells, thus emphasizing the necessity of studying the gonads of XY patients with gonadal dysgenesis when gonads are left in place.

L’infertilité représente un problème majeur de santé publique en concernant 10 à 15% des couples en âge de procréer. Un facteur masculin est responsable de l’infertilité du couple dans près de la moitié des cas. Pour environ 30% d'entre eux, l'étiologie reste inexpliquée. Le premier axe du travail a concerné l’étude moléculaire d’une cohorte de patients infertiles (azoospermie non-obstructive/cryptozoospermie ou désordre du développement sexuel ou DSD) pour lesquels les analyses du caryotype standard et/ou des microdélétions des régions AZF par PCR n’ont pas permis d’expliquer le phénotype. L'impact des variations de nombre de copies de l'ADN (CNV) détectées par l'hybridation génomique comparative sur puce à ADN est peu documenté. Un design personnalisé de puce à ADN de format 400K, pangénomique et enrichi sur un large panel de 445 gènes liés à l'infertilité et à un DSD a été développé. Cette puce a permis l’identification de 171 CNV d’intérêt. Ces résultats soulignent l’intérêt de ce design comme outil diagnostic dans le cadre du bilan de l’infertilité masculine. Le second axe du travail a été de modéliser l’infertilité masculine in vitro dans un contexte d’anomalie génétique. Des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPS) ont été générées à partir d’érythroblastes de deux patients infertiles porteurs d’un remaniement chromosomique complexe ou d’un caryotype 46,XX-SRY négatif avec mutation du gène de l’AMH. Dans un deuxième temps, la fonctionnalité des lignées de cellules hiPS générées a été testée par différenciation in vitro en cellules germinales primordiales (CGP). Elles expriment les marqueurs clés du stade CGP dont SOX17, le déterminant germinal le plus précoce des CGP. Les perspectives de ce travail seront de poursuivre la différenciation germinale vers des stades plus matures et ainsi de pouvoir étudier le processus méiotique dans un contexte d’anomalie génétique. / Infertility represents a major public health problem and concerns 10 to 15% of couples in the general population. A male factor is responsible for the infertility of the couple in about half of all cases. In approximately 30% of them, the etiology remains unexplained.The first working axis concerned the molecular study of a cohort of infertile patients (nonobstructiveazoospermia/ cryptozoospermia and disorder of the sex development or DSD) for whom analyses of standard karyotype and/or microdeletions of AZF regions were not able to explain the phenotype. The impact of copy number variations of DNA (CNVs) detected by comparative genomic hybridization (CGH-array) is poorly documented. A custom design 400K micoarray, genome-wide and enriched on a wide panel of 445 genes linked with infertility and DSD has been achieved. This array allowed the identification of 171 CNVs of interest.These results underline the potential of this design for diagnosis of male infertility. The second objective of this work was the in vitro modelisation of male infertility in a context of genetic abnormality. For that purpose, human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) were generated from erythroblasts by means of not integrative Sendaï virus, in two patients carrying genetic abnormalities (complex chromosomal rearrangement and 46,XX-SRY negative karyotype associated with AMH gene mutation). Secondly, functionality of hiPSCs generated was tested by germ cells in vitro differentiation. Primordial germ cell (PGC) stage was successfully obtained. Cells expressed key PGC markers such as SOX17. The perspectives of this work will be to continuethe germinal differentiation towards more mature stages and so to be able studying the meiotic process in a context of genetic abnormality.