· Die in dieser Arbeit präsentierten Daten beruhen auf einer 1997 durchgeführten Feldstudie in der East New Britain Province Papua-Neuguineas, bei der insgesamt 3755 Schüler im Alter zwischen 6 und 18 Jahren auf ihren Gesundheits- und Ernährungsstatus in Abhängigkeit von exogenen Einflussfaktoren untersucht wurden. · Die Jungen der untersuchten Population weisen einen signifikant schlechteren Gesundheitsstatus auf als die Mädchen, was im Einklang mit einem weltweit beobachteten Geschlechtsunterschied in der allgemeinen Gesundheitslage in Form höherer Gesamtmorbidität und –mortalität beim männlichen Geschlecht steht. · Die städtischen Studienteilnehmer weisen einen besseren Gesundheitsstatus auf, nehmen häufiger Proteine zu sich und bevorzugen Getränke von höherem Warenwert als ihre ländlichen Altersgenossen in ENB. Gesunde Schulkinder unterliegen wiederum den gleichen Abhängigkeiten. · Der Sozialstatus der Probanden erweist sich als exogener Faktor mit dem größten Einfluss auf die Ausprägung der Körpermerkmale. · Die Körperhöhe der Schulkinder wird in ihrer Ausprägung von den untersuchten Körpermerkmalen am stärksten durch die exogenen Faktoren bestimmt. · Während ländliche Kinder signifikant häufiger unterernährt sind, neigen ihre städtischen Altersgenossen signifikant häufiger zu Übergewicht und Adipositas. · Das gehäufte Auftreten von Übergewicht und Adipositas unter den städtischen Schulkindern deutet einen international beobachteten Trend mit wachsender Adipositasprävalenz und daraus resultierenden Krankheitsfolgen in sog. Entwicklungsländern an. · Der BMI weist von allen Körpermerkmalen die geringsten Abhängigkeiten mit den exogenen Faktoren auf. · Die Ausprägung der Körpermerkmale der Jungen weist eine signifikant größere Variabilität in Abhängigkeit von den hier untersuchten exogenen Faktoren auf als die der Mädchen. · Insgesamt spiegeln die Ergebnisse das global in Erscheinung tretende enge Wechselspiel zwischen sozioökonomischer Situation und dem Gesundheitszustand einer Population wider. · Trotz hoher BCG-Immunisierungsrate besteht ein entgegen der internationalen Studienlage zu erwartender hoher Anteil negativer Tuberkulinreaktionen von unklarer Bedeutung. · Die mit 2% wesentlich höhere Rate von TB-Verdachtsfällen als die registrierte Prävalenz von 0,3% weist auf eine hohe Ziffer nicht diagnostizierter und dokumentierter TB-Infektionen hin. · Anhand des Verteilungsunterschiedes kann man auf eine größere Durchseuchung der ländlichen Bevölkerung mit Mykobakterien schließen, ohne dass dort häufiger TB-Verdachtsfälle auftreten. / The data presented was gathered during a 1997 health promoting project and field study conducted in East New Britain Province (ENBP), Papua New Guinea (PNG). The study focussed on determination of factors influencing the health- and nutritional status as well as the tuberculin reaction in 3755 primary school-children, between 6 and 18years of age. The results show that the boys of the population studied have a statistically significant poorer health status compared to the girls. This observation is in concordance with the globally observed higher morbidity and mortality amongst males. Children living in an urban setting have a significantly better health status, consume more proteines and prefer commercially produced beverages compared to their peers living in rural areas of ENBP. The same correlations are true for healthy schoolchildren who also consume more proteines and prefer commercially produced beverages over naturally available drinks (water, green coconut) compared to their peers with a poor health status. The socio-economic status of a child proves to be the strongest exogenic factor influencing the physical characteristics (height, weight, arm circumference, skin folds, BMI) studied. Height is the physical characteristic most sensitive to the influences of the exogenic factors studied (e.g. socio-economic status, nutritional intake, nutritional preferences, health status). The BMI is the least sensitive characteristic. Boys show an overall greater variability of their physical characteristics based on the influence of the exogenic factors studied than their female peers. While schoolchildren from rural areas have significantly higher rates of malnutrition, their urban peers show higher rates of overweight and obesity. Higher prevalence of obesity amongst urban children is a trend that has been noticed throughout many developing countries that will, if sustained, lead to future health problems similar to the ones in the developed world. Overall the results of this study reflect the globally observed complex interplay of the socio-economic situation and the health status of individuals. The high percentage of negative tuberculin reaction despite high BCG vaccination rates observed in this study are of uncertain significance. Based on the tuberculin reaction the study projects that about 2% of the children likely have latent Tuberculosis. This rate suggests that the prevalence of Tuberculosis in ENBP is probably much higher than the 0.3% of diagnosed cases documented by the health authorities. Rural schoolchildren are more likely to have a positive tuberculin reaction than their urban peers. However there was no difference in the rate of severe reactions suggesting latent Tuberculosis.

In dieser Untersuchung wurde die praktische Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der HIV-Therapie an 2634 Plasmaproben von 1929 Patienten in mehrfacher Hinsicht gezeigt. Unterschiedliche Therapieumstände erfordern im Einzelfall sowohl für die Proteaseinhibitoren LPV, RTV, APV, SQV, NFV, IDV und ATV, als auch für die Nicht-Nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer EFV und NVP ein Therapeutisches Drug Monitoring. Bei Begleitmedikation mit nicht-antiretroviralen Präparaten konnten die pharmakologischen Interaktionen größtenteils bestätigt werden. Als Beispiel sei die Komedikation mit Carbamazepin genannt, wodurch mit 5733,1±1768,9 ng/ml ein erniedrigter LPV-Plasmaspiegel im Vergleich zum Referenzwert von 6207,3±4110,0 ng/ml resultierte und die Wirkung von Carbamazepin als Induktor des Enzymsystems gezeigt werden konnte. Ein ähnliches Verhalten ergab sich bei Kombination von Carbamazepin mit RTV und mit NFV. Zum Erreichen optimaler Plasmaspiegel, die für die Therapie ausreichend effizient sind und die Toxizität nicht erhöhen, ist ein TDM für alle PI und NNRTI notwendig. Weiter konnte gezeigt werden, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring ein wichtiges Instrument zum Aufdecken von Complianceproblemen sein kann, insbesondere gilt dies für LPV, RTV, SQV, IDV, EFV und NVP. Bei Therapieversagen ist die Interpretation des TDM häufig schwierig. Erniedrigte Spiegel konnten für LPV, APV, SQV, NFV, ATV und EFV gezeigt werden. Die Bedeutung des TDM liegt in der Vermeidung suboptimaler Konzentrationen. Die Notwendigkeit eines TDM bei Vorliegen von chronischen Lebererkrankungen konnte anhand von 301 Patienten gezeigt werden. Insbesondere für LPV, APV, SQV, NFV, IDV, EFV und NVP waren erhöhte Plasmaspiegel nachweisbar. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen lässt ein TDM und eine darauf beruhende Dosisanpassung für alle untersuchten PI und NNRTI empfehlen. Bei ART-Kombinationen von PI und NNRTI ist ein TDM unbedingt erforderlich, da das Ausmaß der Interaktionen, die durch die antiretroviralen Medikamente verursacht werden, großen individuellen Veränderungen unterliegt. Die Notwendigkeit eines TDM konnte für alle untersuchten PI und NNRTI bestätigt werden. Insgesamt wurden in dieser retrospektiven Untersuchung die möglichen pharmakologischen Interaktionen der PI und NNRTI größtenteils bestätigt. Unterstrichen wird dadurch die Bedeutung des TDM bei der Betreuung HIV infizierter Patienten im klinischen Alltag. / This is a retrospective study that includes 2634 plasma levels from 1929 patients. The importance of Therapeutic Drug Monitoring (TDM)could be shown for cases of combination of antiretroviral drug with non-antiretroviral drugs. For example reduced Carbamazepin the plasma level of LPV, RTV and NFV. The need of TDM could be shown for non-compliant patients especially for such who take LPV, RTV, SQV, IDV, EFV and NVP. The study also shows the need of TDM in cases of liver disease, failure of therapy and side effects. Because of interactions is in the case of combination of antiretroviral drugs with other antiretroviral drugs a special need for a TDM. This could be shown for all PI and NNRTI.

Patienten mit TDNI, bei denen herzchirurgische Eingriffe vorgenommen werden müssen, gelten als Hochrisikopatienten. Diese retrospektive Studie berichtet über 61 Patienten mit TDNI, die in unserer Klinik von 1984 bis 2001 unter Verwendung der Herz-Lungen-Maschine operiert wurden. Beschrieben wird deren präoperativer klinische Status und dessen Einfluss auf den peri- und postoperativen Verlauf, Morbidität und Letalität, sowie auf die Langzeitergebnisse. 1. Es wurden 46 Männer und 15 Frauen im Alter zwischen 34 und 76 Jahren (Durchschnittsalter 58.6 +10 Jahre) untersucht. 2. Bei 47 Patienten wurde eine ACB-Operation durchgeführt. 14 Patienten erhielten einen Herzklappenersatz, davon 10 einen Aortenklappenersatz (1 Patient mitzusätzlich ACB), 3 Patienten einen Mitralklappenersatz und 1 Patient eine AKE, MKE und zusätzlich ACB. 3. Alle 61 Patienten waren präoperativ seit 1 Monat bis 26 Jahre (im Durchschnitt 57.5 +37.5 Monate) dialysepflichtig. 4. Präoperativ hatten 20 Patienten einen Myokardinfarkt (33.8%), 13 Patienten einen Diabetes mellitus (21.3%), 42 Patienten eine Arterielle Hypertonie (68.8%), 23 Patienten eine Hyperlipoproteinämie (37.7%), 15 Patienten wiesen eine pAVK auf (24.6%) und 13 Patienten waren Raucher. Bei 13 Patienten (21:3%) konnten verschiedene neurologische Erkrankungen diagnostiziert werden. 5. 9 Patienten wurden notfallmäßig operiert, wovon 7 eine Herzbypassoperation und 2 eine Klappenoperation erhielten. 6. Die Patienten wurden mittels HLM und Blutkardioplegie operiert, lediglich ein Patient wurde in off-pump-Technik operiert. 7. Die Dauer des extrakorporalen Kreislaufes betrug im Durchschnitt 115,6 Minuten, die durchschnittliche postoperative Beatmungsdauer 18,35 +13,7 Stunden. 8. Perioperativ entwickelten 30 Patienten (49,2%) Komplikationen, betroffen waren 46% der Koronarpatienten und 50% Herzklappenpatienten. 9. Eine Mediastinitis trat bei 6,6% der Patienten auf. Wundheilungsstörungen an der Venenentnahmestelle mussten bei 8,8% aller Patienten behandelt werden. Punktionsbedürftige Pleuraergüsse wurden bei ebenfalls 8,8% behandelt. 10. 5 Patienten des Gesamtkollektivs verstarben perioperativ. Hieraus resultiert eine Operationsletalität von 8,2%. 3 Patienten verstarben im akuten Herzversagen, ein Patient an einer Sepsis aufgrund einer Peritonitis bei akuter Pankreatitis, ein Patient verstarb im Multiorganversagen nach langer HLM-Dauer und Gerinnungsstörung mit Massentransfusion. 11. Eine Reoperation war bei 2 Patienten nötig geworden; davon musste ein Patient 5 Monate nach der Erstoperation einer Aortenklappenendokarditis erneut wegen einer Prothesenendokarditis operiert werden. Der zweite Patient wurde 2 Jahre postoperativ wegen einer Klappenprotheseninsuffizinez und KHK reoperiert werden. Beide Patienten verstarben bei der durchgeführten Re-Operation. 12. Die postoperative Überlebensrate nach 1, 2, 3, 4 und 5 Jahren betrug jeweils 91,8%, 77,2%, 69,2%, 58,2% und 51,2%. 13. Eine klinisch spürbare Verbesserung der Symptomatik äußerten 71,8% aller untersuchten Patienten mit vollständigem Follow up (28 von 39). 14. Postoperativ erhielten 6 der Studienpatienten eine Nierentransplantation. 15. Eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz mit Stadium NYHA III°-IV° insbesondere bei Herzklappenoperation und pAVK erhöhen die postoperative Letalität. 16. Limitierend für die Interpretation der Ergebnisse dieser Studie sind die retrospektive Analyse und das kleine Patientenkollektiv (61 Patienten), was jedoch durchaus vergleichbar ist mit anderen Studien zu diesem Thema (Tabelle 9). Andererseits sind in dem großen Untersuchungszeitraum von 1984 bis 2001 viele Weiterentwicklungen und Erfahrungen eingeflossen, die gerade diesem speziellen Kollektiv zu Gute kamen. / Introduction: End-stage renal disease (ESRD) is known to be an important risk factor for cardiac operations performed with cardiopulmonary bypass. Aims: Analysis and investigation of the influence of preoperative status on early and long-term results following cardiac surgical procedures in patients with dialysis dependent end stage renal disease. Methods: In retrospective study we analysed data from 61 patients, 46 male and 15 female with an age between 34 and 76 years and mean age 58.6 + 10 who underwent from 1984 to 2001 to cardiac surgical procedures, 47 patients had isolated coronary artery bypass grafting (CABG), 10 patients had aortic valve replacement (AVR), 3 patients mitral valve replacement (MVR), and one patient MVR plus AKE plus CABG. All patients were preoperative at least one month on dialysis dependent with dialysis duration between 1 month and 26 years and mean dialysis duration 57.5+37 months. Results: Preoperative had 20 patients(33.8%) myocardial infarction, 13 patients (21.3%) had diabetes mellitus, 42 patients (68.8%) had arterial hypertension, , 15 patients (24.6%) had peripheral vascular disease(PVD), 13 patients (21.3%) were smoker , 13 patients (21.3%) had various neurological diseases. 9 patients underwent to emergent operations, postoperative in hospital dead 5 patients and so the operative mortality was 8.2%, 30 patients develop (49.2%) at least one complication, it is remarkable that wound infections were elevated with 6.6% mediastinitis, 8.8% vein harvesting wound infection and 10.7% wound revision. Redo operation was only in tow patients necessary, the postoperative survive after 1, 2, 3, 4 and 5 years was respectively 91.8%, 77.2%, 69,2%, 58,2% and 51.2%. 71.8% of patients with full follow up expressed clinic evident improvement of cardiac symptoms, postoperative received 6 patients their renal transplantations. the five-year postoperative mortality in valve replacement patients with preoperative progressive cardiac failure NYHA III° to IV° (6 patients) was 100% followed by 75% in patients with PVD (8 patients). Conclusion: Cardiac surgery in dialysis-patients improves the cardiac symptoms and life-quality in 71.8% of patients in our study and to 100% in several international studies (9, 12, 14, 50), 49% of patients develop postoperative complications with 8.2% operative mortality and 51.2% 5-year survive. It is emphasized so that cardiologists don’t hesitate or too late to put the indication to cardiac surgery in these patients, patients with valvular heart disease and cardiac failure NYHA III° to IV° have poor long-term survive and it could be recommended in this subgroup biological prosthesis.

Das VEP ist eine Methode, die schon lange im klinischen Alltag genutzt wird, im Gegensatz zum relativ neuen, noch nicht etablierten mfVEP. Beide erfassen Potenziale, die in der Sehrinde im Occipitallappen erzeugt werden. Um Normalwerte des VEP und mfVEP zu erlangen bedarf es der Funktion des gesamten Sehsystems. Funktionsstörungen des Sehsystems führen zu Veränderungen im VEP und mfVEP. Dadurch können Ausfälle, wie z.B. beim Glaukom, auch mittels mfVEP erkannt werden. Für unsere Experimente wurden bei 30 Normalpersonen sowohl VEP als auch mfVEP abgeleitet. Dies erfolgte neben monokularer Messung auch binokular. Das VEP zeigte die in der Literatur beschriebenen Werte. Jedoch konnte nur eine geringe, nicht signifikante Steigerung binokularer Messungen gefunden werden. Es konnten bei den Messungen keine Unterschiede zwischen den monokularen und binokularen Latenzen ermittelt werden. Der erstmalige Vergleich binokularer und monokularer mfVEP lieferte eine Steigerung der Binokularantwort, wie sie in der Literatur beim VEP ähnlich beschrieben ist. Die durchgeführten Vergleiche des Faktors R in unterschiedlichen topographischen Regionen ergaben ein einheitliches Verhalten des gesamten Gesichtsfeldes auf binokulare Reizung. Die Latenzen der binokularen Messungen waren kürzer. Es konnte aber bezüglich der Latenzen keine Signifikanz im Vergleich mit monokularer Messung erzielt werden, anders als in der Literatur beschrieben. Der Vergleich zwischen beiden elektrophysiologischen Methoden VEP und mfVEP ergab eine ca. drei mal höhere Amplitude des VEP. Das mfVEP zeigte dabei kürzere Latenzen. Erklärbar könnte dieses Phänomen durch die Adaptation des Sehsystems beim mfVEP sein, es können jedoch auch retinale Mechanismen eine Rolle spielen. Das mfVEP lieferte die in der Literatur beschriebenen Asymmetrien von oberem und unterem Halbfeld und anderen Besonderheiten bei Normalpersonen, wie die unterschiedlichen geschlechtsabhängigen Amplitudenhöhen der weiblichen und männlichen Probanden. Zur besseren Auswertung der 60 Felder des mfVEP bot sich eine Sechs-Sektoren-Mittelung an, da so einheitliche Kurven miteinander verrechnet wurden. Es zeigten sich spiegelbildliche aber auch in der Form unterschiedliche Kurven mit Latenzunterschieden vor allem in den beiden mittleren Sektoren (oben und unten), aber auch zwischen den mittleren und lateralen Sektoren, was durch die Faltung der Gehirnrinde erklärbar ist. Anhand des Signal-Rausch-Verhältnisses (SNR) konnten die Einzelantworten des mfVEP auf statistische Signifikanz geprüft und zusammen mit Mehrkanal-Messung und 20-Felder-Mittelung Normalwerte errechnet werden, bei denen bis zu 94 % der Einzelantworten des monokularen mfVEP als signifikant erkannt wurden. Zusätzlich erreichte man mit dieser Auswertungstechnik ein EEG-skaliertes mfVEP. Geschlechtsspezifische Unterschiede des mfVEP konnten damit ausgeglichen werden. Unsere Versuche zeigen das große Potential des mfVEP auf. Vor allem die Mehrkanal-Messungen bieten einen großen Informationsgewinn. Eine Mittelung des mfVEP zu weniger Feldern (z.B. 20) bietet als Vereinfachung einen Kompromiss aus geringerer Auflösung aber höheren Antworten. Eine zukünftige Kombination der Objektivierung von Einzelantworten mit größeren Reizfeldern (Sektoren oder 20 Felder) oder dem Nutzen von Muster-gepulstem mfVEP kann zu weiteren Verbesserungen beim Erreichen eines objektiven Standards für Normalpersonen führen, welcher gut als Basis für die klinische Etablierung des mfVEP dienen könnte. / The VEP is a method which has been used for a long time in clinical life, in contrast to the relatively new, not yet established mfVEP. Both measure potentials which are generated in the visual cortex in the occipital lobe. To attain normal values of the VEP and mfVEP, the function of the whole visual system is required. Malfunctions of the visual system lead to changes in the VEP and mfVEP and can be discovered, as for example with the glaucoma, also by means of mfVEP. For our experiments VEP as well as mfVEP were derived with 30 normal persons. Besides monocular measurement this happened also binocularly. The VEP showed the values described in literature. However, only one low, not significant increase of binocular measurements could be found. In the recordings no differences could be determined between monocular and binocular latencies. The first-time comparison of binocular and monocular mfVEP delivered an increase of the binocular answer as it is similarly described in literature for VEP. Comparisons of the factor R in different topographic regions proved a uniform behaviour of the whole visual field on binocular stimulation. The latencies of binocular recordings were shorter. However, there was no significance concerning the latencies in comparison to monocular recordings, in contrast to earlier literature. The comparison between both electro-physiological methods VEP and mfVEP proved an approx. three times higher amplitude of the VEP. Besides, mfVEP showed shorter latencies. This phenomenon could be explained by the adaptation of the visual system with mfVEP, or maybe it is due to retinal mechanisms. MfVEP delivered asymmetries described in literature of upper and lower half field and other specific features with normal persons, like the different amplitude heights dependent on gender. For better evaluation of the 60 fields of the mfVEP a six-sector-summation seems adequate, because uniform curves were settled with each other this way. Mirror-inverted curves appeared that were different in form, with latency differencies particularly in both middle sectors (on top and below), but also between the middle and lateral sectors which can be explained by the folds of the cerebral cortex. With the help of the signal-to-noise-ratio (SNR) the single answers mfVEP could be checked for statistical significance, and together with multi-channel recording and summation to 20 fields normal values could be calculated, with which up to 94% of the single answers of the monocular mfVEP were recognised as significant. In addition, with this evaluation technology an EEG-scaled mfVEP was reached. Gender specific differences of the mfVEP could be compensated. Our attempts indicate the big potential of the mfVEP. Above all, the multichannel-recording offers additional profit of information. A summation of the single mfVEPs to less fields (e.g. 20) offers the compromise of less resolution as simplification, however, with higher answers. A future combination of the objective validation of single answers with larger stimulation fields (sectors or 20 fields) or the use of pattern-pulsed mfVEP can lead to other improvements with the achievement of an objective standard for normal persons who could well serve as a base for the clinical establishment of the mfVEP.

ZIEL: In den letzten Jahren ist die kontrastverstärkte sonographische Refluxprüfung, d.h. die Miktionsurosonographie (MUS), zunehmend zu einer Alternative gegenüber der standardmäßig eingesetzten Miktions-zysturethrographie (MCU) für die Diagnostik des vesikoureteralen Reflux (VUR) geworden. Eine der Einschränkungen sind jedoch die sehr hohen Kosten des Ultraschallkontrastmittels. Durch Entwicklung von neuen Ultraschallkontrastmitteln erhofft man sich aufgrund vergleichbarer Bildqualität in deutlich niedrigerer Dosis entsprechend eine Reduktion der Kosten zu erreichen. Thema dieser Studie ist eines dieser neuen Ultraschallkontrastmittel (SonoVue®) mit dem in der Routine verwendeten US-Kontrastmittel Levovist® in-vitro unter Betrachtung der für die Refluxdiagnostik relevanten physikalisch-chemischen Eigenschaften zu vergleichen. MATERIAL UND METHODEN: Der in-vitro Versuchsaufbau simulierte die in-vivo durchgeführte MUS. Verwendet wurden die Abbildungsmodalitäten Fundamental und Harmonic Imaging (THI/ECI, Sonoline Elegra®, Siemens), letztere sowohl mit einem niedrigen als auch mit einem hohen Mechanical Index (MI). SonoVue® wurde in einer Konzentration von 0,25%, 0,5% und 1%, Levovist in einer Konzentration von 5% bezogen auf ein Gesamtvolumen in-vitro von 20ml getestet. Als Vergleichsparameter diente die in-vitro Kontrastdauer. Diese wurde definiert als der Zeitraum vom Beginn der Messung bis zu dem Zeitpunkt, an dem auf mehr als 50% der Bildfläche keine echogenen Mikrobläschen mehr nachweisbar waren. ERGEBNISSE: Die Änderung der oben genannten Konzentrationen hatte keinen entscheidenden Einfluss auf die Kontrastdauer von SonoVue®. Darüber hinaus konnte beim Umschalten von THI low MI auf THI high MI die Kontrastdauer von SonoVue® signifikant verlängert werden. Betrachtet man die Abbildungsmodalität THI mit hohem MI, welche routinemäßig bei Levovist® angewendet wird, so zeigte sich, dass die Kontrastdauer bei Levovist® in einer Konzentration von 5% bei 1,1 Minuten lag, bei SonoVue® hingegen erhielten wir bei einer Konzentration von 1% eine Kontrastdauer von 7,3 Minuten. Dies bedeutet, dass trotz Verwendung einer fünffach geringeren Dosis bei SonoVue® sich die Kontrastdauer in-vitro um mehr als 80% verlängerte. Darüber hinaus blieb die Kontrastdauer von SonoVue® über einen Zeitraum von 6 Stunden weitestgehend stabil, während bei Levovist® die Kontrastdauer schon nach 0,5 Stunden eine deutliche Reduktion zeigte. SCHLUSSFOLGERUNG: Es ist zu erwarten, dass SonoVue® auch bei intravesicalen Applikationen in einer deutlich niedrigeren Dosis (1% des Blasenvolumens) verwendet werden kann und dass mehrere Untersuchungen über einen längeren Zeitraum mit einer Flasche SonoVue® durchgeführt werden können. Somit würde eine Kostenreduktion erreicht werden. / PURPOSE: Contrast-enhanced sonographic reflux diagnosis, i.e. voiding urosonography [VUS], is gradually becoming an alternative diagnostic imaging modality for vesicoureteric reflux [VUR]. A limiting factor for the widespread application of VUS is the cost of the US contrast agents. With the development of new US contrast agents and the possibility of reducing the administered dose, it is envisaged to lower the cost. The aim of this study was to compare in-vitro the new US contrast agent (SonoVue®) with the routinely used contrast agent, Levovist®, taking into consideration those for reflux diagnosis relevant physico-chemical properties. MATERIALS AND METHODS: The in-vitro experimental set-up simulated the in-vivo VUS. The US modalities fundamental and harmonic imaging (THI/ECI, Sonoline Elegra®, Siemens) were utilized, the latter with both low and high mechanical Indices (MI). SonoVue® was tested in concentrations of 0.25%, 0.5% and 1% and Levovist® at 5%. The in-vitro contrast duration served as the parameter for comparison. This was defined as the time from the start of the experiment until the time when more than 50% of the image area was free of microbubbles. RESULTS: The use of different concentrations of SonoVue® did not have any impact on the contrast duration. When the US modality was switched from low to high MI the contrast duration of SonoVue® turned out to be significantly longer. It was also shown that when THI high MI, the routinely employed US modality with Levovist®, was tested the contrast duration of Levovist® at a concentration of 5% was 1.1 min, whereas that of SonoVue® at a concentration of 1% reached 7.3 min. This means that despite SonoVue® being administered at a dose five times less than Levovist®, the in-vitro contrast duration increased by more than 80%. Moreover, a freshly prepared suspension of SonoVue® did not show change in the contrast duration for nearly 6 hours. In the case of Levovist® there was a significant reduction of the contrast duration just after half-an-hour. CONCLUSION: It is expected that with the use of SonoVue® in-vivo a significant dose reduction is possible and thus one vial can be used for more than one examination. Consequently, visible cost reduction will ensue.

Pemphigoid gestationis (PG) and bullous pemphigoid (BP) are subepidermal autoimmune blistering diseases characterized by self-reactive T and B cells specific for the transmembrane hemidesmosomal protein type XVII collagen/BP180. Major T and B cell epitopes are located within the immunodominant 16th non-collagenous domain A (NC16A) of type XVII collagen. It has been suggested that pathogenically relevant autoantibodies also bind to this immunodominant region. The aim of this study was to map the epitopes targeted by blister-inducing human autoantibodies. For this purpose, we used an in vitro model of autoantibody-induced leucocyte-dependent dermal-epidermal separation. In contrast to the majority of patients with BP (7 of 10), preadsorption against a recombinant form of the NC16A region abolished the blister-inducing potential of autoantibodies from all PG patients tested (n=5). Using overlapping synthetic peptides, we demonstrate that PG autoantibodies bind to 2 defined epitopes within the NC16A region (aa 500-514 and aa 511-523). Preadsorption using an affinity matrix containing these two epitopes completely abolished dermal-epidermal separation induced by PG autoantibodies (in 8 of 9 patients). These findings provide new insights into the pathogenesis of pemphigoid diseases and should prove helpful for the development of an antigen-specific immunoadsorption therapy in PG. / Pemphigoid gestationis (PG) und bullöses Pemphigoid (BP) sind subepidermal Blasen bildende Autoimmundermatosen, die durch autoreaktive T- und B-Zellen gegen das hemidesmosomale Transmembranprotein Kollagen Typ XVII / BP180 gekennzeichnet sind. Die Haupt T- und B-Zell Epitope liegen in der immundominanten, nicht-kollagenösen 16. Domäne A (NC16A) des Kollagen Typ XVII. Man ging davon aus, dass auch die pathogenen Autoantikörper gegen diese immundominante Region gerichtet sind. Das Ziel dieser Studie war es, die pathogenetisch relevanten Epitope beim PG zu kartieren. Hierfür wurde ein in vitro-Modell eingesetzt, in dem Autoantikörper Leukozyten-abhängig eine dermo-epidermale Spaltbildung induzieren. Im Gegensatz zu einem Großteil der Patienten mit BP (7 von 10) führte die Präadsorption gegen eine rekombinante Form der NC16A-Region zum Verlust des Blasen induzierenden Potentials aller untersuchten PG-Seren (n=5). Mithilfe überlappender synthetischer Peptide konnten wir zeigen, dass die Autoantikörper im Serum von PG Patienten an zwei definierte Epitope innerhalb der NC16A-Region (aa 500-514 und aa 511-523) binden. Die Präadsorption gegen eine Affinitätsmatrix, an die diese 2 Epitope gebunden waren, führte zum Verlust der dermo-epidermalen Spaltbildung durch PG-Autoantikörper (in 8 von 9 Patienten). Diese Ergebnisse geben weitere Einblicke in die Pathogenese der Pemphigoid-Erkrankungen und dürften zur Entwicklung Antigen-spezifischer Immunadsorptionstherapien des PG beitragen.

Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen / Myocardial infarction an its consequences, mostly heart hypertrophy an the following heart failure are in spite of great advances in therapy still the main cause of death in industrial countries. The last years a lot of pathological mechanisms of the development of hypertrophy could be detected. Since it is possible to investigate molecular basics of single cells, it was common to focus on encymatic signalling in cells. One could notice, that growing of a cell is based on induction of multiple cascades including kinases and phosphatases. Single steps are mostly unknown and especially the cooperation between single triggers and key encymes are only little investigated. One of these key encymes in cell growth, differentiation, outside-in- and inside-out-signalling are the integrins. They are involved in physiological processes like organ growth, angiogenesis and adaption in different requests of the body. They are in strong cooperation with inta- and extracellular molecules and signal through kinases like the tyrosine kinases FAK and Src. This also concerns a lot of pathological processes, for example neoplasias and heart hypertrophy.

Die Herzhypertrophie ist eine der bedeutendsten und schwerwiegendsten klinischen Komplikationen vieler kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie stellt eine Anpassungsreaktion des Herzens an erhöhte kardiale Belastungen dar. Jedoch kommt es dabei an einem nicht definierten Punkt der Hypertrophie- Genese zu einer Verselbstständigung der daran beteiligten Mechanismen und die Hypertrophie ist progredient. Durch das Versagen reaktiver Kompensationsmöglichkeiten kommt es durch eine relative Koronarinsuffizienz vermehrt zu ischämischen Ereignissen und einer daraus resultierenden erhöhten Mortalität. Das Interesse viel versprechende Therapieansätze aufzuspüren ist bei Medizinern und Pharmazeuten immens groß, da die Zahl betroffener Patienten von Tag zu Tag wächst. Um die Präventionsmöglichkeiten der Herzhypertrophie zu verbessern, ist es daher essentiell, ihren molekularen und biochemischen Entstehungsmechanismus und dessen Aufrechterhaltung zu verstehen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit dem Einfluss mechanischer Dehnung und anderer Stressoren, wie beispielsweise Phorbol-Ester an der Entstehung der kardialen Hypertrophie im humanen Myokard. Dabei wurden einige Proteinkinasen möglicher beteiligter Signaltransduktionskaskaden untersucht und besonderes Augenmerk auf den Einfluss der MAP- Kinasen gelegt. Zum ersten Mal wurde für derartige Untersuchungen mit humanem atrialen Herzmuskelgewebe gearbeitet, das im Rahmen von kardiochirurgischen Operationen gewonnen wurde. Das Modell der isolierten und intakten Muskelfaser erwies sich in der Versuchsdurchführung als überaus geeignet, da es zum einen eine elektrische Stimulation der humanen Herzmuskelstreifen ermöglichte und es zum anderen die Gelegenheit bot, dehnungsabhängige Versuche an den Muskelstreifen durchzuführen. Dabei wurden mehrere Versuchsgruppen gebildet, welche sich vor allem im Dehnungsgrad und der Versuchszeit unterschieden. Als weiteres Unterscheidungsmerkmal wurden einige Muskelstreifen- Gruppen sowohl elektrisch stimuliert und somit zur isometrischen Kontraktion gebracht und zusätzlich mechanisch gedehnt während bei anderen Muskelstreifen nur der Einfluss der mechanischen Dehnung ohne zusätzliche elektrische Stimulation untersucht wurde. Die Dehnungsgrade wurden in drei Stufen unterteilt: in den ungedehnten Zustand, den optimal vorgedehnten Zustand und den Überdehnungszustand. Die Versuchszeit differierte zwischen zehnminütigen bis hin zu sechzigminütigen Versuchen. Die dehnungsabhängigen Veränderungen der, an den untersuchten Signaltransduktionswegen beteiligten Proteinkinasen wurden in Western Blot- Analysen gezeigt. Dabei erwies sich die Stress- aktivierte p38 MAP- Kinase als ausgesprochen dehnungsabhängig im humanen Myokard. Speziell auf die Überdehnungsreize reagierte die p38 MAP- Kinase mit einer signifikanten Aktivitätssteigerung. Da es derzeit noch widersprüchliche Angaben über die Beteiligung der aktivierten p38 MAP- Kinase an der Entstehung der Herzhypertrophie gibt, handelt es sich bei den vorliegenden Ergebnissen um relevante neue Aspekte im Bereich des humanen kardialen Gewebes. Als weiteres wichtiges Ergebnis der vorliegenden Arbeit gilt die dehnungsinduzierte Aktivierung der p70S6- Kinase im humanen Myokard. Da sie eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und besonders der Translation von Proteinen spielt und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Proteinexpression in der Zelle hat, kann die p70S6-Kinase vermutlich als wichtiger Baustein in der Entstehung der Herzhypertrophie angesehen werden. Die Auswirkungen der mechanischen Dehnung auf die Aktivierung der ERKs 1/2, die in bereits veröffentlichten Untersuchungen an Kardiomyozyten als eindeutig Hypertrophie auslösend beschrieben wurden, waren in der vorliegenden Arbeit am humanen Herzmuskelgewebe nicht verifizierbar. / Cardiac hypertrophy is one of the most important clinical complications of many cardiovascular disorders. It is an adaptive process of the heart to an increased hemodynamic overload. The hypertrophied heart has been shown to have impaired contractile as well as relaxing functions and loss of reactive compensatory mechanisms. This leads to relative coronary insufficiency, an increase in infarctions and higher mortality of ischemic heart disease. Therefore the development of prevention and treatment of cardiac hypertrophy is an important theme for cardiologists and pharmacologists. For preventing cardiac hypertrophy it is mandatory to understand the cellular and molecular mechanisms by which cardiac hypertrophy is induced and maintained. This dissertation tried to elucidate the influences of mechanical loading by stretching cardiac muscle tissue and other stress-factors like phorbol esters on the onset of cardiac hypertrophy in human myocard. The investigation was concentrated on a selection of protein kinases which in recent studies have been observed to be part of important cellular signalling pathways, especially focusing on the role of MAP kinase pathways. For the first time the observations were made by using human atrial heart muscle fibers from patients undergoing cardiac surgery because of aortic valve disease or coronarsclerosis. The model of isolated and intact muscle fibers was used because on the one hand there was the possibility for electrical stimulation resulting in muscle contraction and on the other hand there was the opportunity for controlled stretching studies. For the different investigations it was necessary to create several study groups consisting of different stretching levels und different periods of stretching. For further differentiation some study groups consisting of several muscle fibers were both electrically stimulated with the result of isometric contractions and stretched while in other groups just the influence of mechanical stretching without electrical stimulation was investigated. The following stretching levels were used: the slag length, the level without any stretching, the optimal stretched length with the most force under optimal contraction conditions and the over stretch level with worse force conditions. The study time distinguished between ten minutes and one hour. Differences in the quantity of exprimed protein kinases depending on different stretching levels were shown in western blot analyses. As one of the main result of this dissertation it could be shown that the stress activated p38 MAP kinase was strongly activated in stretched human myocard, especially over stretch conditions lead to a significant increase of activity. Since only few and controversial data exist about the involvement of activated p38 MAP kinase on the onset of cardiac hypertrophy the results found here by the investigation of human cardiac tissue were relevant new aspects. The stretch- induced activation of p70S6 kinase in human myocard represented another important result of this dissertation. The p70S6 kinase plays an important role in the regulation of translation and transcription of proteins and it has a great influence on the protein expression of cells. Therefore p70S6 kinase probable takes part in the development of cardiac hypertrophy. In recently published data it was suggested that ERKs 1/2 are also involved in the development of cardiac hypertrophy induced by mechanical stretching in cardiac myocytes. In our investigations on human cardiac tissue we could not confirm this suggestion.

Die In vivo Expression des konstitutiv aktiven PTH/PTHrP-Rezeptors in Osteoblasten führt einerseits zu einer starken Volumenzunahme des Trabekularknochens, andererseits zu einer reduzierten Dicke der Kortikalis bei verminderter periostaler Mineralisierungsrate (CL2+-Mäuse). Um die Rolle der Kollagenasen im Rahmen von Parathormon-induzierten Knochenumbauvorgängen näher zu untersuchen, wurden transgene CL2+-Mäuse mit solchen gekreuzt, die aufgrund einer Mutation im Gen für Kollagen Ia1 eine Resistenz gegen Abbau durch Kollagenase 3 und andere Kollagenasen aufweisen (r) und auf Parathormonstimulation mit einer deutlich abgeschwächten Knochenresorption reagieren. Mithilfe verschiedener histologischer Techniken wurden Tibia, Fußwurzelknochen und die Knochen der Schädeldecke von zwei und vier Wochen alten Tieren untersucht. Die so generierten Experimentmäuse (CL2+/rr) waren im Alter von zwei bis vier Wochen makroskopisch durchweg kleiner als die Vergleichstiere. Sie zeichneten sich im Bereich der Tibia und der Fußwurzelknochen durch eine im Vergleich zum Wildtyp (CL2-/--) und zur transgenen Maus (CL2+/--) signifikant erhöhte trabekuläre Knochenmasse aus. Die trabekuläre Knochenbildungsrate der Experimentmäuse (CL2+/rr) war verglichen mit der transgenen Maus (CL2+/--) leicht reduziert, verglichen mit dem Wildtyp (CL2-/--) jedoch signifikant erhöht. Mit Hilfe von In situ-Hybridisierungen und tartrate-resistant acid phophatase (TRAP)-Färbungen konnte in den doppelt mutierten Mäusen (CL2+/rr) eine sehr große Osteoklastenpopulation nachgewiesen werden. Die Untersuchungen der Kortikalis und der Schädelknochen erbrachten für die Experimentmaus (CL2+/rr) zu diesen Zeitpunkten keine signifikanten Unterschiede zur transgenen Maus (CL2+/--). Da zum einen viele Osteoklasten vorhanden waren, zum anderen keine Zunahme der Knochenformation im Kortikalknochen festgestellt werden konnte, kann der beschriebene Phänotyp nur durch eine Dysfunktion der Osteoklasten erklärt werden. Aufgrund der Kollagen I- Mutation und der damit verbundenen verminderten Kollagendegradierung können die zahlreichen Osteoklasten in diesem Knochenkompartiment keine effektive Knochenresorption durchführen. Somit konnte nachgewiesen werden, dass Kollagenasen eine entscheidende Rolle bei der Parathormon induzierten Knochenresorption spielen und als Downstream-Effektoren des PTH/PTHrP-Rezeptor im Trabekularknochen, nicht jedoch im Periost agieren. Schließlich verdeutlichen die Untersuchungen, dass verminderte Osteoklastenaktivität unter bestimmten Bedingungen durchaus mit verstärkter Knochenbildung vereinbar ist. / The in vivo expression of the constitutively active PTH/PTHrP receptor in osteoblasts causes an increase in trabecular bone volume and a reduction in thickness of cortical bone with an associated decrease in the periosteal mineral apposition rate (CL2+- mice). To investigate the role of collagenases in parathyroid hormone induced bone remodelling, a new experimental mouse model (CL2+/rr) was created combining CL2+- mice with animals that carry a resistance for digestion by collagenase-3 and other collagenases due to a mutation in the gene encoding collagen Ia1, and therefore show a decrease in bone resorption when stimulated by parathyroid hormone. Tibia, tarsal and parietal bones of two and four week old mice were analyzed using various histological techniques. The generated experimental mice (CL2+/rr) were macroscopically smaller than the wildtype (CL2-/--) and transgenic mice (CL2+/--) at the age of two and four weeks. In comparison to the wildtype and the transgenic mice they showed a significant increase in trabecular bone mass in tibia and tarsal bones. The trabecular bone formation rate in the experimental mice (CL2+/rr) compared to the transgenic mice (CL2+/--) was slightly reduced but still significantly higher than in wildtype littermates (CL2-/--). In situ hybridisation and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) staining confirmed the presence of a large osteoclast population. However, analysis of cortical and parietal bone did not reveal significant differences between experimental (CL2+/rr) and transgenic (CL2+/--) mice. Since there were a large number of osteoclasts, the new phenotype of the experimental mice (CL2+/rr) is thought to be a result of osteoclast dysfunction. Osteoclasts cannot effectively resorb bone in the trabecular compartment, due to the collagen I mutation and the resulting lack of collagen degradation. This study provides evidence that collagenases play an important role in parathyroid hormone induced bone resorption and act as downstream effector of the PTH/PTHrP receptor in trabecular bone, but not in the periosteum. Furthermore, these experiments indicate that reduced osteoclast activity under certain conditions is still compatible with enhanced bone formation.

Die vorliegende Arbeit liefert einen historischen Abriss über Erklärungsmodelle des Down- Syndroms im Zeitraum von 1866 bis 1959. Es wird dargestellt, wie ausgehend von Einzelsymptomen das Syndrom Down definiert wurde und welche Thesen in Bezug auf Ätiologie und Pathogenese aufgestellt werden. Dem Down-Syndrom liegt nach heutigem Wissen eine autosomale Chromosomenaberration zugrunde. Statt einer zweifachen Ausführung des Autosoms 21 liegt ein weiteres Chromosom 21 vor, man spricht von einer Trisomie 21. Der Phänotyp des Down-Syndroms ist schon seit mindestens 150 Jahren bekannt, möglicherweise existierten sogar bereits im Zeitalter der Jungsteinzeit die ersten Krankheitsfälle. Der Erstbeschreiber J. L. H. Down war medizinischer Leiter eines Heimes für geistig Behinderte und stellte eine scheinbare Ähnlichkeit zwischen seinen Patienten und bestimmten Menschenrassen fest. In den folgenden Jahrzehnten wurden verschiedenste Theorien zur Ätiopathogenese der Trisomie 21 aufgestellt. 1959, mehr als 20 Jahren nachdem Waardenburg (1932) auf die Möglichkeit einer Chromosomenaberration hinwies, entdecken Lejeune und seine Mitarbeiter ein zusätzliches Chromosom im Karyogramm von Down-Patienten: 47 Chromosomen anstelle von 46 Chromosomen, Trisomie. / This paper gives an historical synopsis of theories about Down´s Syndrome in the period from 1866 to 1959. Starting from singular symptoms the clinical picture of Down´s Syndrome was defined. Various theories concerning etiology and pathogenesis of Trisomy 21 are illustrated. As we know today, Down´s Syndrome bases on an autosomal chromosome aberration. In stead of two autosomes 21 there´s a third autosome 21, the so-called “trisomy 21”. The phenotypical Down´s Syndrome is known for at least more than 150 years, the first cases may have even existed in the Neolithic period. J. L. Down, who was the first to describe the disease pattern, was the medical director of a asylum for mentally retarded people. He discovered an apparent resemblance between his patients and certain human races. In the following decades various theories on the etiology of Trisomy 21 were proposed. In 1959, more than 20 years after Waardenburg suggested the idea of a chromosome aberration, Lejeune and his assistants discovered an additional chromosome in the karyogram of patients with Down´s Syndrome: 47 chromosomes instead of 46 chromosomes, trisomy.