Este trabalho se propõe a apresentar uma nova solução para o problema da dissolução de ar em reservatório hidropneumático. No capítulo introdutório são apresentadas informações e características sobre reservatório hidropneumático, sobretudo relacionadas ao seu funcionamento. Neste capítulo comenta-se sobre as principais soluções utilizadas para superar o problema da dissolução de ar. No segundo capítulo enumeram-se com detalhes os objetivos do trabalho. Na revisão da literatura são apresentadas diversas referências, relativas aos estudos do regime transitório e do comportamento do reservatório hidropneumático. No capítulo seguinte apresenta-se com detalhes a nova solução, que é o tema central desta tese. No capítulo 5 é feito o desenvolvimento do modelo matemático de cálculo de transitório, empregando o método das características, e estabelecendo as condições de contorno associadas a um reservatório hidropneumático convencional. No capítulo 6, estuda-se o fenômeno da dissolução de ar num reservatório hidropneumático. Através da elaboração de um equacionamento teórico e exemplos ilustrativos, a intenção é obter as equações que traduzam o mais próximo possível o que efetivamente ocorre dentro do reservatório em termos de transferência de massa de ar. O desenvolvimento dos capítulos 5 e 6 é importante, pois estabelecem as equações referentes a um reservatório hidropneumático convencional, que servirão de base para o desenvolvimento das equações correspondentes a um reservatório empregando a nova solução proposta. Isto é feito no capítulo 7. O capítulo 8 é referente aos testes realizados, onde são apresentados os resultados e as análises dos mesmos. Finalmente, entre muitas conclusões obtidas, há a clara constatação de que a solução proposta é viável, mas que, porém, o assunto não se esgotou, de forma que são feitas recomendações para trabalhos futuros. / This work proposes to present a new solution for the problem of the air dissolution in hydropneumatic reservoir. In the introductory chapter are presented information and characteristics about hydropneumatic reservoir, mainly the ones related to his operation. In this chapter it is commented about the main solutions used to overcome the problem of the air dissolution. In the second chapter the objectives of this work are presented. In the literature review several references are presented related to the studies of transitory regime and of the behavior of the hydropneumatic reservoir. In the following chapter it is presented with details the new solution, that is the central theme of this thesis. In chapter 5 the development of a mathematical model for calculation of transitory was made using the method of the characteristics, establishing the boundary conditions associated to a conventional hydropneumatic reservoir. In the chapter 6, the air dissolution phenomenon in a hydropneumatic reservoir is studied. Through the elaboration of theoretical equations and illustrative examples, the intention is to obtain the equations that translate the closest possible what occurs inside of the reservoir in terms of mass transfer of air. The development of the chapters 5 and 6 is important, because they establish the referring equations to a conventional hydropneumatic reservoir, which will serve as base for the development of equations corresponding to a reservoir using the new proposed solution. That is done in the chapter 7. Chapter 8 regards the tests accomplished, where the results and analyses of the same ones are presented. Finally, among many obtained conclusions, there is the clear verification that the proposed solution is viable, but that, however, the subject didn\'t become exhausted, so that there are made recommendations for future works.

A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

O cloridrato de diltiazem é um bloqueador de canal de cálcio pertencente ao grupo das benzotiazepinas, usado principalmente no tratamento de angina, hipertensão e arritmias supraventriculares, disponibilizado no mercado nacional na forma farmacêutica de comprimido simples e de liberação prolongada, cápsula de liberação imediata e de liberação prolongada e injetáveis. Até o presente momento, não há método oficial descrito em farmacopeia para quantificação do fármaco, em cápsula de liberação imediata. O objetivo deste estudo foi estabelecer as condições do ensaio de dissolução e validar o ensaio e a metodologia analítica para quantificação do cloridrato de diltiazem em cápsula de liberação imediata. A fim de estabelecer as condições de dissolução para o cloridrato de diltiazem 60 mg, em cápsulas, os medicamentos manipulados A, B e C, respectivamente, foram testados utilizando 900 mL de três meios de dissolução (água, HCl 0,1 mol L-1 e tampão fosfato pH 6,8), aparatos USP 1 e 2 e velocidades de agitação de 50, 75 e 100 rpm. Alíquotas de 10 mL das amostras foram retiradas em 5, 10, 15, 30 e 60 minutos de ensaio com reposição do meio de dissolução. As concentrações do fármaco no meio de dissolução foram determinadas tanto por espectrofotometria por UV a 237 nm quanto por cromatografia líquida de alta eficiência, utilizando coluna Hypersil BDS RP-18 (10,0 cm x 4,0 mm) com tamanho de partícula de 3 μm. A fase móvel foi acetonitrila – tampão fosfato pH 6,2 – trietilamina (45:55:0,2, v/v/v) na vazão de 1,0 mL min-1 e detecção UV a 240 nm. O uso de tampão fosfato pH 6,8 como meio de dissolução, pá como aparato a uma velocidade de agitação de 50 rpm e 30 minutos de teste forneceram resultados satisfatórios para a determinação da dissolução de cloridrato de diltiazem em cápsula de liberação imediata. Os métodos analíticos e o ensaio de dissolução foram validados e demonstraram ser estáveis, lineares, seletivos, precisos e exatos. Finalmente, a aplicação do ensaio às amostras A, B e C, respectivamente, mostraram-se condizentes aos parâmetros exigidos pelos órgãos regulatórios. / Diltiazem hydrochloride is a benzothiazepine calcium channel antagonist, mainly used in the treatment of angina, hypertension and supraventricular arrhythmias and is commercially available in tablets, extended release tablets, immediate release capsules, extended release capsules and injectable dosage forms. At the present moment, there is no official methods described in any pharmacopoeia for the quantification of the drug in immediate release capsules. The aim of this study was to establish dissolution conditions and to validate the analytical methods for diltiazem hydrochloride quantification in pharmaceutical immediate release capsules. Different conditions such as dissolution media (water, 0.1 mol L-1 HCl and pH 6.8 potassium phosphate buffer), apparatus (USP apparatus 1 and 2) and rotation speeds (50, 75 and 100 rpm) were evaluated in order to establish dissolution conditions for 60 mg diltiazem hydrochloride in pharmaceutical capsules. 10 mL sample aliquots were withdrawn at 5, 10, 15, 30 and 60 minutes and replaced. The drug concentrations in dissolution media were determined by both UV spectrophotometry at 237 nm and by a HPLC method, using a Hypersil BDS RP-18 (10.0 cm×4.0 mm), 3 μm particle size column. The mobile phase was acetonitrile-potassium phosphate buffer pH = 6.2- triethylamine (45:55:0.2, v/v/v), at a flowrate of 1.0 mL min-1 and UV detection at 240 nm. The use of potassium phosphate buffer pH 6.8 as dissolution medium, paddle as apparatus at the stirring speed of 50 rpm and 30 minutes of test provided satisfactory results for assessment of dissolution diltiazem hydrochloride immediate release capsules. The described analytical methods and dissolution procedures were validated presenting stability, linearity, selectivity, precision and accuracy. Finally, all the methods were used for quality control assays of the products tests A, B and C, which demonstrated to be in accordance to regulatory demands. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A tibolona é um fármaco cuja estrutura química derivada da 19-nortestosterona e devido as suas atividades estrogênicas, androgênicas e progestogênicas é utilizada para tratamento de sintomas da menopausa relacionados a deficiência estrogência em mulheres pós-menopausadas e também com indicação na prevenção da osteoporose. Não há monografia oficial para quantificação de tibolona na forma farmacêutica cápsulas nem teste de dissolução. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi desenvolver, validar e aplicar um método rápido, seletivo, preciso e indicador de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para a determinação de tibolona em cápsulas e um teste de dissolução para quantificação in vitro de sua liberação no meio de dissolução. O método indicador de estabilidade foi desenvolvido baseado no ensaio de degradação forçada, submetendo o fármaco a degradação ácida, alcalina, neutra, oxidativa, térmica e luz UV. A separação foi realizada em uma coluna de fase reversa C18 (250 mm x 4,0 mm; 5 µm), com acetonitrila:água (60:40) como fase móvel, vazão de 1 mL/min e detecção UV em 205 nm. O método foi validado e todos os parâmetros ficaram dentro dos limites aceitáveis, segundo o ICH e ANVISA. O método proposto foi aplicado e apresentou resultados satisfatórios na análise quantitativa de tibolona em cápsulas. Também foi desenvolvido um método de dissolução para cápsulas de tibolona, onde o melhor perfil de dissolução obtido, foi alcançado com 0,5% de lauril sulfato de sódio (LSS) em água como meio de dissolução, aparato pá a 100 rpm e tempo de coleta de 45 minutos, na qual a percentagem de tibolona liberada foi maior 80% (Q = 75). A quantificação foi realizada por CLAE a 205 nm. Todos os parâmetros de validação foram considerados satisfatórios. Portanto, os métodos desenvolvidos são adequados para análise de controle de qualidade, estudos de estabilidade, ensaios de dissolução e perfil de dissolução de cápsulas contendo este fármaco. / Tibolone is a drug with chemical structure derived from 19-nortestosterone and estrogenic, androgenic and progestogenic activities. Due to these characteristics, it has been used to treat menopausal symptoms related to estrogen deficiency in postmenopausal women and it has also been indicated for osteoporosis prevention. There is no official monograph for quantification and dissolution tests of tibolone capsules. Hence, the objective of this study was to develop, validate and apply a quick, selective, precise and stability indicating method by high performance liquid chromatography (HPLC) for determination of tibolone in capsules and an in vitro dissolution test for quantification of their release into the dissolution media. Three different commercial formulations were evaluated. The stability indicating assay was developed based on the drug stress study carried out under conditions like acid, alkaline, neutral, oxidative, thermal and UV light degradation. The separation was performed on a C18 reversed-phase column (250 mm x 4.0 mm; 5 µm particle size) with acetonitrile: water (60:40 v/v) as mobile phase at a flow rate of 1 mL/min with UV detection at 205 nm. The method validation presented acceptable limits for all parameters according to ICH and ANVISA. The proposed method was applied in tibolone capsules and showed satisfactory results in their quantitative analysis. In the tibolone capsules dissolution test the best profile was reached with 0,5 % sodium lauryl sulphate (SLS) in water as the dissolution media, paddle apparatus at 100 rpm and collection time at 45 minutes, where the percentage tibolone released was higher than 80% (Q = 75). The quantification was performed by HPLC at 205 nm. All validation parameters were considered satisfactory. Therefore, the developed methods are appropriate for quality control analysis, stability studies, dissolution tests and dissolution profile of capsules containing this drug. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A finasterida (FNS) é um fármaco sintético 4-azasteróide (azaandrost-1-eno-17-carboxamida, N- (1,1-dimetil)-3-oxo-, (5 , 17 ), inibidor específico do esteróide tipo II, 5 - redutase, uma enzima intracelular que converte a testosterona ao mais potente andrógeno 5 -diidrotestosterona. É classificada como fármaco da classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). A FNS é indicada no tratamento e controle de homens com hiperplasia prostática benigna (HPB), prevenção e tratamento de câncer de próstata, alopecia androgênica e em alguns casos de hirsutismo. Apesar de o medicamento manipulado oferecer vantagens em relação à facilidade posológica e preço mais acessível, são inúmeros obstáculos que dificultam o avanço do setor de manipulação. O maior destes obstáculos é a falta de credibilidade do produto manipulado pela suposta ausência de um controle de qualidade rígido das matérias-primas e produtos acabados, ausência de controle do processo de produção e sua reprodutibilidade. Para se atingir um objetivo terapêutico esperado, deve-se constatar que o fármaco esteja na concentração indicada pelo fabricante, que libere o princípio ativo na quantidade e velocidade adequadas ao efeito terapêutico. Não há monografia oficial para quantificação de FNS na forma farmacêutica cápsulas nem teste de dissolução. Com isso, desenvolver uma metodologia analítica para quantificação da FNS em cápsulas manipuladas, que seja rápida, precisa e seletiva é de grande importância a fim de que possíveis não-conformidades sejam detectadas a tempo de se tornarem medidas corretivas antes que as mesmas acarretem riscos para o paciente, os quais podem se traduzir em ineficácia, toxicidade, eventualmente, em morte. Neste trabalho foi desenvolvido e validado um método rápido, preciso, seletivo, indicador de estabilidade para a quantificação da FNS na forma de cápsulas e um teste de dissolução para a quantificação in vitro de sua liberação no meio de dissolução para fins de avaliação da qualidade desses produtos em análise de rotina em laboratórios de controle de qualidade. / Finasteride (FNS) is a synthetic drug 4-azasteróide (azaandrost-1-ene-17-carboxamide, N-(1,1-dimethyl)-3-oxo-, (5 , 17 ), specific inhibitor of steroid Type II , 5 -reductase, an intracellular enzyme that converts testosterone to the more potent androgen 5 -dihydrotestosterone. FNS is classified as Class II (low solubility and high permeability) Biopharmaceutical Classification System (BCS). FNS is indicated for the treatment and control men with benign prostatic hyperplasia (BPH), prevention and treatment of prostate cancer and androgenetic alopecia some cases of hirsutism. Although the compounded drugs offer advantages with respect to ease dosage and more affordable, there are many obstacles that hinder the advancement of industry manipulation. The largest of these obstacles is the lack of credibility of the product handled by the supposed absence of a strict quality control of raw materials and finished products, lack of control of the production process and its reproducibility. To achieve a therapeutic goal expected, it must be noted that the drug concentration is indicated by the manufacturer to release the principle active in adequate amount and speed the therapeutic effect. There is no official monograph for quantification of FNS as pharmaceutical capsules or dissolution test. Therefore, to develop an analytical methodology for quantification of FNS in compounded capsules, which is quick, precise and selective is of great importance to ensure that potential non conformities are detected in time to make corrective measures before they can entail risks for the patient, which can translate into inefficiency, toxicity, eventually, death. This work was developed and validated a rapid, precise, selective, stability indicator for the quantification of NSF in the form of capsules and a dissolution test for in vitro quantification of their release into the dissolution medium for the purpose of assessing the quality of these products in routine analysis laboratory quality control.

O losartano potássico é um agente anti-hipertensivo não peptídico, que exerce sua ação por bloqueio específico dos receptores da angiotensina II. Até o presente momento, não há um método oficial descrito para a quantificação do fármaco em formulações farmacêuticas. O objetivo deste estudo foi desenvolver metodologias analíticas para quantificação de losartano potássico em cápsulas e estabelecer condições para realização do teste de dissolução de cápsulas de losartano potássico 50 mg. Para a determinação do teor, dois métodos espectrofotométricos foram propostos: a espectrofotometria direta e derivada de primeira ordem, utilizando leituras a 205 e 234 nm, respectivamente. O solvente empregado foi água destilada. Além da espectrofotometria foi desenvolvido um método por CLAE, onde os parâmetros cromatográficos foram otimizados de forma multivariada, através do emprego do planejamento fatorial fracionário 25-1 e da matriz de Doehlert. As condições obtidas foram as seguintes: fase móvel composta de uma mistura de tampão fosfato 58 mmol L-¹ pH 6,2 e acetonitrila 65:35 v/v, coluna C8, 100 mm × 4,6 mm com partículas de 5 μm, temperatura da coluna de 35°C, vazão de 1,0 mL min-¹ e detecção no UV a 254 nm. Para estabelecer as condições para o teste de dissolução, empregou-se medicamentos manipulados obtidos de três farmácias locais, sendo estes codificados como A, B e C. As condições ótimas foram obtidas de forma multivariada através do planejamento fatorial completo 24. O uso de tampão fosfato 72 mmol L-¹, pH = 6,8 (900 mL a 37°C ± 0,5°C) como meio de dissolução, aparato 1 (cesta), velocidade de agitação de 50 rpm e tempo de coleta em 30 minutos foram considerados satisfatórios. As amostras do ensaio de dissolução foram quantificadas por espectrofotometria no UV a 205 nm e por cromatografia líquida de alta eficiência. Os métodos analíticos e ensaios de dissolução descritos foram validados e demonstraram ser seletivos, lineares, precisos, exatos, robustos e com limites de detecção e quantificação desejáveis. Finalmente, todos os métodos foram empregados para ensaios de qualidade das amostras A, B e C e estas mostraram-se dentro dos parâmetros exigidos pelos órgãos regulatórios. / Losartan potassium is a non-peptide angiotensin II receptor (type AT1) antagonist for the treatment of hypertension. At the present moment, there is not an official method described for the quantification of the drug in pharmaceutical formulations. The aim of this study was to develop analytical methods for losartan potassium quantification in capsules and to establish conditions for accomplishment of the dissolution test for losartan potassium capsules 50 mg. Two spectrophotometric methods were proposed for quantification: direct and first order derivative spectrophotometry, with signals at 205 nm of the zero-order spectrum and 234 nm at the firstderivative spectrum. The employed solvent was distilled water. In addition to these methods, an HPLC method was developed, which the chromatographic parameters were optimized from multivariate approach through the employment of a 25-1 fractional factorial design and the Doehlert matrix. Under optimized conditions, the mobile phase was a potassium phosphate buffer (pH 6.2; 58 mmol L-¹) – acetonitrile (65:35, v/v), pumped at a flow rate of 1.0 mL min-¹ The column was 100 mm × 4.6 mm C8 packed with 5 μm particles and the temperature was fixed in 35 °C. UV detection was performed at 254 nm. To establish the conditions for accomplishment of the dissolution test for losartan potassium in pharmaceutical capsules products tests A, B and C, purchased from three local drugstores were used. Optimal dissolution conditions were obtained from multivariate design through a 24 full factorial design. The use of 72 mmol L-¹ potassium phosphate buffer pH 6.8 as dissolution medium, baskets as apparatus at the stirring speed of 50 rpm and time of 30 min were considered satisfactory. The dissolution sample solutions were quantified by UV spectrophotometric method at 205 nm and by HPLC. The described analytical methods and dissolution procedures were validated presenting selectivity, linearity, precision, accuracy, robustness and desirable limits of detection and limits of quantitation. Finally, all the methods were used for quality control assays of the products tests A, B and C, which demonstrated to be in accordance to regulatory demands. / Programa Institucional de Bolsas de Pós-Graduação - PIB-PÓS

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-&#946-ciclodextrina (HP-&#946-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-&#946-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-β-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®. / The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-β-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-β-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®.

Fármacos pouco solúveis tendem a possuir baixa biodisponibilidade. Diversos métodos têm sido estudados para promover o aumento da solubilidade de fármacos pouco solúveis. As dispersões sólidas têm sido pesquisadas como uma estratégia de aumentar a solubilidade e, portanto a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis em água, entretanto, os mecanismos pelos quais ocorre o aumento da solubilidade desses fármacos ainda não foram completamente elucidados e parecem variar da combinação do fármaco e do polímero, bem como do método de obtenção empregado. No presente estudo, utilizaram-se técnicas de caracterização do estado sólido, baseadas na interação da energia térmica e eletromagnética radiante com a matéria. Foi detectado que as interações que ocorrem entre a hidroclorotiazida e a polivinilpirrolidona se devem a ligações de hidrogênio que mantêm o fármaco disperso na matriz amorfa do polímero provocando um aumento da solubilidade em água. / Poorly water-soluble drug frequently has low bioavailability. Solid dispersions have been used to improve the solubility and bioavailability of poorly watersoluble drugs. However, the mechanisms underlying this phenomenon have not been show yet. In this study solid dispersions with hydrochlorothiazide and polyvinylpyrrolidone was prepared by evaporation method and characterized by dissolution test, differential scanning calorimetry and powder X Ray diffraction, in order to elucidate the mechanisms underlying the water solubility improve of drug. Our results show the polymer increasing the drug solubility by hydrogen bonding forming glassy solutions.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver e avaliar minicomprimidos obtidos a partir de quatro formas polimórficas de atorvastatina cálcica. Inicialmente foi realizada uma caracterização físico-química das amostras (amorfa e formas cristalinas I, VI e VIII), empregando-se os ensaios de dissolução intrínseca e solubilidade através dos métodos do disco rotacional e do equilíbrio, respectivamente. Na sequência, foi realizada a caracterização do estado sólido por difração de raios-x, DSC (differencial scanning calorimetry) e termogravimetria. Foi observado que o polimorfo VIII demonstrou maior velocidade de dissolução intríseca, seguido pelas formas amorfa, VI e I. Adicionalmente, foram avaliadas as propriedades das partículas de atorvastatina cálcica a fim de verificar sua influência nos resultados de solubilidade e dissolução intrínseca. As seguintes análises foram conduzidas: tamanho e distribuição do tamanho de partícula, densidades (aparente, compactada e verdadeira), microscopia eletrônica de varredura, área superficial, termogravimetria derivada e solubilidade com tensoativo. Os resultados demonstraram diferenças significativas dentre as partículas das amostras avaliadas, principalmente quanto à morfologia e área superficial, as quais podem ter influenciado os resultados de dissolução intrínseca. Finalmente, definiu-se uma formulação de minicomprimidos que foi preparada com as quatro amostras do fármaco através do processo de compressão direta, utilizando-se um punção múltiplo com 3 pontas, de 3 mm cada. As formulações foram avaliadas quanto ao peso médio, dureza, friabilidade, espessura, teor e perfil de dissolução. Os resultados indicaram que as diferentes formas de atorvastatina cálcica são capazes de influenciar o perfil de liberação do fármaco a partir da formulação proposta, reforçando a importância do estudo de pré-formulação no desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas contendo atorvastatina cálcica. / The purpose of this study was to develop and evaluate minitablets obtained from four polymorphic forms of atorvastatin calcium. Initially, the physicochemical characterization of the samples (amorphous and forms I, VI and VIII) was made by applying the intrinsic dissolution rate and solubility studies using the rotation disk and shake-flask methods, respectively. Further, the solid state characterization was made by means of x-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry and termogravimetric analysis. It was observed that the polymorph VIII showed the highest intrinsic dissolution rate, followed by the amorphous form, polymorph VI and I. Additionally, the particle properties were evaluated in order to check its influence on the solubility and intrinsic dissolution results previous obtained. The following tests were conducted: size and size distribution of the particles, densities (apparent, compacted and true), scanning electron microscopy, surface area, differential termogravimetric analysis and solubility with surfactant. The results showed significant differences between the particles of the samples, especially in terms of morphology and surface area, which may have influenced the results of the intrinsic dissolution. Finally, a minitablet formulation was defined and prepared with the four samples of the drug by direct compression process, with a multi tip punch with 3 tips of 3 mm each one. The formulations were analyzed regarding their weight, hardness, friability, thickness, assay and dissolution profile. The results suggested that the different forms of atorvastatin calcium are capable of influencing the dissolution profile of the drug from the proposed formulation, reinforcing the importance of the preformulation study in the development of solid dosage forms with atorvastatin calcium.

Made available in DSpace on 2017-07-21T18:13:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 julianaPrzybysz.pdf: 4471095 bytes, checksum: b339fd9ff79844540a722967d2668498 (MD5) Previous issue date: 2011-09-19 / This dissertation aims to comprehend the space transformations lived by women who are the home responsible after marriage dissolution in Ponta Grossa city, located in Paraná State. The process of marriage dissolution besides the kids guard by the mother has been creating families which are leaded by women. Although, this phenomenon is usual in every income zone, the families which live in poor outskirts are in a vulnerable group to poverty and fragility to the citizens rights. To achieve the goal of the research, it was made a survey with the process at Segunda Vara de Família in Ponta Grossa, in categories of Separation, Divorce and Food, in the period of 2003 to 2007, involving families between zero to two minimum wage with children under twelve years old. There were selected five hundred twenty two process, related to the social limits established as well as effected analysis about the key categories. The interviews were written and analyzed by discursive analysis technique and frequency of evocation, building the meaning logic about the special experiences lived by the women in focus in the research. The space lived by the women who lead the families modify itself after marriage separation, it has been articulating in a different way of the public and private level in the urban area. The womanliness is lived to articulate de scales of home and the city, showing that the women experience many scales in simultaneous and complex ways. / Este trabalho tem por objetivo compreender as transformações das espacialidades vividas por mulheres responsáveis pelo domicílio, após a dissolução conjugal na cidade de Ponta Grossa – PR. Os processos de dissolução conjugal e a guarda feminina dos filhos do casal têm instituído famílias em que se destaca a chefia das mulheres. Embora o fenômeno seja comum em todas as faixas de rendimento, as famílias moradoras de periferias pobres constituem um grupo vulnerável ao empobrecimento e fragilização aos direitos cidadãos. Para cumprir o objetivo da pesquisa foi realizado um levantamento dos processos da Segunda Vara de Família de Ponta Grossa, nas categorias de Separação, Divórcio e Alimentos no período de 2003 a 2007, envolvendo famílias entre zero e dois salários mínimos com filhos menores de doze anos de idade. Foram selecionados quinhentos e vinte e dois processos, relativos ao recorte social estabelecido e efetivada uma análise segundo categorias chave. Além da análise dos processos foram realizadas dezessete entrevistas em profundidade com mulheres que se auto-identificaram como chefes de família, com base em um roteiro de entrevista semiestruturado. As falas foram transcritas e analisadas por meio de técnicas de análise discursiva e frequências de evocações, construindo a lógica de significados sobre as experiências espaciais vividas pelas mulheres, foco da pesquisa. As espacialidades vivenciadas por mulheres chefes de família se modificam após a separação conjugal, articulando de forma diversa as esferas pública e privada do espaço urbano. A feminilidade é vivenciada de forma a articular a escala da casa e da cidade, evidenciando que as mulheres experienciam diversas escalas de forma simultânea e complexa.