Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-02-24T18:54:00Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Talita Atanazio Rosa.pdf: 4227708 bytes, checksum: 52f1a5ef37c5cb88a92e6004eb76401f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-24T18:54:00Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) DISSERTAÇÃO Talita Atanazio Rosa.pdf: 4227708 bytes, checksum: 52f1a5ef37c5cb88a92e6004eb76401f (MD5) Previous issue date: 2015-02-25 / CAPES / O benznidazol é único fármaco aprovado no Brasil para o tratamento da doença de Chagas e está disponível sob a forma de comprimido de uso adulto e pediátrico de liberação imediata. Sabendo-se que as formas de liberação prolongada possuem vantagens como a redução de efeitos adversos e o aumento da adesão terapêutica, o objetivo deste trabalho foi investigar por ensaios de liberação in vitro formas farmacêuticas de liberação prolongada e confrontá-las com resultados dos comprimidos de liberação imediata. Para isto, foram obtidos três lotes de liberação prolongada (LBI, LBII e LBIII) utilizando os polímeros hidroxipropilmetilcelulose K100LV, K100M e K4M, respectivamente. O estudo de dissolução realizado avaliou quatro tipos de meios de dissolução: tampão pH 1,2; tampão pH 1,2 adicionado de 1% de lauril sulfato de sódio; fluido biorrelevante gástrico em jejum (FASSGF); FASSGF por 4h e fluido biorrelevante intestinal em jejum (FASSIF) nas horas seguintes. Modelos cinéticos de ordem zero, primeira ordem, Higuchi, Korsmeyer-Peppas e Peppas-Sahlin foram utilizados para avaliar o mecanismo da liberação in vitro, enquanto que o teste ANOVA univariada e fatores f1 e f2 foram utilizados para avaliar a similaridade dos perfis. Estudos in vivo foram realizados por grupo de pesquisa da UNESP, sendo utilizados os dados obtidos para estimar a correlação in vitro/in vivo. Os testes de controle de qualidade descartam o lote LBI por não atender ao critério de uniformidade de conteúdo, enquanto que os lotes LBII e LBIII demonstraram atender aos critérios de qualidade. Os estudos de dissolução constataram o aumento do tempo total de liberação de 2 h em comprimidos comerciais para 24-72 h nos lotes LBII e LBIII. O ajuste a modelos cinéticos sugeriu a liberação do fármaco por mecanismos de relaxamento polimérico e difusão fickiana. Os métodos avaliados de dissolução mostraram-se discriminativos em relação aos resultados de ANOVA univariada e fator f1 e f2. Foi possível estabelecer uma correlação de nível A para os comprimidos pediátricos e para o lote LBIII de dissolução prolongada, sendo o método II de dissolução o que refletiu melhor as condições in vivo. Dessa forma, o projeto contribuiu com o desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica de liberação prolongada, assim como o estabelecimento de correlação in vitro/in vivo. / The benznidazole is the only drug approved in Brazil for the treatment of Chagas disease and it is available in the form of immediate release tablet of adult and pediatric use. Whereas the extended-release forms have advantages such as reducing side effects and increasing adherence, the aim of this study was to investigate the in vitro release assays of extended-release dosage forms and compare them with results of immediate release tablets. It were obtained three lots of extended-release (LBI, LBII and LBIII) using the polymers hydroxypropyl methylcellulose K100LV, K100M and K4M, respectively. The dissolution study evaluated four different dissolution media: pH 1.2 buffer; pH 1.2 buffer plus 1% sodium lauryl sulfate; Fasted State Simulated Gastric Fluid (FASSGF); FASSGF medium till 4 h and Fasted State Simulated Instestinal Fluid (FaSSIF) medium in the following hours. Kinetic models such as zero order, first order, Higuchi, Korsmeyer-Peppas and Peppas-Sahlin were used to evaluate the mechanism of in vitro release, whereas the univariate ANOVA and f1 and f2 factors were used to evaluate the similarity of the profiles. In vivo studies were performed by the UNESP research group, the results were used to estimate obtained in vitro/in vivo correlation. The results showed that LBI batch failed at criteria of uniformity of content, while lots LBII and LBIII showed meet quality criteria. Dissolution studies have found an increase in the total time of 2 hours in commercial release tablets to 24-72 h in lots LBII and LBIII. The kinetic models suggested adjustment to the release of drug per polymer relaxation mechanisms and Fickian diffusion. The dissolution methods evaluated proved to be discriminatory in relation to the results of univariate ANOVA and factor f1 and f2. It was possible to establish a level A correlation for pediatric tablets and the LBIII lot of extended release tablets and the method II dissolution which better reflect the conditions in vivo. Thus, the project contributed to the development of a new pharmaceutical form of extended-release, as well as the establishment of correlation in vitro/in vivo.

A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-&#946-ciclodextrina (HP-&#946-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-&#946-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-β-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®. / The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-β-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-β-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®.

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-&#946-ciclodextrina (HP-&#946-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-&#946-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-β-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®. / The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-β-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-β-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®.

A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

The use of computer programs to predict drug absorption in humans and to simulate dissolution profiles has become a valuable tool in the pharmaceutical area. The objective of this study was to use in silico methods through software GastroPlusTM and DDDPlusTM to simulate drug absorption curves and dissolution profiles, and to establish in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). The work presented herein is divided into five chapters and includes the drugs ketoprofen, pyrimethamine, metronidazole, fluconazole, carvedilol and doxazosin. In Chapter 1, simulated plasma curves for ketoprofen matrix tablets are presented and IVIVC was established. The use of simulated intrinsic dissolution tests for pyrimethamine and metronidazole as a tool for biopharmaceutics classification is detailed in Chapter 2. In Chapter 3, simulation of plasma curves for fluconazole capsules with different dissolution profiles is demonstrated as a tool for biowaiver. IVIVC studies were also conducted for carvedilol immediate-release tablets from dissolution profiles in Chapter 4. Chapter 5 covers the application of simulated dissolution tests for development of doxazosin extended-release formulations. Simulation of plasma curves and IVIVC using the software GastroPlusTM as well as intrinsic dissolution tests and dissolution profiles using the software DDDPlusTM proved to be a tool of wide application in predicting biopharmaceutical characteristics of drugs and formulations, allowing the reduction of time and costs of experimental laboratory work. / O uso de programas de computador para prever a absorção de fármacos em humanos e simular perfis de dissolução tem se tornado uma ferramenta bastante valiosa na área farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi utilizar métodos in silico por meio dos programas de computador GastroPlusTM e DDDPlusTM para simular curvas de absorção de fármacos, perfis de dissolução e estabelecer correlações in vitro-in vivo (CIVIVs). O material aqui apresentado é constituído por cinco capítulos incluindo os fármacos cetoprofeno, pirimetamina, metronidazol, fluconazol, carvedilol e doxazosina. No capítulo 1 são apresentadas curvas plasmáticas simuladas para comprimidos matriciais de cetoprofeno, sendo estabelecida a CIVIV. A utilização de simulações de ensaios de dissolução intrínseca para os fármacos pirimetamina e metronidazol como uma ferramenta para classificação biofarmacêutica é detalhada no capítulo 2. No capítulo 3, a simulação de curvas plasmáticas a partir de cápsulas de fluconazol contendo diferentes perfis de dissolução é demonstrada como uma ferramenta para bioisenção. Estudos de CIVIV foram também realizados para comprimidos de liberação imediata de carvedilol a partir dos perfis de dissolução no capítulo 4. Já o capítulo 5 trata da aplicação de simulações de ensaios de dissolução para o desenvolvimento de formulações de liberação prolongada de doxazosina. As simulações das curvas plasmáticas, assim como a CIVIV, obtidas com o auxílio do programa GastroPlusTM, além dos ensaios de dissolução intrínsica e os perfis de dissolução obtidos por meio do uso do programa DDDPlusTM apresentaram-se como ferramentas de grande aplicação na previsão de características biofarmacêuticas sobre os fármacos e formulações, permitindo redução de tempo e custo com trabalho experimental em laboratório.

The use of computer programs to predict drug absorption in humans and to simulate dissolution profiles has become a valuable tool in the pharmaceutical area. The objective of this study was to use in silico methods through software GastroPlusTM and DDDPlusTM to simulate drug absorption curves and dissolution profiles, and to establish in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). The work presented herein is divided into five chapters and includes the drugs ketoprofen, pyrimethamine, metronidazole, fluconazole, carvedilol and doxazosin. In Chapter 1, simulated plasma curves for ketoprofen matrix tablets are presented and IVIVC was established. The use of simulated intrinsic dissolution tests for pyrimethamine and metronidazole as a tool for biopharmaceutics classification is detailed in Chapter 2. In Chapter 3, simulation of plasma curves for fluconazole capsules with different dissolution profiles is demonstrated as a tool for biowaiver. IVIVC studies were also conducted for carvedilol immediate-release tablets from dissolution profiles in Chapter 4. Chapter 5 covers the application of simulated dissolution tests for development of doxazosin extended-release formulations. Simulation of plasma curves and IVIVC using the software GastroPlusTM as well as intrinsic dissolution tests and dissolution profiles using the software DDDPlusTM proved to be a tool of wide application in predicting biopharmaceutical characteristics of drugs and formulations, allowing the reduction of time and costs of experimental laboratory work. / O uso de programas de computador para prever a absorção de fármacos em humanos e simular perfis de dissolução tem se tornado uma ferramenta bastante valiosa na área farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi utilizar métodos in silico por meio dos programas de computador GastroPlusTM e DDDPlusTM para simular curvas de absorção de fármacos, perfis de dissolução e estabelecer correlações in vitro-in vivo (CIVIVs). O material aqui apresentado é constituído por cinco capítulos incluindo os fármacos cetoprofeno, pirimetamina, metronidazol, fluconazol, carvedilol e doxazosina. No capítulo 1 são apresentadas curvas plasmáticas simuladas para comprimidos matriciais de cetoprofeno, sendo estabelecida a CIVIV. A utilização de simulações de ensaios de dissolução intrínseca para os fármacos pirimetamina e metronidazol como uma ferramenta para classificação biofarmacêutica é detalhada no capítulo 2. No capítulo 3, a simulação de curvas plasmáticas a partir de cápsulas de fluconazol contendo diferentes perfis de dissolução é demonstrada como uma ferramenta para bioisenção. Estudos de CIVIV foram também realizados para comprimidos de liberação imediata de carvedilol a partir dos perfis de dissolução no capítulo 4. Já o capítulo 5 trata da aplicação de simulações de ensaios de dissolução para o desenvolvimento de formulações de liberação prolongada de doxazosina. As simulações das curvas plasmáticas, assim como a CIVIV, obtidas com o auxílio do programa GastroPlusTM, além dos ensaios de dissolução intrínsica e os perfis de dissolução obtidos por meio do uso do programa DDDPlusTM apresentaram-se como ferramentas de grande aplicação na previsão de características biofarmacêuticas sobre os fármacos e formulações, permitindo redução de tempo e custo com trabalho experimental em laboratório.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.