A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não exige a realização de ensaios de bioequivalência utilizando métodos enantiosseletivos de quantificação de fármacos para o registro de medicamentos genéricos ou similares contendo fármacos racêmicos. Porém, existe a possibilidade das diferenças de concentrações plasmáticas dos enantiômeros entre o medicamento referência e os genéricos e/ou similares comercializados no Brasil serem maiores que as estabelecidas pelos limites de bioequivalência. Esse estudo teve a finalidade de investigar a influência da velocidade de liberação do fármaco metoprolol, a partir da forma farmacêutica, sobre o processo de absorção do fármaco total e de seus enantiômeros por meio da avaliação das concentrações plasmáticas de metoprolol total, (S)-metoprolol e (R)-metoprolol, e da relação entre as concentrações dos enantiômeros (S/R) após a administração oral de medicamentos contendo mistura racêmica deste fármaco. Para isso, foi realizado ensaio de biodisponibilidade in vivo, em um grupo de 20 voluntários saudáveis, de acordo com procedimentos éticos estabelecidos internacionalmente. Foram empregados três esquemas de administração do metoprolol, com a finalidade de simular diferentes velocidades de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica, na Fase 1 foi administrado uma dose única de 100 mg de metoprolol em solução, na Fase 2 e Fase 3 essa mesma dose foi particionada em duas e cinco administrações, respectivamente, com intervalo de 30 minutos entre elas. Foram coletadas amostras de sangue, e estas foram analisadas utilizando método convencional e método quiral para quantificação do metoprolol total e seus enantiômeros, respectivamente, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência, com detector de fluorescência. Os parâmetros farmacocinéticos de ASC0-t, Cmáx e Tmáx foram utilizados para comparação entre as três velocidades de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. A análise farmacocinética para o fámaco (R,S) metoprolol e seus enantiômeros e a comparação entre seus parâmetros farmacocinéticos obtidos após administração oral do metoprolol, indicam uma cinética enantioseletiva para o metoprolol, que pode ter ocorrido devido a uma biotransformação pré-sistêmica dose-dependente, ou a uma inibição do metabolismo do (S)-metoprolol pela forma (R)-metoprolol. / ANVISA, brazilian regulatory agency for drug products, does not require the use of enantioselective bioanalytical methods in bioequivalence assays of generic and similar drug products containing racemic drugs. Therefore, it is possible that two formulations are bioequivalent based on plasmatic concentration of total drug, but are not bioequivalent on the basis of the comparison of the data of the stereoisomers. The objective of this study was to investigate the influence of the release rate of metoprolol from the dosage form on its absorption process and on its enantiomers\' absorption process by measuring plasmatic concentrations of total metoprolol, (S)-metoprolol and (R)-metoprolol after oral administration of drug products containing racemic metoprolol. An in vivo bioavailability study was conducted in a group of 20 healthy volunteers, according to national and international guidelines for biomedical research, in which the administration rate of metoprolol was varied. In Phase 1 a single dose of 100 mg metoprolol was administered in solution, in Phase 2 and Phase 3 the same dose was partitioned into two and five administrations, respectively, with an interval of 30 minutes between them. Blood samples were collected, and these were analyzed using the conventional method and chiral method for quantification of (R,S)-metoprolol and for its enantiomers, using high performance liquid chromatography with fluorescence detection. The pharmacokinetic parameters AUC0-t, Cmax and Tmax were used for comparisons between three different drug release rates. Pharmacokinetic analysis for (R, S) metoprolol and its enantiomers and comparison of their pharmacokinetic parameters obtained after oral administration of metoprolol, to indicate an enantioselective kinetic, which may be due to a biotransformation pre-systemic dose dependent or the inhibition of metabolism of the (S)-form for metoprolol (R)-metoprolol.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não exige a realização de ensaios de bioequivalência utilizando métodos enantiosseletivos de quantificação de fármacos para o registro de medicamentos genéricos ou similares contendo fármacos racêmicos. Porém, existe a possibilidade das diferenças de concentrações plasmáticas dos enantiômeros entre o medicamento referência e os genéricos e/ou similares comercializados no Brasil serem maiores que as estabelecidas pelos limites de bioequivalência. Esse estudo teve a finalidade de investigar a influência da velocidade de liberação do fármaco metoprolol, a partir da forma farmacêutica, sobre o processo de absorção do fármaco total e de seus enantiômeros por meio da avaliação das concentrações plasmáticas de metoprolol total, (S)-metoprolol e (R)-metoprolol, e da relação entre as concentrações dos enantiômeros (S/R) após a administração oral de medicamentos contendo mistura racêmica deste fármaco. Para isso, foi realizado ensaio de biodisponibilidade in vivo, em um grupo de 20 voluntários saudáveis, de acordo com procedimentos éticos estabelecidos internacionalmente. Foram empregados três esquemas de administração do metoprolol, com a finalidade de simular diferentes velocidades de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica, na Fase 1 foi administrado uma dose única de 100 mg de metoprolol em solução, na Fase 2 e Fase 3 essa mesma dose foi particionada em duas e cinco administrações, respectivamente, com intervalo de 30 minutos entre elas. Foram coletadas amostras de sangue, e estas foram analisadas utilizando método convencional e método quiral para quantificação do metoprolol total e seus enantiômeros, respectivamente, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência, com detector de fluorescência. Os parâmetros farmacocinéticos de ASC0-t, Cmáx e Tmáx foram utilizados para comparação entre as três velocidades de liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. A análise farmacocinética para o fámaco (R,S) metoprolol e seus enantiômeros e a comparação entre seus parâmetros farmacocinéticos obtidos após administração oral do metoprolol, indicam uma cinética enantioseletiva para o metoprolol, que pode ter ocorrido devido a uma biotransformação pré-sistêmica dose-dependente, ou a uma inibição do metabolismo do (S)-metoprolol pela forma (R)-metoprolol. / ANVISA, brazilian regulatory agency for drug products, does not require the use of enantioselective bioanalytical methods in bioequivalence assays of generic and similar drug products containing racemic drugs. Therefore, it is possible that two formulations are bioequivalent based on plasmatic concentration of total drug, but are not bioequivalent on the basis of the comparison of the data of the stereoisomers. The objective of this study was to investigate the influence of the release rate of metoprolol from the dosage form on its absorption process and on its enantiomers\' absorption process by measuring plasmatic concentrations of total metoprolol, (S)-metoprolol and (R)-metoprolol after oral administration of drug products containing racemic metoprolol. An in vivo bioavailability study was conducted in a group of 20 healthy volunteers, according to national and international guidelines for biomedical research, in which the administration rate of metoprolol was varied. In Phase 1 a single dose of 100 mg metoprolol was administered in solution, in Phase 2 and Phase 3 the same dose was partitioned into two and five administrations, respectively, with an interval of 30 minutes between them. Blood samples were collected, and these were analyzed using the conventional method and chiral method for quantification of (R,S)-metoprolol and for its enantiomers, using high performance liquid chromatography with fluorescence detection. The pharmacokinetic parameters AUC0-t, Cmax and Tmax were used for comparisons between three different drug release rates. Pharmacokinetic analysis for (R, S) metoprolol and its enantiomers and comparison of their pharmacokinetic parameters obtained after oral administration of metoprolol, to indicate an enantioselective kinetic, which may be due to a biotransformation pre-systemic dose dependent or the inhibition of metabolism of the (S)-form for metoprolol (R)-metoprolol.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.