Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-01-18T16:16:10Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Aline Carlos de Oliveira - 2016.pdf: 1109303 bytes, checksum: 21ef921b9600f5b6723928640fb5b53f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-01-19T10:30:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Aline Carlos de Oliveira - 2016.pdf: 1109303 bytes, checksum: 21ef921b9600f5b6723928640fb5b53f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-19T10:30:52Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Aline Carlos de Oliveira - 2016.pdf: 1109303 bytes, checksum: 21ef921b9600f5b6723928640fb5b53f (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-09-22 / Matricial tablets containing cashew gum polysaccharide (PGC) have been developed in order to promote mucoadhesion and prolonged release of model drugs with different water solubilities (theophylline and ketoprofen). Tablets were prepared by mixing the drug (40% m/m), diluent and PGC (10 to 50%, m/m). The control formulations were prepared by adding diluent instead polysaccharide. Tablets were prepared in a hydraulic press with 12.5 kN compaction force and 10s dwell time. Then, tablets were evaluated for their mechanical properties, drug content, drug in vitro release and mucoadhesive properties. The friability of the tablets met the limits recommended by the Brazilian Pharmacopoeia. The addition of the polysaccharide in the formulation significantly reduced the tablet hardness, which was also affected by the type of drug incorporated. The in vitro release test was carried out in acid medium (2h), followed by 0.4 M phosphate buffer pH 6.8 (6h). A more prolonged profile was achieved in ketoprofen-loaded tablets. In the case of theophylline-loaded tablets, prolonged release was less effective, even when the highest PGC concentration was used (50%, w/w). Ketoprofen-loaded tablets prepared with 30% of PGC released only 9% of the drug in acidic medium. In phosphate buffer, PGC tablets were capable to prolong ketoprofen release. Linearization of the drug release data showed that PGC tablets best fitted the Higuchi model. Mucoadhesion tests showed that the presence of polyssacharide increase tablet adhesion on the bowel membrane. The degree of mucoadhesion was dependent of the PGC concentration, it was greater when 30% (w/w) polysaccharide was added. The results suggests the use of cashew gum polysaccharide in matrix tablets for prolonged release of water-insoluble drugs and as mucoadhesive agent. / Comprimidos matriciais contendo polissacarídeo extraído da goma do cajueiro (PGC) foram desenvolvidos no intuito de promover mucoadesão e liberação prolongada de fármacos modelo com diferente solubilidade aquosa (teofilina e cetoprofeno). Os comprimidos foram preparados pela mistura de fármaco (40%, m/m), diluente e PGC, este último em concentração na faixa de 10 a 50% (m/m). Comprimidos controle, sem PGC, foram preparados pela substituição do polissacarídeo por diluente. A compactação foi realizada em prensa hidráulica com força de compressão de 12,5 KN exercida por 10 segundos. Os comprimidos foram avaliados quanto as suas propriedades mecânicas, teor e liberação in vitro dos fármacos incorporados e quanto à sua capacidade de mucoadesão ex vivo. A friabilidade dos comprimidos atendeu aos limites da Farmacopeia Brasileira. A adição do polissacarídeo na formulação diminuiu significativamente a dureza dos compactos, a qual também foi afetada pelo tipo de fármaco incorporado. O teste de liberação in vitro foi realizado em meio ácido (2h), seguido de tampão fosfato 0,4 M pH 6,8 (6h) e o maior prolongamento da liberação foi observado no caso do cetoprofeno. Não foi possível observar um prolongamento significativo na liberação da teofilina, mesmo com o aumento da concentração do polissacarídeo na formulação. Para o cetoprofeno, comprimidos contendo 30% de PGC, foram capazes de promover a liberação de apenas 9% do fármaco em meio ácido. Em pH 6,8 a liberação do cetoprofeno foi gradual. A linearização dos dados de liberação mostrou que o modelo de Higuchi foi o que melhor descreveu o comportamento das matrizes. Os testes de mucoadesão demonstraram que a presença do polissacarídeo conferiu mucoadesividade à forma farmacêutica. O grau de mucoadesão foi dependente da concentração do PGC na formulação, sendo maior quando 30% (m/m) do polissacarídeo foram adicionados à formulação. Os resultados sugerem o uso do PGC como agente prolongador da liberação de fármacos pouco solúveis em água em comprimidos matriciais, assim como demonstram seu potencial como agente mucoadesivo.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-03T14:18:50Z No. of bitstreams: 2 Versão Final Tese Adley Antonini.pdf: 4731928 bytes, checksum: 05db101bb382c987e4c257ef8fe5263b (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T14:18:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Versão Final Tese Adley Antonini.pdf: 4731928 bytes, checksum: 05db101bb382c987e4c257ef8fe5263b (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-29 / O conhecimento aprofundado sobre fármacos e técnicas capazes de melhorar suas características físico-químicas são alguns dos maiores desafios da Tecnologia Farmacêutica. O Benznidazol é o fármaco utilizado para o tratamento da doença de Chagas, apesar de apresentar vários problemas como baixa solubilidade em água e alta toxicidade. Neste contexto, o presente trabalho apresenta várias técnicas analíticas e de imagens, para estudar tanto o fármaco quanto excipientes, bem como diferentes sistemas carreadores (como complexos de inclusão com ciclodextrinas e dispersões sólidas) e formas farmacêuticas com características melhoradas, como solubilidade, taxa e velocidade de dissolução. Para tanto, foram utilizadas técnicas como Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV), espectroscopia de Infra Vermelho (IV), análise térmica por calorimetria diferencial exploratória (DSC), e DTG, CLAE, entre outras, para caracterizar de forma detalhada o fármaco, e os resultados correlacioram a solubilidade e dissolução, apontando o lote L3 como o melhor nestes dois parâmetros. No caso dos complexos de inclusão, além de caracterização físico-química, também foram realizados estudos em células para avaliar a eficácia da ciclodextrina complexada ao fármaco, onde foi constatada a melhora de solubilidade e diminuição de toxicidade do compelxo comparada so BNZ. Foram desenvolvidos também comprimidos matriciais de Benznidazol com polímeros hidrofílicos, utilizando dispersões sólidas, a fim de prolongar a liberação do fármaco, onde os dois lotes de bancada desenvolvidos foram aprovados nos ensaios de Controle de qualidade e prolongaram a liberação do BNZ para 12 horas. Estes comprimidos foram caracterizados por técnicas espectroscópicas e de imagens por Infravermelho e Raman, além de imagens por RMN. Comprimidos de liberação imediata também foram estudados, através de uma nova técnica de imagem, a Optical Coherence Tomography (OCT), para avaliar as características de superfície dos comprimidos. Todas as técnicas utilizadas neste estudo foram de extrema importância para o conhecimento aprofundado do Benznidazol e das formas farmacêuticas desenvolvidas.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2016-05-19T12:46:17Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-19T13:02:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Letícia Nasser Naves - 2014.pdf: 1491625 bytes, checksum: e7abb20b33c04d9858d94938efaab361 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-08-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammatory bowel diseases are chronic conditions that affect different portions of the gastrointestinal tract. The treatment of these conditions aims to induce and maintain the remission of the symptoms, controlling recurrences. The clinical efficacy of the treatment can be enhanced using colon-specific drug release systems, since they allow topical treatment, lower systemic drug absorption and therefore increase the safety of therapy. The use of time-dependent polymers, such as ethylcellulose, and/or polymers that can be degraded by colonic bacteria, such as pectin, are both strategies used to develop colonic drug delivery systems. The association of these strategies has been performed in order to further increase the efficiency of the systems. Thus, the aim of the present work was develop pellets and matricial tablets containing different amounts of ethylcellulose and pectin for colon-specific release of prednisone. Pellets were obtained by extrusion-spheronization method and were evaluated for wet mass processability, sphericity, size distribution, flowability and drug content. Hydroethanolic mixtures and alcoholic or aqueous dispersions (Surelease®) of ethylcellulose were tested as granulation liquid. The release profiles of prednisone from pellets were determined using the apparatus III of the United States Pharmacopoeia, simulating the path of the dosage form through the gastrointestinal tract. The drug release from the pellets seems to be dependent on the ethylcellulose dispersion in the matrix, which was defined by the production method used. The addition of ethylcellulose in ethanol gave rise to a prednisone sustained release profile, whereas its incorporation as a dry powder resulted in rapid drug release. The use of ethylcellulose aqueous dispersion (Surelease®) resulted in an intermediate release performance. Furthermore, the amount of granulation liquid and its ethanol concentration have affected the shape of the pellets. Lower ethanol concentration (24%) impaired the spheronization of extrudates. Granulation liquid prepared with 40% ethanol enabled the formation of spherical pellets, but with reduced mechanical stability. The appropriate amount of solution prepared with 35% ethanol resulted in formulations with spherical shape and adequate mechanical strength. The sphericity of the pellets affected their flowability. In addition, tablets containing pectin and ethylcellulose were prepared by wet granulation or direct compression. The average weight, content uniformity and in vitro release from the tablets were evaluated. The tablets obtained by direct compression have provided better control release compared to those prepared by wet granulation. The reduction of particle size of the ethylcellulose in the tablets prepared by direct compression was critical to increasing the efficiency of the system. Thus, tablets prepared with ethylcellulose finer fraction (diameter <180μm), containing 20% pectin showed the highest efficiency of colon-specific drug release. These systems may represent a simple option for the control of inflammatory bowel disease. / As doenças inflamatórias intestinais são condições patológicas crônicas que afetam diferentes porções do trato gastrointestinal. O tratamento dessas condições objetiva induzir e manter a remissão dos sintomas, controlando as recidivas. A eficácia clínica dos tratamentos pode ser aumentada pelo emprego de sistemas de liberação cólon-específica, pois os mesmos possibilitam a realização de tratamento tópico, reduzem a absorção sistêmica dos fármacos e, por isso, aumentam a segurança da terapia. O emprego de polímeros de liberação tempo-dependente, como a etilcelulose, e a utilização de materiais degradáveis especificamente pela microbiota colônica, como a pectina, são duas importantes estratégias usadas no desenvolvimento de sistemas colônicos de liberação. A associação destas estratégias tem sido realizada no intuito de aumentar a eficiência de liberação dos sistemas. Dessa forma, foram desenvolvidos no presente trabalho, pellets e comprimidos matriciais contendo diferentes proporções de etilcelulose e pectina, para liberação cólon-específica de prednisona. Os pellets foram obtidos pelo método da extrusão-esferonização e foram avaliados quanto à processabilidade da massa úmida, esfericidade, distribuição de tamanho, fluxo e teor. Misturas hidroetanólicas e dispersões alcoólicas ou aquosas (Surelease®) de etilcelulose foram testadas como líquido de granulação. Os perfis de liberação da prednisona a partir de pellets contidos em cápsulas foram obtidos utilizando o aparato III da Farmacopéia Norte-Americana, simulando o trajeto da forma farmacêutica pelo trato gastrointestinal. O controle da liberação a partir dos pellets se mostrou dependente do grau de dispersão da etilcelulose na matriz e, por sua vez, este dependeu do método de incorporação usado. A adição de etilcelulose dispersa em etanol proporcionou liberação prolongada da prednisona, ao passo que sua incorporação à seco resultou na liberação rápida do fármaco. A adição de etilcelulose na forma de dispersão aquosa (Surelease®) proporcionou desempenho de liberação intermediário. Além disso, a quantidade de líquido de granulação e a concentração de etanol neste afetaram a forma dos pellets. Menor concentração de etanol no líquido de granulação (24%) dificultou a esferonização dos extrusados. Por outro lado, a adição de líquido com 40% de etanol possibilitou a formação de pellets esféricos, mas com reduzida estabilidade mecânica. O uso de quantidade adequada de solução preparada com 35% de etanol resultou em formulações esféricas e com resistência mecânica adequada. A esfericidade dos pellets afetou diretamente seu fluxo. Adicionalmente, foram obtidos comprimidos contendo pectina e etilcelulose pelos métodos de granulação úmida e compressão direta e os mesmos foram avaliados quanto ao peso médio, teor, uniformidade e liberação in vitro. Os comprimidos obtidos por compressão direta propiciaram melhor controle de liberação quando comparado aos obtidos por granulação via úmida. A redução no tamanho das partículas de etilcelulose na matriz obtida por compressão direta foi fundamental para aumentar a eficiência do sistema. Dessa forma, comprimidos preparados com fração fina de etilcelulose (diâmetro < 180μm), contendo 20% de pectina e obtidos por compressão direta apresentaram a mais alta eficiência de liberação cólon-específica. Esses sistemas podem representar opção simples para o controle das doenças inflamatórias intestinais.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.

A correlação in vitro-in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidos por uma forma farmacêutica e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários à demonstração da bioequivalência, pelos estudos in vitro, no caso de alterações no processo de fabricação pós-registro. Os sistemas matriciais apresentam, como principal exemplo de material controlador da liberação, substâncias poliméricas formadoras de matrizes hidrofílicas. Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é um excipiente de escolha para o preparo de matrizes hidrofílicas, devido à capacidade de formação de gel e controle da liberação. O diclofenaco de sódio (DCL) é um antiinflamatório não esteroidal com ação analgésica e antipirética. Considerando suas características físico-químicas e farmacológicas, é objetivo deste trabalho o estabelecimento de uma CIVIV para DCL incorporado em sistemas matriciais. Os comprimidos de DCL com HPMC foram desenvolvidos e submetidos aos ensaios de dissolução utilizando os aparatos 1, 2, 3 e 4 conforme as especificações farmacopeicas. Foi realizado o estudo de biodisponibilidade, seguindo as normas éticas, com as formulações selecionadas. A partir dos dados de absorção obtidos pela técnica de deconvolução e dos dados de dissolução foi estabelecida a correlação. Os resultados demonstraram que o aumento da concentração de HPMC produziu a redução da velocidade de dissolução e, dependendo da condição de estudo, estas diferenças foram mais ou menos significativas. Os comprimidos com concentração intermediária de HPMC (15 a 20%) foram mais sensíveis às alterações de formulação e das condições do ensaio de dissolução. As formulações contendo 30% de HPMC praticamente não modificaram o perfil de dissolução, mesmo com alterações na formulação e condições de estudo. No estudo de biodisponibilidade empregado no estabelecimento da CIVIV, foram utilizadas as formulações F1, F2A, F3 e o medicamento de referência Voltaren® 50 mg. A fração absorvida percentual foi determinada pela técnica de deconvolução. A correlação linear entre a fração absorvida e fração dissolvida apresenta um coeficiente de determinação maior do que 0,7. Foi observado que os perfis de dissolução são mais discriminativos que os perfis de absorção, indicando que uma melhor correlação pode ser obtida através da adequação do método de dissolução. / The term in vitro-in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between the biological properties, or a parameter derived from a biological property produced by a dosage form, and a physicochemical characteristic or property of the same dosage form. The establishment of IVIVC enables the substitution of in vivo studies for in vitro studies to evaluate bioequivalence, e.g. in case of post-approval changes. Matrix tablets employ mainly hydrophilic polymers to control drug release. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) is an excipient of choice for preparation of hydrophilic matrices, due to its gel formation and controlled drug release capacities. Sodium diclofenac (SD) is a non-steroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic effects. Considering its physicochemical and pharmacological characteristics, the objective of this work is to establish an IVIVC for HPMC matrix tablets containing SD. HPMC matrix tablets with SD were formulated and submitted to dissolution testing using apparatus 1, 2, 3 and 4 in accordance with pharmacopoeial specifications. The bioavailability study was carried out under ethical guidelines, using the selected formulations. The correlation was obtained by plotting absorption data, obtained from diclofenac plasmatic curves through a deconvolution technique, against dissolution data. The results showed that the increase of HPMC concentration produces a decrease of the drug dissolution rate and these differences were more or less significant, depending on the study conditions. Tablets with intermediate HPMC concentrations (15 to 20%) were more sensitive to changes in dissolution conditions. Formulations containing 30% HPMC do not present changes in dissolution profiles, even when the formulation or the study conditions change. Formulations F1, F2A, F3 and Voltaren® 50 mg as reference product were used in the bioavailability study to establish IVIVC. The linear correlation between absorbed drug fraction and dissolved drug fraction has a determination coefficient higher than 0.7. It was observed that the dissolution profiles are more discriminative than the absorption profiles, which indicates that a better correlation can be obtained through changes of the dissolution method.