Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical, 2015. / Submitted by Patrícia Nunes da Silva (patricia@bce.unb.br) on 2015-11-17T19:48:43Z No. of bitstreams: 1 2015_ HenryMaiaPeixoto_Parcial.pdf: 3442470 bytes, checksum: b84b03e2ddc7d08569743a7d466360fa (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2015-11-19T11:18:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_ HenryMaiaPeixoto_Parcial.pdf: 3442470 bytes, checksum: b84b03e2ddc7d08569743a7d466360fa (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-19T11:18:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_ HenryMaiaPeixoto_Parcial.pdf: 3442470 bytes, checksum: b84b03e2ddc7d08569743a7d466360fa (MD5) / Introdução: A deficiência da enzima G6PD (dG6PD) é causada por mutações no gene G6PD, ligado ao cromossomo X, que exerce um importante papel na proteção da hemácia contra agentes oxidantes, podendo acometer ambos os sexos. As manifestações clinicamente relevantes, no entanto, como a anemia hemolítica aguda, ocorrem, predominantemente, em homens. A primaquina, uma 8-aminoquinolina utilizada no tratamento radical da malária vivax, representa o principal fator desencadeador de complicações associadas à dG6PD em áreas endêmicas de malária. Nesse sentido, a utilização de um teste para detecção da dG6PD antes da indicação da primaquina poderá prover uma maior segurança aos portadores da deficiência. Objetivo: Avaliar a eficiência da introdução de teste diagnóstico rápido (TR) para detectar a dG6PD em indivíduos do sexo masculino com malária vivax na Amazônia Brasileira. Método: Foi realizada uma análise econômica na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). O estudo foi subdividido em análise de custos, análise de custo-efetividade e análise de impacto orçamentário. Foram estimados custos diretos da dG6PD para os anos 2009, 2010 e 2011 na Amazônia Brasileira, considerando os custos com o diagnóstico do P. vivax, com o seu tratamento e com as hospitalizações associadas ao uso da primaquina. A análise de custo efetividade, desenvolvida para o ano de 2013, considerou os desfechos: caso diagnosticado adequadamente, hospitalização evitada e cura da malária vivax. Foram comparadas, por meio de árvores de decisão, a rotina preconizada no Brasil que não inclui o diagnóstico da dG6PD (estratégia Rotina) e duas estratégias diagnósticas com TR para dG6PD em indivíduos do sexo masculino infectados com P. vivax antes da indicação da primaquina. A primeira estratégia considerou o uso combinado do TR BinaxNOW® G6PD (BX-G6PD) nos municípios com mais de 100 mil habitantes e a rotina para os demais municípios. A segunda estratégia considerou o uso do TR CareStartTM G6PD (CS-G6PD) em 100% dos municípios. A análise de impacto orçamentário, desenvolvida para os anos de 2013, 2014 e 2015, comparou a rotina adotada no Brasil com a estratégia baseada no uso do CS-G6PD, considerando uma expectativa de difusão na Amazônia Brasileira de 30% no primeiro ano, de 70% no segundo ano e de 100% no terceiro ano. Resultados: As estimativas de custos da dG6PD no âmbito da malária vivax indicam um custo médio correspondente a R$ 10.066.338,31, variando de acordo com a análise de sensibilidade entre R$7.981.552,46 e R$ 12.048.660,00. Na análise de custo-efetividade para o desfecho caso diagnosticado adequadamente, ao comparar as estratégias baseadas em TR com a Rotina, a estratégia com CS-G6PD foi a mais custo efetiva e a estratégia com o BX-G6PD foi dominada de forma estendida; considerando o desfecho hospitalização evitada, a estratégia que usou o CS-G6PD dominou as demais. Para o desfecho cura da malária vivax, embora a Rotina tenha sido a mais custo-efetiva, a estratégia CS-G6PD apresentou um menor custo, além de não apresentar uma diferença importante quanto à efetividade. Na análise de impacto orçamentário, quando comparados os cenários constituídos pela Rotina e o CS-G6PD, o impacto orçamentário incremental foi negativo nos três anos avaliados. Conclusão: A pesquisa estima que a estratégia baseada CS-G6PD é a estratégia mais custo-efetiva para diagnosticar a dG6PD e evitar a hospitalização, além de apresentar impactos orçamentários incrementais que indicam um melhor uso dos recursos públicos. / Introduction: The Deficiency of the enzyme G6PD (G6PDd) is caused by mutations in the gene G6PD, which plays an important role in protecting the red blood cell against oxidizing agents; it is linked to the chromosome X, and it may affect both sexes. The clinically relevant manifestations, such as acute haemolytic anaemia, mainly occur in men, however. The 8-aminoquinoline primaquine, which is the medication used in the radical treatment of malaria caused by Plasmodium vivax, represents the main factor that triggers complications associated with G6PDd in malaria endemic areas. In this sense, the usage of a test for the detection of the G6PDd before the indication of primaquine will be able to provide increased security to the carriers of G6PDd. Objective: To evaluate the efficiency of the introduction of rapid diagnostic testing (RDT) to detect the G6PDd in male individuals with vivax malaria in the Brazilian Amazon. Method: An economic analysis was performed in the perspective of the Brazilian Public Health System (SistemaÚnico de Saúde - SUS). The study was subdivided into cost analysis, cost-effectiveness analysis and budget impact analysis. Direct costs from the G6PDd for the years 2009, 2010 and 2011 in the Brazilian Amazon were estimated considering the cost of the diagnosis of P. vivax, with its treatment and with hospitalizations associated with the use of primaquine. The analysis of cost-effectiveness, developed for the year 2013, considered the outcomes: properly diagnosed cases, avoided hospitalizations and cure of vivax malaria. By means of decision trees, the routine recommended in Brazil, which does not include the diagnosis of the G6PDd (Routine strategy), and two diagnostic strategies with RDT for the G6PDd in male individuals infected with P vivax before the indication of primaquine were compared. The first strategy considered the combined use of the RDT BinaxNOW® G6PD (BX-G6PD) in municipalities with more than 100,000 inhabitants and the routine to the other municipalities. The second strategy considered the use of the RDT CareStartTM G6PD (CS-G6PD) in 100% of the municipalities. The analysis of budget impact, developed for the years 2013, 2014 and 2015, compared the routine adopted in Brazil with the strategy based on the use of the CS-G6PD considering an expectation of diffusion in the Brazilian Amazon of 30% in the first year, of 70% in the second year and of 100% in the third year. Results: The cost estimations of the G6PDd in the framework of vivax malaria indicate an average cost equivalent to R$ 10,066,338.31, varying according to the analysis of sensitivity between R$ 7,981,552.46 and R$ 12,048,660.00. In the analysis of cost-effectiveness for the outcome properly diagnosed cases, when comparing the strategies based on RDT with the Routine, the strategy with CS-G6PD was the most cost-effective and the strategy with the BX-G6PD was dominated in extended form; considering the outcome avoided hospitalizations, the strategy that used the CS-G6PD dominated the others. For the outcome cure of vivax malaria, though the Routine was the most cost-effective, the CS-G6PD strategy presented a lower cost, besides not presenting an important difference regarding the effectiveness. In the analysis of budget impact, when compared to the scenarios constituted by the Routine and the CS-G6PD, the incremental budgeting impact was negative in the three years evaluated. Conclusion: The study estimates that the CS-G6PD based strategy is the most cost-effective one for diagnosing the G6PDd and avoiding hospitalization, besides presenting incremental budgeting impacts that indicate a better use of public resources.

Malária, causada por parasitas Plasmodium spp., ainda contribui com cerca de 400 mil mortes anuais sendo uma das mais vastas doenças de nosso tempo. Plasmodium falciparum, que causa a malária tropical, leva a forma mais severa da doença. Não obstante, há alguns grupos com resistência nativa conhecidas como, por exemplo, a siclemia ou enzimopatias como no caso da deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase. Apesar dos anos de pesquisa, até hoje os exatos mecanismos que conferem proteção, permanecem desconhecidos. Contudo, várias hipóteses, como o aumento da resposta imune inata ou a resposta melhorada contra os danos oxidativos dentro dos eritrócitos são discutidos. Este trabalho foca nos sistemas de defesa contra danos oxidativos em Plasmodium falciparum usando parasitas geneticamente modificados em células sanguíneas vermelhas anormais. O aumento de diferentes sistemas antioxidantes deveria fornecer um olhar aprofundado dos mecanismos de proteção destes eritrócitos modificados. Neste trabalho demonstramos a importância da Glutationa-S-Transferase para a sobrevivência do parasita em eritrócitos com a deficiência da glicose 6-fosfato desidrogenase. Isso leva a hipótese de que níveis aumentados de ROS nas células vermelhas geram uma alta quantidade de xenobióticos no parasita, resultando na morte da célula. / Malaria, caused by Plasmodium spp., remains with more than 400.000 deaths annually one of the vastest diseases of our time. Plasmodium falciparum, is the most dangerous species leading to severe malaria. Nevertheless, there are some native resistances known like sickle cell trait or enzymopathies such as glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. However, the protection mechanism is still unknown. Hypotheses like a better innate immune response or the increased oxidative stress inside the altered erythrocytes are discussed. This work is focusing on the oxidative defence system of P. falciparum using transgenically modified parasites cultured in wild-type and abnormal red blood cells. Elevated expression levels of different anti-oxidative systems in P. falciparum should give a deeper insight of the protection mechanism of the altered erythrocytes. In this work, we show the importance of the Glutathione-S-Transferase (GST) for the proliferation of the malaria pathogen in erythrocytes with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. This leads to the hypothesis that the increased ROS level in these red blood cells generating a high amount of xenobiotics within the parasite which results in cell death.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Programa de Pós-graduação em Ciências e Tecnologias em Saúde, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-02-08T18:28:57Z No. of bitstreams: 1 2016_DéboraCristinadeFaria.pdf: 3806625 bytes, checksum: 83e616865d981b3ff1f94cc727bdb2c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-03-09T15:00:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_DéboraCristinadeFaria.pdf: 3806625 bytes, checksum: 83e616865d981b3ff1f94cc727bdb2c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-09T15:00:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_DéboraCristinadeFaria.pdf: 3806625 bytes, checksum: 83e616865d981b3ff1f94cc727bdb2c7 (MD5) / A triagem neonatal (TN), popularmente conhecida como “teste do pezinho”, permite realizar um pré-diagnóstico de desordens genéticas, congênitas e metabólicas de forma precoce, além de auxiliar na garantia de sobrevivência e melhora das condições de vida de muitas crianças. No Distrito Federal, desde 2008 é realizada a triagem neonatal ampliada, que também detecta a deficiência da enzima Glicose-6-fosfato-desidrogenase(G6PD). Essa deficiência é responsável pelo aumento da morbidade no período neonatal e pela possibilidade de aumentar o risco de desenvolvimento de Kernicterus, uma lesão neurológica associada ao aumento exacerbado de bilirrubinas. Este estudo teve como objetivo descrever o perfil, manifestações clínicas e as implicações da triagem neonatal de crianças com deficiência de G6PD, atendidas em um hospital da rede pública no Distrito Federal. Trata-se de um estudo com abrangência transversal, do tipo exploratório e descritivo, de natureza quantitativa, a partir de fonte secundária de dados, realizado na unidade de pronto atendimento pediátrico. Foram realizados, no período de agosto a dezembro de 2015, 24.856 atendimentos, destes, foram identificadas 20 crianças com deficiência de G6PD. A amostra foi constituída por 16 crianças com registro de diagnóstico da deficiência, todas eram do sexo masculino, idade entre 7 e 44 meses no momento da observação. As manifestações clínicas e laboratoriais mais frequentes foram: febre (87,5%), diarreia (50%), icterícia (50%), reticulocitose (37,5%), vômitos (37,5%), hiperbilirrubinemia (31,3%), tosse (31,3%), anemia (18,8%), desidratação (12,5%), palidez (6,3%) e dispneia (6,3%). Constatou-se que em 56% dos registros em prontuário havia o relato de diagnóstico da deficiência a partir do teste do pezinho, isso coloca em evidência a importância do diagnóstico ainda na triagem neonatal, possibilitando orientação precoce e efetiva aos pais. Cabe destacar que o Distrito Federal é um caso que possui singularidades, considerando que a detecção da deficiência de G6PD, através do teste do pezinho, não ocorre nos outros municípios por meio do sistema único de saúde, o DF é um local onde está implantada a triagem neonatal ampliada. Nesta perspectiva, ressalta-se a importância que a TN ampliada seja incorporada em todo território nacional, além do DF, possibilitando intervenção precoce dos profissionais da equipe de saúde no sentido de melhorar as condições de vida destas crianças, e da morbidade no período neonatal. / Neonatal screening, popularly known as "foot test", allows pre-diagnosis of genetic, congenital and metabolic disorders in an early manner, as well as helping to guarantee the survival and improvement of the living conditions of many children. In Federal District, expanded neonatal screening, which also detects deficiency of Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) enzyme, has been carried out since 2008. This deficiency is responsible for increased morbidity in neonatal period and the possibility of increasing the risk of developing Kernicterus, a neurological injury associated with an exacerbated increase in bilirubin. This study aimed to describe the profile, clinical manifestations and implications of neonatal screening of children with G6PD deficiency, attended at a public hospital in Federal District. This is a cross-sectional study, exploratory and descriptive, with quantitative nature, from a secondary source of data, performed at the pediatric prompt care unit. In the period from August to December 2015, 24,856 visits were performed, and 20 children with G6PD deficiency were identified. The final sample consisted of 16 children with diagnosis of the deficiency, all of whom were male, aged between 7 and 44 months at the time of observation. The most frequent clinical and laboratory manifestations were fever (87.5%), diarrhea (50%), jaundice (50%), reticulocytosis (37.5%), vomiting (37.5%), hyperbilirubinemia %), cough (31.3%), anemia (18.8%), dehydration (12.5%), pallor (6.3%) and dyspnea (6.3%). It was verified that in 56% of the records in the medical record there was the report of diagnosis of the deficiency through neonatal screening. This shows the importance of the diagnosis in neonatal screening, enabling early and effective guidance to parents. It should be noted that Federal District is a case that has singularities, considering that the detection of G6PD deficiency, through neonatal screening, does not occur in other municipalities through Brazil´s public health system, otherwise, it is a place where extended neonatal screening is applied. In this perspective, it is important to emphasize the importance of expanded neonatal screening throughout the national territory, in addition to Federal District, allowing early intervention of the health team, in order to improve living conditions of these children and morbidity in neonatal period.