Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde et reste une maladie difficile à traiter du fait des difficultés de pronostic, du développement rapide de métastases et de la résistance aux médicaments. Il en résulte une forte demande en méthodologies d'imagerie innovantes pour le diagnostic précoce et précis ainsi qu’en nouveaux agents anticancéreux possédant de nouveaux mécanismes pour surmonter la résistance aux médicaments. Le but de mon projet de recherche de doctorat était donc de contribuer à cet objectif.La première partie de ma thèse de doctorat a porté sur la création de systèmes sensibles et précis d'imagerie pour la détection de tumeurs cancéreuses en utilisant une nanotechnologie novatrice permettant la délivrance des agents d'imagerie spécifiquement dans les lésions tumorales. Nous avons conçu de nouveaux dendrimères amphiphiles pour assurer le transport de différents agents d'imagerie pour les imageries PET/SPECT, par résonance magnétique et par fluorescence optique. Ces systèmes d'imagerie ont été préparés soit par encapsulation de petites sondes d'imagerie à l'intérieur de nanomicelles dendritiques ou par fonctionnalisation de la surface hydrophile ou de la queue hydrophobe du dendrimère. La deuxième partie a eu pour objectif de développer de nouveaux agents anticancéreux possédant nouveaux mécanismes d’action et une meilleure activité antitumorale. A cet effet, nous avons conçu une série de nucléosides arylvinyltriazoles par réaction oxydante de Heck, ce qui nous a permis d'obtenir les composés désirés pourtant difficiles à synthétiser avec un très large éventail de substrats et une stéréosélectivité unique. / Cancer is one of the leading causes of death in the world, and remains a difficult disease to treat because of poor prognosis, rapid tumor metastasis and drug resistance. Therefore, innovative imaging modalities for early and precise diagnosis as well as new anticancer drug candidates with novel mechanisms to overcome drug resistance are in high demand. The aim of my PhD research project was to contribute to this goal.The first part of my PhD thesis was focused on establishing sensitive and precise imaging systems for cancer detection using innovative nanotechnology to deliver imaging agents specifically into tumor lesions. We designed and constructed novel amphiphilic dendrimers to carry different imaging agents for PET/SPECT imaging, magnetic resonance imaging and optical fluorescence imaging. These innovative imaging systems were prepared by either encapsulation of small imaging probes within the dendrimer nanomicelles, or functionalization of the dendrimer hydrophilic surface or hydrophobic tail. The second part of my PhD program aimed to develop new anticancer drug candidates with novel mechanisms for better anticancer activity. Therefore, we designed and synthesized a series of challenging arylvinyltriazole nucleosides via the oxidative Heck reaction, which allowed us to obtain the desired compounds with excellent substrate scope and unique stereoselectivity.

Le défi majeur de la thérapie génique à base de siARN est sa délivrance sûre et efficace. Récemment, notre groupe a mis au point des dendrimères amphiphiles comme vecteurs robustes et efficaces de délivrance non-virale de siARN, qui combinent les avantages de délivrance des vecteurs lipidiques et polymèriques. J’ai effectué au cours de ma thèse de doctorat une analyse de la relation structure/activité (SAR) d'une série de dendrimères comportant des queues hydrophobes de différentes longueurs. Nos résultats démontrent qu’un équilibre optimal entre la longueur de la chaîne alkyle hydrophobe et la partie hydrophile dendritique joue un rôle crucial sur leur capacité d’auto-assemblage, ainsi que sur leur activité de transport des siRNA. En outre, en combinant bola-amphiphiles et nos dendrimères amphiphiles, nous avons développé un nouveau dendrimère bola-amphiphile dont nous avons étudié les propriétés d’auto-assemblage et l'efficacité de transport du siARN correspondant. Ce dendrimère bola-amphiphile particulier a été en mesure de réagir à des espèces réactives de l'oxygène pour la délivrance spécifique, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la conception de vecteurs stimuli-déclencheurs pour siARN ciblés. Enfin, nous avons étudié l’«effet d'éponge à protons» des vecteurs dendritiques amphiphiles à l'aide de la technique du film Langmuir en monocouche. Nos résultats ont prouvé le gonflement des vecteurs dendritiques amphiphiles par protonation, offrant ainsi des données expérimentales permettant de soutenir sans ambiguïté l’hypothèse de l'«effet d'éponge à protons». / A key challenge in RNAi-based gene therapy is the safe and effective siRNA delivery. Recently, our group has established amphiphilic dendrimers as robust and effective nonviral delivery vectors for siRNA, which combine the beneficial delivery features of both lipid and dendritic polymer vectors while overcoming their shortcomings.With the desire to understand the underlying mechanism of amphiphilic dendrimers for efficient delivery, I performed a structure/activity relationship (SAR) analysis of a series of dendrimers featuring hydrophobic tails of different lengths during my PhD thesis. We systematically investigated these dendrimers for their self-assembling characters and their capacities for both binding and delivery of siRNA. Our results demonstrate that an optimal balance between the hydrophobic alkyl chain length and the hydrophilic dendritic portion plays a crucial role in the self-assembly and the delivery activity towards siRNA.Furthermore, we developed a novel bola-amphiphilic dendrimer by combining bola-amphiphiles and our amphiphilic dendrimers and studied their self-assembly properties and the corresponding siRNA delivery efficiency. This peculiar bola-amphiphilic vector was able to respond to reactive oxygen species for specific delivery, opening a new perspective for the design of stimuli-trigged vectors for targeted siRNA delivery.Finally, I studied the “proton sponge effect” of the amphiphilic dendrimer vectors using the Langmuir monolayer film technique. Our results gave direct evidence of swelling of the amphiphilic dendrimers upon protonation, offering unambiguous experimental data to support the “proton sponge effect”.

Les dendrimères sont très prometteurs du fait de leur structure unique et de leur multivalence. Cependant, leur synthèse souffre de problèmes de défauts de structure et de présence de produits secondaires très similaires. Des approches synthétiques alternatives sont donc fortement désirées. L'objectif de ma thèse consiste à explorer la synthèse sur support solide et l’approche d'autoassemblage pour la préparation de dendrimères.La première partie de ma thèse se concentre sur la synthèse de dendrimères en phase solide. Nous avons tout d'abord développé une méthode de synthèse pour les dendrimères poly(amidoamines) basée sur la chimie des peptides. Nous avons ensuite construit une petite bibliothèque de dendrimères de type triazine en faisant varier la taille et la terminaison des dendrimères pour créer une variété de dendrimères. Nous avons aussi tenté de synthétiser des dendrimères poly(aminoesters) bien que nous n'ayons pu les obtenir du fait du caractère labile de ces dendrimères.La deuxième partie de ma thèse vise à appliquer l’approche d'autoassemblage pour la construction de dendrimères supramoléculaires comme théranostiques combinant l'imagerie et la thérapie. Nous avons synthétisé un petit dendrimère amphiphile portant DOTA pour chélater le Gd (III). Ce dendrimère est capable de s'autoassembler en supramolécule et d’encapsuler l’agent anticancéreux doxorubicine, pour construire des agents théranostiques à base de dendrimères multivalents.L’ensemble de ma thèse se consacre au développement de stratégies en phase solide et de l'autoassemblage pour construire des dendrimères pour les applications dans les domaines biomédicaux et des matériaux. / Dendrimers hold great promise for wide applications thanks to their unique structural architecture and multivalent cooperativity. However, dendrimer synthesis often suffers from structural defects caused by incomplete reactions and difficulties associated with purification. Consequently, alternative synthetic approaches to overcome the limitations of current dendrimer synthesis are in high demand.My first PhD project mainly focuses on establishing novel strategies and methodologies for solid-phase dendrimer synthesis with advantages of convenient complete synthesis and easy purification procedures. We first developed a new and concise solid-phase synthesis of PAMAM dendrimers based on the adoption of peptide synthesis chemistry. We then constructed a small library of triazine dendrimers varying in generations and surface groups with a view to rapidly synthesizing dendrimers with structural diversity. We also strived to synthesize poly(aminoester) dendrimers although we had difficult to get it thorough.My second PhD program aims to apply the self-assembly approach for constructing supramolecular dendrimer theranostics. A small DOTA-conjugated amphiphilic dendrimer with Gd(III)-chelation was synthesized and self-assembled into supramolecular nanomicelles to encapsulate the anticancer drug doxorubicin. The obtained system constitutes a multivalent nanotheranostic to combine imaging purpose with therapeutic utility.In summary, my PhD program mainly contributes to elaborating strategies for dendrimer synthesis using both solid-phase method and self-assembly approach in the view to realizing and broadening their applications in the arenas of biomedical and material sciences.