L'objectif de cette thèse est de décrire et comprendre les processus interactionnels qui gouvernent les consultations d'annonce de diagnostic de glioblastome par une équipe pluridisciplinaire à une personne adulte. Le glioblastome est une tumeur cérébrale grave qui engage le pronostic vital à court et moyen terme. L’annonce de son diagnostic constitue un acte interlocutoire fondateur dans le processus de soin qui va sceller une relation entre deux individus, un qui sait mais qui a du mal à dire, et l’autre qui veut savoir tout en redoutant de découvrir et comprendre une réalité sombre qui le concerne. Cette révélation faite au patient et à son entourage est un acte engageant pour celui qui annonce la mauvaise nouvelle, ce dernier ne pouvant se détacher ni des émotions qu’il va provoquer en l’autre ni des siennes propres. Pour ce travail de recherche, un dispositif original a été mis en place pour l’annonce du diagnostic faite à quatre patients entourés de leur famille et personne de confiance. Deux équipes de professionnels étaient composées de médecins, psychologue et infirmiers. Les analyses de quatre consultations d’annonce constituées chacune de cinq entretiens polylogiques ont mis en évidence les attentes parfois surprenantes des patients vis-à-vis des médecins quant à la manière d’annoncer, ainsi que les effets psychiques de cette annonce. Les stratégies discursives utilisées par les interlocuteurs en présence, dans une visée inconsciente probablement protectrice pour la plupart, sont également dévoilées et permettent de donner des repères précis, notamment en ce qui concerne la formation des médecins mais également des autres acteurs impliqués dans l’annonce de diagnostic. / This thesis aims at describing and understanding the processes of interaction that are at stake during the announcement of the diagnosis of glioblastoma to an adult by a team encompassing various fields of action. Glioblastoma is a serious brain tumor that can be life-threatening in a short or mid- term. The announcement of the diagnosis is of paramount importance in the healing process that is going to seal a relationship between two persons, one who knows but who has some troubles telling it and another one who wants to know while fearing to discover and understand a dark reality about himself. This revelation that is said to the patient and his/her relatives is an engaging act for the person announcing the bad news, the latter being unable not to feel concerned with the impact of his words or to deny his own emotions. For this research, an original scheme was put into practice to announce this diagnosis to four patients who were surrounded by their families and friends. Two teams of professionals were composed of doctors, psychologists and nurses. The analyses, resulting from four consultations of announcement, each one constituted of five philological interviews, showcased the sometimes surprising expectations of the patients concerning the doctors as for their way of announcing as well as the psychic effects of this revelation. The discursive strategies used by the persons present, in an unconscious perspective and even protective for most of them, are also unveiled and enable to give thorough landmarks, especially about the training of the doctors but also the other actors involved in the announcement of the diagnosis.

Thesis (M.S.)--University of Alabama at Birmingham, 2007. / Description based on contents viewed Oct. 3, 2008; title from PDF t.p. Includes bibliographical references (p. 64-67).

Un système est dit robuste s'il est possible de garantir son bon comportement Le cancer est en passe de devenir la première cause de décès dans le monde avec un nombre de cas de cancer qui a pratiquement doublé sur les trente dernières années. Le diagnostic du cancer est d’autant plus important qu’il est maintenant reconnu que, plus la prise en charge du patient est rapide, plus les traitements thérapeutiques sont efficaces. Ce diagnostic doit être précis, fiable, et établi dans les premiers stades de la maladie afin d’augmenter significativement les chances de succès du/des traitements. Les techniques conventionnelles pour le diagnostic du cancer sont essentiellement basées sur des techniques d’imagerie (radiographies, IRM…) associés à des tests cytologiques et biochimiques. Avec le développement récent des technologies de biologie moléculaire (et notamment en protéomique), de nombreux marqueurs tumoraux ont été identifiés et sont utilisés dans des tests d’immunoassay pour le diagnostic voire pronostic du cancer en oncologie clinique. Cependant, le faible taux de marqueurs tumoraux dans le sérum de patient, ainsi que leur grande diversité, sont un challenge important pour l’établissement d’un diagnostic d’autant plus que les techniques de détection souffrent souvent d’un manque de sensibilité et de sélectivité. De plus, du fait de la diversité et de la variabilité des cancers, aucun marqueur tumoral n’est suffisamment spécifique pour permettre un diagnostic précis. Aussi, afin d’augmenter la fiabilité et la précision du diagnostic, il est nécessaire d’utiliser plusieurs marqueurs tumoraux. Dans ce contexte, grâce à leur capacité d’analyse haut débit en parallèle et le faible volume d’échantillon nécessaire, les technologies de puces à protéines (protein microarray)présentent de nombreux avantages pour l’identification de marqueurs tumoraux associés à la réponse humorale. Comme les marqueurs tumoraux sont souvent présents dans les échantillons en très faible quantité (à l’échelle sub micro-molaire), il y a un besoin urgent de développer des puces à protéines avec une détection ultrasensible de marqueurs tumoraux. La spécificité du diagnostic sera fortement liée au choix des protéines que l’on veut détecter(notées protéines cibles) et par conséquent au choix des protéines sondes que l’on va immobiliser sur le support. Un des paramètres critiques dans le développement de puces à protéines sensibles est la chimie de surface qui détermine le mode d’immobilisation de la protéine sonde sur le support et influence son activité biologique et donc sa capacité à reconnaitre et interagir avec la protéine cible que l’on cherche à détecter. Comme de nombreuses études suggèrent qu’un seul biomarqueur n’est pas suffisamment spécifique et sensible, la recherche d’une combinaison pertinente de biomarqueurs est un axe important pour l’amélioration d’un tel diagnostic. L’objectif de ce travail de thèse est donc le développement d’un outil original basé sur la technologie de puces à protéines fonctionnalisées avec différentes chimies de surface pour la détection sensible et spécifique de biomarqueurs tumoraux afin d’améliorer le diagnostic du cancer. Deux types de puces à protéines seront développés pour des applications différentes. Une première puce, avec comme protéines sondes des anticorps, sera développée pour la détection de biomarqueurs tumoraux impliqués dans le cancer colorectal. Une deuxième puce, où les protéines sondes seront des antigènes, sera étudiée en vue de l’identification de réponses autoimmunes de patientes atteintes d’un cancer du sein. [...] / Protein microarrays are becoming powerful tools to screen and identify tumor markers for cancer diagnosis, because of the multiplex detection and minute volume of sample requirement. Due to the diversity and variation in different cancers, no single tumor marker is sensitive and specific enough to meet strict diagnostic criteria. Therefore, a combination of tumor markers is required to increase sensitivity and to establish distinct patterns to increase specificity. To obtain reliable tests, the development of reproducible surface chemistry and immobilization procedure are crucial steps in the elaboration of efficient protein microarrays. In this thesis, 3D micro-structured glass slides were functionalized with various surface chemistries like silane monolayer (amino, epoxy and carboxy), and polymer layers of Jeff amine, chitosan, carboxymethyl dextran (CMD), maleic anhydride-alt-methyl vinyl ether copolymer (MAMVE) for physical adsorption or covalent binding with proteins. Surface characterizations, such as X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and Attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR), confirmed the monolayer/polymer grafting on the glass slides. Colorimetric assay for determining amine density of three aminated surfaces demonstrated that APDMES had more grafting density than Jeffamine and chitosan. Contact angle measurements show that polymer surfaces were more hydrophilic than monolayer surfaces due to the increasing dosages of polar functional groups. Moreover, the parameters such as additives and pH of spotting buffer, probe concentration, blocking procedures etc, were optimized for tumor marker detection. Under the optimized conditions, antibody microarrays were validated with purified tumor antigens. The best analytical performances obtained for each tumor antigen tested were strongly dependent on functionalized surfaces, e.g. MAMVE exhibited best analytical performances for CEA andHsp60 while NHS leads to best results for PDI and CA19-9. Besides, the implemented antibody microarrays were applied to tumor marker detection from colorectal cancer sera. This evaluation shows the interest to combine several tumor markers on the same surface and the combination of tumor markers on their specific surface lead to remarkably increase the positive responses of tested cancer sera (even up to 100 %). A second type of microarrays (tumor-associated antigens - TAA microarrays) was designed to discriminate breast cancer patients from healthy donors through the detection of tumor autoantibodies. This study included a cohort of 29 breast cancer patients’ and 28 healthy donors’ sera. A panel of fiveTAAs (Hsp60, p53, Her2, NY-ESO-1 and Hsp70) immobilized on their respective optimized surface chemistry allowed to specifically detect over 82% of breast cancer patients.

Le cancer du sein demeure un problème de santé publique majeure dans le monde. Afin d'améliorer les chances de survie et la qualité de vie des femmes, il est nécessaire d’effectuer le diagnostic à un stade précoce et d’appliquer le traitement. Dans ce contexte, un des objectifs de cette thèse est de développer des puces à protéines pour le diagnostic et le pronostic du cancer du sein. Parmi les nombreux marqueurs biologiques potentiels, des recherches récentes ont montré que des anticorps anti-heat shock proteins (anti-HSPs) sont associés à la genèse tumorale. Ces anticorps seraient donc de bons biomarqueurs diagnostiques et pronostiques pour le cancer du sein. Par conséquent, nous avons élaboré une puce à antigènes afin de détecter les anticorps anti-HSP dans le sérum de 50 patients atteints de cancer du sein et de 26 témoins sains. Nos résultats indiquent clairement que la la détection multiplex d’une combinaison d'anticorps anti-HSP permet de discriminer les patients atteints de cancer du sein des témoins sains avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 100%. Ensuite, nous avons élaboré une puce à anticorps pour doser la concentration de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) et de son inhibiteur principal (PAI-1) dans 16 extraits cytosoliques de tissus tumoraux. uPA et PAI-1 sont décrits comme étant de bons biomarqueurs pronostiques et prédictifs du cancer du sein. De faibles taux de uPA (≤3 ng / mg de protéine) et PAI-1 (≤14 ng / mg de protéine) sont associés à un faible risque de récidive et pas de bénéfice d’une chimiothérapie pour les patients atteints de cancer du sein. Les résultats obtenus à partir de puces à anticorps étaient surface dépendante par rapport aux résultats obtenus sous forme ELISA. En outre, l'utilisation de nos puces à anticorps nécessite 25 fois moins de volume d'échantillon par rapport à un dosage ELISA, résolvant ainsi les principales limites de la méthode ELISA. Enfin, nous avons déterminé et optimisé les paramètres influençant les performances des puces à protéines, comme par exemple la chimie de surface, la durée expérimentale, la concentration des solutions, etc. Nous avons également étudié les conditions de stockage à la fois pour des surfaces chimiquement fonctionnalisées et pour les puces à protéines. Les résultats ont montré que les puces à protéines conservent leur activité biologique jusqu’à trois mois de stockage. / Breast cancer becomes the most common cancer among women. In order to improve women's chances of survival and life quality, to be diagnosed at an early stage and to receive correct treatment are the most promising ways. In this context, we aim at developing an antigen microarray for screening serological biomarkers to diagnose breast cancer patients as early as possible. Among numerous potential biomarkers, recent researches showed that antibodies against heat shock proteins (HSPs) are associated with tumor genesis and would be good diagnostic and prognostic biomarkers for breast cancer. Therefore, we used customized antigen microarray to screen anti-HSP antibodies in 50 breast cancer patients and 26 healthy controls. Our results indicated clearly that combining multiplex detection of anti-HSPs antibodies could discriminate breast cancer patients from healthy controls with sensitivity 86% and specificity 100%. Then, we elaborated an antibody microarray to detect the concentration of urokinase type plasminogen activator (uPA) in 16 cytosolic extracts of breast tummor tissue. uPA is good prognostic and predictive biomarker for breast cancer, low levels of uPA (≤3 ng/mg of protein) is associated with low risk of recurrence and no benefit of chemotherapy for breast cancer patients, and vice versa. Our results showed that the results obtained from our antibody microarray were surface dependent compared with the results obtained from ELISA. Furthermore, the use of our antibody microarray requires 25 times less sample volume compared with ELISA kit, thus solving the main limitations of ELISA. Finally, we determined and optimized the parameters which affected the performances of protein microarray, e.g. microarray surface chemistry, experimental duration, the concentration of solutions, etc. Furthermore, we studied the storage conditions for both chemically functionalized microarray surface as well as printed protein microarray. Results showed that our protein microarrays retain efficient biological activity for at least 3 month of storage.

L'objectif de cette thèse est de faciliter le diagnostic du cancer de la vessie. Durant une cystoscopie, un endoscope est introduit dans la vessie pour explorer la paroi interne de l'organe qui est visualisée sur un écran. Cependant, le faible champ de vue de l'instrument complique le diagnostic et le suivi des lésions. Cette thèse présente des algorithmes pour la création de cartes bi- et tridimensionnelles à large champ de vue à partir de vidéo-séquences cystoscopiques. En utilisant les avancées récentes dans le domaine de la minimisation d'énergies discrètes, nous proposons des fonctions coût indépendantes des transformations géométriques requises pour recaler de façon robuste et précise des paires d'images avec un faible recouvrement spatial. Ces transformations sont requises pour construire des cartes lorsque des trajectoires d'images se croisent ou se superposent. Nos algorithmes détectent automatiquement de telles trajectoires et réalisent une correction globale de la position des images dans la carte. Finalement, un algorithme de minimisation d'énergie compense les faibles discontinuités de textures restantes et atténue les fortes variations d'illuminations de la scène. Ainsi, les cartes texturées sont uniquement construites avec les meilleures informations (couleurs et textures) pouvant être extraites des données redondantes des vidéo-séquences. Les algorithmes sont évalués quantitativement et qualitativement avec des fantômes réalistes et des données cliniques. Ces tests mettent en lumière la robustesse et la précision de nos algorithmes. La cohérence visuelle des cartes obtenues dépasse celles des méthodes de cartographie de la vessie de la littérature.

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde et reste une maladie difficile à traiter du fait des difficultés de pronostic, du développement rapide de métastases et de la résistance aux médicaments. Il en résulte une forte demande en méthodologies d'imagerie innovantes pour le diagnostic précoce et précis ainsi qu’en nouveaux agents anticancéreux possédant de nouveaux mécanismes pour surmonter la résistance aux médicaments. Le but de mon projet de recherche de doctorat était donc de contribuer à cet objectif.La première partie de ma thèse de doctorat a porté sur la création de systèmes sensibles et précis d'imagerie pour la détection de tumeurs cancéreuses en utilisant une nanotechnologie novatrice permettant la délivrance des agents d'imagerie spécifiquement dans les lésions tumorales. Nous avons conçu de nouveaux dendrimères amphiphiles pour assurer le transport de différents agents d'imagerie pour les imageries PET/SPECT, par résonance magnétique et par fluorescence optique. Ces systèmes d'imagerie ont été préparés soit par encapsulation de petites sondes d'imagerie à l'intérieur de nanomicelles dendritiques ou par fonctionnalisation de la surface hydrophile ou de la queue hydrophobe du dendrimère. La deuxième partie a eu pour objectif de développer de nouveaux agents anticancéreux possédant nouveaux mécanismes d’action et une meilleure activité antitumorale. A cet effet, nous avons conçu une série de nucléosides arylvinyltriazoles par réaction oxydante de Heck, ce qui nous a permis d'obtenir les composés désirés pourtant difficiles à synthétiser avec un très large éventail de substrats et une stéréosélectivité unique. / Cancer is one of the leading causes of death in the world, and remains a difficult disease to treat because of poor prognosis, rapid tumor metastasis and drug resistance. Therefore, innovative imaging modalities for early and precise diagnosis as well as new anticancer drug candidates with novel mechanisms to overcome drug resistance are in high demand. The aim of my PhD research project was to contribute to this goal.The first part of my PhD thesis was focused on establishing sensitive and precise imaging systems for cancer detection using innovative nanotechnology to deliver imaging agents specifically into tumor lesions. We designed and constructed novel amphiphilic dendrimers to carry different imaging agents for PET/SPECT imaging, magnetic resonance imaging and optical fluorescence imaging. These innovative imaging systems were prepared by either encapsulation of small imaging probes within the dendrimer nanomicelles, or functionalization of the dendrimer hydrophilic surface or hydrophobic tail. The second part of my PhD program aimed to develop new anticancer drug candidates with novel mechanisms for better anticancer activity. Therefore, we designed and synthesized a series of challenging arylvinyltriazole nucleosides via the oxidative Heck reaction, which allowed us to obtain the desired compounds with excellent substrate scope and unique stereoselectivity.

L'objectif de cette thèse est de faciliter le diagnostic du cancer de la vessie. Durant une cystoscopie, un endoscope est introduit dans la vessie pour explorer la paroi interne de l'organe qui est visualisée sur un écran. Cependant, le faible champ de vue de l'instrument complique le diagnostic et le suivi des lésions. Cette thèse présente des algorithmes pour la création de cartes bi- et tridimensionnelles à large champ de vue à partir de vidéo-séquences cystoscopiques. En utilisant les avancées récentes dans le domaine de la minimisation d'énergies discrètes, nous proposons des fonctions coût indépendantes des transformations géométriques requises pour recaler de façon robuste et précise des paires d'images avec un faible recouvrement spatial. Ces transformations sont requises pour construire des cartes lorsque des trajectoires d'images se croisent ou se superposent. Nos algorithmes détectent automatiquement de telles trajectoires et réalisent une correction globale de la position des images dans la carte. Finalement, un algorithme de minimisation d'énergie compense les faibles discontinuités de textures restantes et atténue les fortes variations d'illuminations de la scène. Ainsi, les cartes texturées sont uniquement construites avec les meilleures informations (couleurs et textures) pouvant être extraites des données redondantes des vidéo-séquences. Les algorithmes sont évalués quantitativement et qualitativement avec des fantômes réalistes et des données cliniques. Ces tests mettent en lumière la robustesse et la précision de nos algorithmes. La cohérence visuelle des cartes obtenues dépassent celles des méthodes de cartographie de la vessie de la littérature / The aim of this thesis is to facilitate bladder cancer diagnosis. The reference clinical examination is cystoscopy, where an endoscope, inserted into the bladder, allows to visually explore the organ's internal walls on a monitor. The main restriction is the small field of view (FOV) of the instrument, which complicates lesion diagnosis, follow-up and treatment traceability.In this thesis, we propose robust and accurate algorithms to create two- and three-dimensional large FOV maps from cystoscopic video-sequences. Based on recent advances in the field of discrete energy minimization, we propose transformation-invariant cost functions, which allow to robustly register image pairs, related by large viewpoint changes, with sub-pixel accuracy. The transformations linking such image pairs, which current state-of-the-art bladder image registration techniques are unable to robustly estimate, are required to construct maps with several overlapping image trajectories. We detect such overlapping trajectories automatically and perform non-linear global map correction. Finally, the proposed energy minimization based map compositing algorithm compensates small texture misalignments and attenuates strong exposure differences. The obtained textured maps are composed by a maximum of information/quality available from the redundant data of the video-sequence. We evaluate the proposed methods both quantitatively and qualitatively on realistic phantom and clinical data sets. The results demonstrate the robustness of the algorithms, and the obtained maps outperform state-of-the-art approaches in registration accuracy and global map coherence

L’imagerie basée sur la diffraction des rayons X est une technique non-invasive puissante pour l’identification et caractérisation de matériaux différents. Comparée aux techniques traditionnelles utilisant la transmission des rayons X, elle permet d’extraire des informations beaucoup plus caractéristiques pour le matériau inspecté, comme les positions des pics de Bragg pour des matériaux cristallins et le facteur de forme moléculaire pour les matériaux amorphes. Le potentiel de cette méthode a été reconnu par de nombreuses équipes de recherche et de nombreuses applications comme l’inspection de bagage, le contrôle non-destructif, la détection de drogue et la caractérisation de tissus biologiques ont été proposées. La méthode par dispersion d’énergie (EDXRD) est particulièrement adaptée à ce type d’application car elle permet l’utilisation d’un tube à rayons X conventionnel, l’acquisition du spectre entier en une fois et des architectures parallélisées pour l’inspection d’un objet entier en un temps raisonnable. L’objectif de ce travail est d’optimiser toute la chaîne de caractérisation. L’optimisation comprend deux aspects : l’optimisation du système d’acquisition et du traitement des données. La dernière concerne particulièrement la correction des spectres de diffraction dégradés par le processus d’acquisition. Des méthodes de reconstruction sont proposées et validées sur des spectres simulés et expérimentaux. L’optimisation du système est réalisée en utilisant des facteurs de mérite comme l’efficacité quantique de détection (DQE), le rapport contraste sur bruit (CNR) et les courbes de caractéristiques opérationnelles de réception (ROC).La première application choisie, c’est l’imagerie du sein basée sur la diffraction qui a pour but de distinguer des tissus cancéreux des tissus sains. Deux configurations de collimation sans multiplexage combinant EDXRD et ADXRD sont proposées suite au processus d’optimisation. Une étude de simulation du système entier et d’un fantôme de sein a été réalisée afin de déterminer la dose requise pour la détection d’un petit carcinome de 4 mm. La deuxième application concerne la détection de matériaux illicites pendant le contrôle de sécurité. L’intérêt possible d’un système de collimation multiplexé a été étudié. / X-ray diffraction imaging is a powerful noninvasive technique to identify or characterize different materials. Compared to traditional techniques using X-ray transmission, it allows to extract more material characteristic information, such as the Bragg peak positions for crystalline materials as well as the molecular form factor for amorphous materials. The potential of this technique has been recognized by many researchers and numerous applications such as luggage inspection, nondestructive testing, drug detection and biological tissue characterization have been proposed.The method of energy dispersive X-ray diffraction (EDXRD) is particularly suited for this type of applications as it allows the use of a conventional X-ray tube, the acquisition of the whole spectrum at the same time and parallelized architectures to inspect an entire object in a reasonable time. The purpose of the present work is to optimize the whole material characterization chain. Optimization comprises two aspects: optimization of the acquisition system and of data processing. The last one concerns especially the correction of diffraction pattern degraded by acquisition process. Reconstruction methods are proposed and validated on simulated and experimental spectra. System optimization is realized using figures of merit such as detective quantum efficiency (DQE), contrast to noise ratio (CNR) and receiver operating characteristic (ROC) curves.The first chosen application is XRD based breast imaging which aims to distinguish cancerous tissues from healthy tissues. Two non-multiplexed collimation configurations combining EDXRD and ADXRD are proposed after optimization procedure. A simulation study of the whole system and a breast phantom was realized to determine the required dose to detect a 4 mm carcinoma nodule. The second application concerns detection of illicit materials during security check. The possible benefit of a multiplexed collimation system was examined.

Ce manuscrit se compose de 3 grandes parties. La première présente d'une part, un court curriculum vitae et d'autre part, une notice exposant l'ensemble de mes activités en matière d'enseignement, de recherche, d'administration et autres responsabilités individuelles et collectives depuis 1997. La deuxième grande partie est consacrée à une description du projet de recherche mené au CRAN depuis 2002-2003, dans le domaine de la caractérisation de tissus biologiques à l'aide de méthodes d'imagerie et de spectroscopie optique UV-Visible, au travers d'une approche "multi-échelles" et "multi-modalités". Leurs applications notamment au photodiagnostic in vivo en cancérologie (vessie, peau) sont développée au travers de 2 axes de recherche en : - imagerie endoscopique panoramique en lumière blanche (LB) et fluorescence (F), avec la construction automatique et rapide d'images panoramiques de parois internes de vessies par recalage et mosaïquage des images cystoscopiques, les validations quantitatives et qualitatives des performances des algorithmes développés, et la validation de la superposition d'images panoramiques LB/F au moyen d'un système d'excitation et d'acquisition Visible/UV multiplexées dans le temps, - spectroscopie fibrée d'autofluorescence (AF) et de diffusion élastique (DE) résolue spatialement, avec le développement et la validation métrologique d'un système de multiple excitation d'AF 360- 460 nm et de DE 360-760 nm, le traitement des données spectroscopiques multi-dimensionnelles, l'extraction, la sélection et la classification supervisée / non-supervisée de caractéristiques spectrales, l'identification de paramètres optiques de tissus à l'aide de simulations statistiques (Monte Carlo, modèles multi-couches), enfin l'application de la méthode à plusieurs études de différenciation in vivo entre les états sains/inflammatoires/cancéreux de la vessie de rats et entre les états sains/hyperplasiques/dysplasiques de la peau de souris. Pour chacun de ces axes, les problématiques, objectifs, principaux résultats et perspectives sont précisées. Finalement, la troisième et dernière grande partie de ce manuscrit donne la production scientifique et la version intégrale de plusieurs articles représentatifs.