Les analogues nucléosidiques ont prouvé leur efficacité thérapeutique et sont désormais couramment utilisés en chimiothérapies antivirale et anticancéreuse. Depuis, il a récemment été démontré que les analogues de configuration non naturelle L pouvaient présenter des activités biologiques remarquables au même titre que ceux de configuration naturelle D. La recherche de nouveaux analogues nucléosidiques de configuration L apparaît ainsi prometteuse. Dans notre travail, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux dérivés de la L-2'-désoxyuridine substitués en position 5 de la nucléobase. La synthèse de ces composés a été réalisée à partir de la L-5-iodo-2'-désoxyuridine, un intermédiaire clé que nous avons préalablement obtenu à partir du L-ribose. Nous avons ensuite fonctionnalisé ce composé en position 5 via l'utilisation de réactions organopalladées. Les composés obtenus ont été évalués sur divers virus à ADN et à ARN, ainsi que sur des lignées cellulaires tumorales exprimant une enzyme modifiée de la désoxycytidine kinase, enzyme impliquée dans la métabolisation de nombreux nucléosides. Nous avons ensuite réalisé la synthèse des dérivés fluorés en position 2'-arabino. Dans ce cas, les analogues nucléosidiques ont été obtenus dans les deux configurations D et L afin de comparer leurs effets biologiques et de confirmer l'intérêt biologique de la configuration L. / Nucleosidic analogues have proven their therapeutic efficiency and are commonly used in antiviral and cancer chemotherapies. Recently, it has been shown that nucleosidic analogues with a L non-natural configuration could present notable biological activities as well as their D counterparts. Therefore, discovery of new nucleosidic analogues with L configuration appears promising. In our study, we were interested in L-2'-deoxyuridine derivatives including modification on the position 5 of the nucleobase. The synthesis of these compounds was performed from the L-5-iodo-2'-deoxyuridine, a key intermediate which was synthesized from L-ribose. Then, we functionalized the 5 position of this intermediate using palladium-catalyzed cross-couplings. The desired compounds were tested on various DNA and RNA viruses, and on tumor cell lines expressing a modified deoxycytidine kinase, an enzyme responsible for the metabolism of a number of nucleosides. Finally, we synthesized nucleoside derivatives containing a fluorine atom on the 2'-arabino position. In this case, both compounds with D and L configuration were obtained, in order to compare their biological effects and to confirm the biological interest of L configuration.

La résistance à la chimiothérapie constitue un frein majeur à son efficacité. Notre équipe a récemment pu montrer que le masitinib, un nouvel inhibiteur de protéines tyrosine kinases, possède une activité de resensibilisation des cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie lorsqu'il est combiné à certaines chimio-drogues. L'objectif des travaux de cette thèse est de déterminer les voies de signalisation, modulées par l'action du masitinib, qui sont impliquées dans la resensibilisation aux chimiothérapies et amélioration de l'activité anti-tumorale.Dans la première partie de la thèse, nous avons pu identifier la nucléoside kinase dCK (désoxycytidine kinase), protéine activatrice d'un grand nombre de chimiothérapies, comme nouvelle cible du masitinib. Cette première étude nous a permis de mettre en évidence un nouveau concept thérapeutique: le masitinib, un composé chimique de type inhibiteur de protéines tyrosine kinases, peut jouer en même temps le rôle d'activateur de nucléoside kinase.Nous avons pu mettre en évidence dans la deuxième partie de la thèse que le traitement combiné entre l'épi-drogue décitabine et le masitinib peut être plus efficace pour la réexpression de certains gènes non ou peu induits par la décitabine seule.En conclusion, ces travaux nous ont permis de mettre en évidence l'interaction entre un inhibiteur de protéine tyrosine kinases et une nucléoside kinase, dans un concept d'activation enzymatique qui pourra certainement servir de base pour l'élaboration de nouvelles petites molécules chimiques spécifiques de l'activation de dCK ou d'autres nucléosides kinases nécessaires à l'activation des drogues de chimiothérapie. / Resistance to chemotherapy is considered as one of the major blockers of its efficacy. Recently, our team demonstrated that masitinib, a new tyrosine kinases inhibitor, possesse a resensitization activity of cell lines resistant to chemotherapy when associated with chemodrugs.The aim of this work is to determine signaling pathways, modulated by masitinib action, that could explain the resensitization to chemotherapy and improvement of anti-tumoral activity.In the first part of this work, we identified the nucleoside kinase dCK (deoxycytidine kinase), a chemotherapy activating protein, as a new target of masitinib. In summary, this first part of the work allowed us to describe a new and never described concept: masitinib, a small molecule belonging to tyrosine kinases group, can also play a role as nucleoside kinase activator.We were able to demonstrate through the second part of the work that the combined treatment of the epidrug decitabine and masitinib can be more effective than decitabine treatment for the re-expression of some genes non or weakly induced by decitabine when used alone.In conclusion, These data allowed us to introduce an interaction between a tyrosine kinases inhibitor and a nucleoside kinase, as an enzymatic activation new concept. This could be used as a base for the design of new small chemical molecules specific for dCK or other nucleoside kinases essential for the activation of chemodrugs. This concept will obviously help to imagine and evaluate more potential therapeutic combinations of chemodrugs and small chemical molecules to overcome the resistance to chemotherapy dependent on nucleoside kinases.

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