Le cancer du sujet âgé est un réel problème de santé publique. L’incidence du cancer augmentant avec l’âge couplée au vieillissement général de la population font que plus de la moitié des tumeurs diagnostiquées aujourd’hui le sont chez des patients de plus de 65 ans. Cependant, cette population hétérogène a longtemps été exclue des essais cliniques et le manque de données prospectives rend difficile la prise en charge de ces patients. Plusieurs publications soulignent l’importance et la complexité de réaliser des essais cliniques dans cette population. Les schémas classiques ne prenant pas en compte l’hétérogénéité, les essais de phase II spécifiques aux sujets âgés sont rares et généralement stratifiés en sous-groupes définis selon un critère gériatrique ce qui augmente le nombre de patients à inclure et donc diminue la faisabilité. L’objectif de cette thèse est de présenter, comparer et développer des schémas de phase II adaptatifs stratifiés permettant de prendre en compte l’hétérogénéité de la population âgée. L’utilisation de ce type d’approche permet de réduire le nombre de patients à inclure tout en maintenant la puissance statistique et en contrôlant le risque d’erreur de type I. Ce qui implique une diminution du coût et de la durée de l’étude et donc une augmentation de la faisabilité. Afin d’améliorer l’efficacité de la recherche clinique en oncogériatrie, il est donc primordial d’utiliser des schémas adaptatifs stratifiés prenant en compte l’hétérogénéité de la population et permettant d’identifier un sous-groupe d’intérêt susceptible de pouvoir bénéficier (ou non) de la nouvelle thérapeutique. / Elderly cancer is a real public health problem. With the overall aging population and the increased incidence of cancer, more than half of all tumors diagnosed today are in patients aged 65 years or older. However, this heterogeneous population has long been excluded from clinical trials and the lack from prospective data makes it difficult managing these patients. Many publications highlight the importance and the complexity of conducting clinical trials in this population. As classical phase II designs do not take into account the heterogeneity, elderly specific phase II clinical trials are very uncommon and generally conducted in specific subgroups defined by geriatric criteria which increases the number of patients to be included and thus reduces the feasibility. The objective of this thesis is to present, compare and develop stratified adaptive designs that address the heterogeneity of the elderly population. The use of this methodology can minimize the number of patients to be included while maintaining statistical power and controlling the type I error risk. This implies a reduction in the cost and duration of the study and thus increases the feasibility. In order to improve the efficiency of clinical research in geriatric oncology, it is essential to use stratified adaptive designs that take into account the heterogeneity of the population and make it possible to identify a subgroup of interest that might benefit (or not) from the new therapeutic.

Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d'un grand nombre de patients pour assurer un risque α de 0.025 unilatéral et une puissance d'au moins 80%. Ceci s'avérer difficile dans les maladies rares, ou encore si le traitement cible une population spécifique définie par un sous-type moléculaire rare. Nous avons évalué par simulation la performance d'une série d'essais randomisés. Au terme de chaque essai, s'il est associé à une amélioration significative, le traitement expérimental devient le contrôle de l'essai suivant. Les designs ont été évalués pour différents taux de recrutement, différentes sévérités de la maladie, et différentes distributions hypothétiques des effets d'un futur traitement. Nous avons montré, que sous des hypothèses raisonnables, une série d'essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est associée à un plus grand bénéfice à long terme que deux essais de design standard. Nous avons enrichi cette approche avec des designs plus flexibles incluant des analyses intermédiaires d'efficacité et/ou futilité, et des designs adaptatifs à trois bras avec sélection de traitement. Nous avons montré qu'une analyse intermédiaire avec une règle d'arrêt pour futilité était associé à un gain supplémentaire et à une meilleure maitrise du risque, contrairement aux règles d'arrêt pour efficacité qui ne permettent pas d'améliorer la performance. Les séries d'essais à trois bras sont systématiquement plus performants que les séries d'essais à deux bras. Dans la troisième de la thèse, nous avons étudié les essais randomisés évaluant un algorithme de traitement plutôt que l'efficacité d'un seul traitement. Le traitement expérimental est déterminé selon la mutation. Nous avons comparé deux méthodes basées sur le modèles de Cox à effets aléatoires pour l'estimation de l'effet traitement dans chaque mutation : Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) en utilisant le package coxme et Maximum H-Likelihood (MHL) en utilisant le package frailtyHL. La performance de la méthode MIPL est légèrement meilleure. En présence d'un effet traitement hétérogène, les deux méthodes sousestime l'effet dans les mutations avec un large effet, et le surestime dans les mutations avec un modeste effet. / Large sample sizes are required in randomized trials designed to meet typical one-sided α-level of 0.025 and at least 80% power. This may be unachievable in a reasonable time frame even with international collaborations. It is either because the medical condition is rare, or because the trial focuses on an uncommon subset of patients with a rare molecular subtype where the treatment tested is deemed relevant. We simulated a series of two-arm superiority trials over a long research horizon (15 years). Within the series of trials, the treatment selected after each trial becomes the control treatment of the next one. Different disease severities, accrual rates, and hypotheses of how treatments improve over time were considered. We showed that compared with two larger trials with the typical one-sided α-level of 0.025, performing a series of small trials with relaxed α-levels leads on average to larger survival benefits over a long research horizon, but also to higher risk of selecting a worse treatment at the end of the research period. We then extended this framework with more 'flexible' designs including interim analyses for futility and/or efficacy, and three-arm adaptive designs with treatment selection at interim. We showed that including an interim analysis with a futility rule is associated with an additional survival gain and a better risk control as compared to series with no interim analysis. Including an interim analysis for efficacy yields almost no additional gain. Series based on three-arm trials are associated with a systematic improvement of the survival gain and the risk control as compared to series of two-arm trials. In the third part of the thesis, we examined the issue of randomized trials evaluating a treatment algorithm instead of a single drugs' efficacy. The treatment in the experimental group depends on the mutation, unlike the control group. We evaluated two methods based on the Cox frailty model to estimate the treatment effect in each mutation: Maximum Integrated Partial Likellihood (MIPL) using package coxme and Maximum H-Likelihood (MHL) using package frailtyHL. MIPL method performs slightly better. In presence of a heterogeneous treatment effect, the two methods underestimate the treatment effect in mutations where the treatment effect is large, and overestimates the treatment effect in mutations where the treatment effect is small.