Th.--Méd.--Paris, 1930. / Bibliogr., 1 p.

Dans un contexte mondial de prolifération de pathogènes résistants aux antibiotiques, il y a un réel besoin de nouvelles techniques de diagnostic microbiologique rapides et fiables. Ce travail de thèse vise à apporter une meilleure compréhension de la technique d’identification microbienne par diffusion élastique (ELS pour Elastic Light Scattering). Cette méthode phénotypique utilise la diffraction d’un faisceau de lumière cohérente sur une colonie microbienne directement sur son milieu de culture. L’image de diffraction alors obtenue est considérée comme la signature phénotypique du microorganisme étudié. Cette image est ensuite transformée au moyen de descripteurs mathématiques afin de la comparer à une base de données pré-calculée au moyen d’algorithmes d’apprentissage automatiques. Dans un premier temps, l’architecture optique de l’instrument a été modifiée afin de le rendre compatible avec les milieux de culture opaque très répandus en diagnostic clinique. Deux approches ont ensuite été proposées afin de modéliser l’interaction lumière/colonie microbienne. Une première approche d’optique géométrique par lancer de rayons nous a permis d’apprécier les besoins en termes d’ouverture numérique pour l’acquisition des images de diffraction selon le profil morphologique des colonies. La seconde approche basée sur la théorie scalaire de la diffraction a permis de mettre en évidence l’importance de la répartition de la biomasse à l’intérieur de colonies. En effet, les macrostructures résultantes de l’empilement des cellules microbiennes jouent un rôle majeur dans la formation des images de diffraction. Dans un second temps, une procédure systématique d’amélioration des performances de classification a été proposée. Elle combine une description plus fidèle des images de diffraction via la projection sur une base de Fourier-Bessel, une optimisation par recherche de grille sur les paramètres de l’algorithme d’apprentissage automatique supervisé et enfin l’application d’une méthode de réduction de dimensionnalité. Grâce à cela nous pouvons par exemple proposer un test Gram+/Gram-/Levures avec un taux de discrimination de plus de 98% sur une base de 15 espèces. Enfin, l’utilisation de l’illumination cohérente a également été étendue à la lecture d’antibiogrammes par analyse dynamique de speckle. / The current health situation across the world is of great concern. There is an urgent need for novel and innovative diagnostic methods that would speed up accurate treatments decisions and be of significant utility for public health in the fight against antibiotic resistance.This Ph. D. work aims to better understand the Elastic Light Scattering (ELS) method for microbial identification. This phenotypic technique is based on the elastic scattering of a coherent light beam by a microorganism colony growing on its culture plate. The resulting scattering pattern can be considered as the phenotypic signature of the microorganism. Then this image is translated using mathematical descriptors so that it can be compared to a database previously obtained using learning algorithms.Part of this work was dedicated to the improvement of the optical design so that the instrument can handle opaque culture media widely used in clinical diagnosis. Then two approaches were proposed to model the interaction between light and bacterial colonies. A first geometrical approach could help us, using ray tracing algorithms, to estimate the numerical aperture needed for the acquisition depending on the colonies morphologies. The second approach, based on scalar diffraction theory, highlighted the importance of the biomass distribution inside the colonies. Macro-structures resulting from cells arrangement play a great role in the scattering patterns formation indeed. In addition, the features extraction step from images using a Bessel-Fourier basis significantly improved the description accuracy. A systematic approach comprising the optimization of the learning algorithm and a dimensionality reduction technique was proposed. Great improvements of classification rates were achieved. Among them: a Gram+/Gram-/Yeasts discrimination at 98.1% was obtained over 15 species. Finally the use of coherent lighting for the reading of antibiotics susceptibility test by means of dynamic speckle analysis was introduced and showed promising results.

Les études réalisées sur les enfants avec un trouble du spectre autistique (TSA) ont montré des particularités d’orientation visuelle, de régulation auditive, d’engagement et de contrôle attentionnel, de motivation sociale et non sociale dès le plus jeune âge. Notre recherche porte sur l’influence de ces facteurs sur l’attention conjointe. Une cohorte de 50 enfants, âgés de 21 à 50 mois, diagnostiqués avec un TSA, a été évaluée dans un cadre clinique. L’évaluation incluait une échelle de régulation auditive et visuelle remplie par les parents; une grille que nous avons construite pour quantifier la motivation de l’enfant vers autrui et vers l’objet dans deux situations d’engagement; une mesure du temps de l’engagement attentionnel ainsi que la capacité de désengagement. Parallèlement, un score d’attention conjointe a été obtenu par l’échelle de la communication sociale précoce (ECSP). Les résultats indiquent : 1. un effet du traitement visuel de l’information sur l’attention conjointe. 2. une médiation partielle de la motivation sur l’attention conjointe, quand elle est associée au traitement visuel. 3. Un lien entre le désengagement attentionnel et l’attention conjointe. Nos analyses statistiques suggèrent un rôle de la motivation sociale et non sociale dans l’attention conjointe, ce qui à notre connaissance, n’avait pas encore été montré par une évaluation clinique chez de très jeunes enfants avec TSA. Les résultats obtenus constituent un signe encourageant quant à la possibilité de créer des outils tels que la grille de motivation sociale et non sociale pour améliorer le diagnostic clinique et la prise en charge. / Research has shown dysfunctions in visual orientation and audition regulation, attention engagement and control, social and non-social motivation at a very young age in children with autism spectrum disorder (ASD). This study investigated the relations of these factors to joint attention. 50 children with autism spectrum disorder, aged 21 to 50 months, were assessed using a clinical evaluation questionnaire on visual and audition regulation; a grid elaborated for the purpose of this research to quantify child’s social and non-social motivation; a time measurement of engagement and disengagement states. Joint attention scores were obtained with the Early Social Communication Scales (ESCS). Results show: 1. an effect of visual information processing on joint attention. 2. an impact of motivation, when associated to visual regulation, on joint attention. 3. a relation between attention disengagement and joint attention.Our statistical analyses suggest a role of social and non-social motivation in joint attention skills. To our knowledge, seldom clinical evaluations are targeted on motivation skills in relation to joint attention for young children with ASD. These results confirm empirical research, provide additional tools to clinicians for diagnostic, and suggest targets for early intervention.

Le nombre de gènes codant pour des protéines chez l’'homme, le vers rond et la mouche des fruits est du même ordre de grandeur. Cette absence de correspondance entre le nombre de gènes d’un eucaryote et sa complexité phénotypique s’explique en partie par le caractère alternatif de l’épissage.L'épissage alternatif augmente considérablement le répertoire fonctionnel de protéines codées par un nombre limité de gènes. Ce mécanisme, très actif lors du développement embryonnaire, participe au devenir cellulaire. De nombreux troubles génétiques, hérités ou acquis (en particulier certains cancers), se caractérisent par une altération de son fonctionnement.Les technologies de séquençage à haut débit de l'ARN donnent accès a une information plus riche sur le mécanisme de l’épissage. Cependant, si la lecture à haut débit des séquences d’ARN est plus rapide et moins coûteuse, les données qui en sont issues sont complexes et nécessitent le développement d’outils algorithmiques pour leur interprétation. En particulier, la reconstruction des transcrits alternatifs requiert une étape de déconvolution non triviale.Dans ce contexte, cette thèse participe à l'étude des événements d'épissage et des transcrits alternatifs sur des données de séquençage à haut débit de l'ARN.Nous proposons de nouvelles méthodes pour reconstruire et quantifier les transcrits alternatifs de façon plus efficace et précise. Nos contributions méthodologiques impliquent des techniques de régression parcimonieuse, basées sur l'optimisation convexe et sur des algorithmes de flots. Nous étudions également une procédure pour détecter des anomalies d'épissage dans un contexte de diagnostic clinique. Nous suggérons un protocole expérimental facilement opérant et développons de nouveaux modèles statistiques et algorithmes pour quantifier des événements d’épissage et mesurer leur degré d'anormalité chez le patient. / The number of protein-coding genes in a human, a nematodeand a fruit fly are roughly equal.The paradoxical miscorrelation between the number of genesin an organism's genome and its phenotypic complexityfinds an explanation in the alternative natureof splicing in higher organisms.Alternative splicing largely increases the functionaldiversity of proteins encoded by a limitednumber of genes.It is known to be involved incell fate decisionand embryonic development,but also appears to be dysregulatedin inherited and acquired human genetic disorders,in particular in cancers.High-throughput RNA sequencing technologiesallow us to measure and question splicingat an unprecedented resolution.However, while the cost of sequencing RNA decreasesand throughput increases,many computational challenges arise from the discrete and local nature of the data.In particular, the task of inferring alternative transcripts requires a non-trivial deconvolution procedure.In this thesis, we contribute to deciphering alternative transcript expressions andalternative splicing events fromhigh-throughput RNA sequencing data.We propose new methods to accurately and efficientlydetect and quantify alternative transcripts.Our methodological contributionslargely rely on sparse regression techniquesand takes advantage ofnetwork flow optimization techniques.Besides, we investigate means to query splicing abnormalitiesfor clinical diagnosis purposes.We suggest an experimental protocolthat can be easily implemented in routine clinical practice,and present new statistical models and algorithmsto quantify splicing events and measure how abnormal these eventsmight be in patient data compared to wild-type situations.

Les tachycardies ventriculaires (TV) et atriales (TA) sont les arythmies les plus fréquemment diagnostiquées en clinique. En vue d’ablater les tissus pathologiques, deux techniques de diagnostic sont utilisées : la cartographie électro-anatomique pour un diagnostic précis à l’aide d’électrogrammes (EGM) mesurés par cathéters intracardiaques et repérés sur la géométrie tridimensionnelle (3-D) de la cavité étudiée ; et l’imagerie électrocardiographique non-invasive (ECGi) pour une vision globale de l’arythmie, avec des EGM reconstruits mathématiquement à partir des électrocardiogrammes et des géométries cardio-thoraciques 3-D obtenues par CT-Scan. Les TV et TA sont alors diagnostiquées en étudiant les cartes d’activation qui sont des représentations des temps de passage locaux de l’onde d’activation sur la géométrie 3-D cardiaque. Cependant, les zones de ralentissement favorisant les TV et TA, et leurs motifs de propagation spécifiques n’y sont pas facilement identifiables. Ainsi, la caractérisation locale de la propagation de l’onde d’activation peut être utile pour améliorer le diagnostic. L’objet de cette thèse est le développement d’une méthode de caractérisation locale de la propagation de l’onde d’activation. Pour cela, un champ vectoriel de vitesse est estimé et analysé. La méthode a en premier lieu été validée sur des données simulées issues de modélisation, puis appliquée 1) à des données cliniques issues de l’ECGi pour la localisation des cicatrices d’infarctus et pour améliorer le diagnostic des TA; et 2) sur des données obtenues par cartographie électro-anatomique pour caractériser les zones pathogènes. / Ventricular (VT) and atrial (AT) tachycardias are some of the most common clinical cardiac arrhythmias. For ablation of tachycardia substrates, two clinical diagnosis methods are used : electro-anatomical mapping for an accurate diagnosis using electrograms (EGMs) acquired with intracardiac catheters and localized on the three-dimensional (3-D) mesh of the studied cavities ; and non-invasive electrocardiographic imaging (ECGi) for a global view of the arrhythmia, with EGMs mathematically reconstructed from body surface electrocardiograms and the 3-D cardio-thoracic meshes obtained with CT-scan. VT and AT are diagnosed studying activation time maps ; that are 3-D representations of the transit time of the activation wavefront on the cardiac mesh. Nevertheless, slow conduction areas, a well-known pro-arrhythmic feature for tachycardias, and the tachycardias specific propagation patterns are not easily identifiable with these maps. Hence, local characterization of the activation wavefront propagation can be helpful for improving VT and AT diagnosis. The purpose of this thesis is to develop a method to locally characterize the activation wavefront propagation. For that, a conduction velocity vector field is estimated and analyzed. The method was first validated on a simulated database from computer models, then applied to 1) a clinical database obtained from ECGi to localize infarct tissues and improve AT diagnosis ; and 2) a clinical database acquired with electro-anatomical mapping systems to define pathological areas.