Submitted by Natalie Mendes (nataliermendes@gmail.com) on 2015-11-12T22:45:09Z No. of bitstreams: 1 Vers?o corrigida - vers?o final.pdf: 1423044 bytes, checksum: 6989a397b0d890ed1cb80eaaf86dcd52 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-12T22:45:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vers?o corrigida - vers?o final.pdf: 1423044 bytes, checksum: 6989a397b0d890ed1cb80eaaf86dcd52 (MD5) Previous issue date: 2013-03-27 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Nifurtimox and benznidazole have been used to treat Chagas? disease since the 70s. Both drugs can induce side effects on the patients and are not effective when given during the chronic phase. Therefore, more efficient drugs with lower toxicity are needed for the treatment of this disease. The synthesis of complexes of transition metals, especially ruthenium has been increased over the years due to the interest in the biological applications of these compounds. The present study aimed to evaluate the activity of anti-Trypanosoma cruzi of nitro/nitrosyl ruthenium complexes, cis-[RuCl(NO2)(dppb)(5-mebipy)] (1), cis-[Ru(NO2)2(dppb)(5-mebipy)] (2), ct-[RuCl(NO)(dppb)(5-mebipy)](PF6)2 (3) and cc-[RuCl(NO)(dppb)(5-mebipy)](PF6)2 (4). We evaluated the cytotoxicity, anti-T. cruzi activity in vitro and in vivo, and inhibition of cruzain enzyme activity. We also evaluated the mechanism of action of compound 3, the most active among the others. All compounds showed low cytotoxicity and trypanocidal activity against the three evolutionary forms of the parasite. Only compound 1 did not inhibit the epimastigote form. Regarding the enzymatic activity, compound 2 was the only one who did not inhibit the cruzain activity. Treatment with compound 3 caused changes in the membrane and vacuoles of the parasites, correlated to positive stains for propidium iodide and monodansylcadaverine, respectively. Moreover, the treatment with compound 3 caused a reduction of parasitemia and increased survival of infected mice. Thus, the nitro/nitrosyl ruthenium complexes represent a potential class of drugs for the treatment of Chagas' disease. / Os f?rmacos nifurtimox e benzonidazol t?m sido utilizados no tratamento da doen?a de Chagas desde os anos 70. Ambos podem induzir efeitos colaterais nos pacientes e n?o possuem efic?cia na fase cr?nica. Portanto, se torna necess?ria a identifica??o de medicamentos mais eficientes e menos t?xicos para o tratamento desta doen?a. A s?ntese de complexos de metais de transi??o, especialmente o rut?nio, tem sido intensificada ao longo dos anos devido ao interesse nas aplica??es biol?gicas destes compostos. Este estudo teve, como objetivo, avaliar a atividade anti-Trypanosoma cruzi dos nitro/nitrosilo complexos de rut?nio, cis-[RuCl(NO2)(dppb)(5-me93bipy)] (1), cis-[Ru(NO2)2(dppb)(5-mebipy)] (2), ct-[RuCl(NO)(dppb)(5-mebipy)](PF6)2 (3) e cc-[RuCl(NO)(dppb)(5-mebipy)](PF6)2 (4). Foram avaliadas a citotoxicidade, a atividade anti-T. cruzi in vitro e in vivo e a inibi??o da atividade enzim?tica da cruza?na. Foi tamb?m avaliado o mecanismo de a??o do composto 3, o mais ativo dentre os demais. Os 4 compostos apresentaram baixa citotoxicidade e atividade tripanocida para as tr?s formas evolutivas do parasito. Apenas o composto 1 n?o inibiu a forma epimastigota. Em rela??o ? atividade enzim?tica, o composto 2 foi o ?nico que n?o inibiu a cruza?na. Em rela??o ao composto 3, os parasitos tratados com este composto apresentaram altera??es na membrana e presen?a de vac?olos correlacionados ?s marca??es positivas para iodeto de prop?dio e monodansilcadaverina, respectivamente. Al?m disso, o tratamento proporcionou redu??o de parasitemia e aumento de sobrevida dos camundongos infectados. Desta forma, os nitro/nitrosilo complexos de rut?nio representam uma classe de f?rmacos em potencial para o tratamento da doen?a de Chagas.

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 jorgeadasdib_tese.pdf: 343099 bytes, checksum: ab3f9830cf7060129a9dcec26d66b83c (MD5) Previous issue date: 2008-06-06 / No previous study has addressed the question of prognostic determinants for patients with Chagas? cardiomyopathy at the terminal stage listed for heart transplantation. Casuistic and Method: All patients listed for heart transplantation at our institution from August, 2000 to March, 2005 were considered for the study. Patients removed from the waiting list for clinical status improvement were excluded from the investigation. Patients were followed until death, cardiac transplantation or the end of the study period. Cardiac transplant recipients were censored at the time of transplantation. No patient was lost to follow up. A Cox regression hazards model was used to establish independent predictors of all-cause mortality. Variables previously demonstrated to predict mortality in either Chagas or non-Chagas? disease heart failure were entered the univariate analysis. Separate analyses were performed for Chagas and non-Chagas? disease patients. Results: Median follow up was 32 (15,121) days in Chagas disease and 79 (14,151) days in non-Chagas? disease patients. In Chagas disease patients, the hemodynamic instability (p=0.01; hazard ratio=0,077, 95% confidence interval, 0.01 to 0.58) as well as the transpulmonary gradient (p=0.02; hazard ratio=1.15, 95% confidence interval, 1.02 to 1.30) were retained as independent predictors of all-cause mortality. Serum sodium levels (p=0.002; hazard ratio=0.81; 95% confidence interval, 0.71 to 0.93) was independent predictor of all-cause mortality for non-Chagas? disease patients. Conclusion: The hemodynamic instability and transpulmonary gradient were independent predictors of all-cause mortality for Chagas? disease patients listed for heart transplantation. A larger, prospective cohort study is needed to validate our findings. / At? agora nenhum estudo preocupou-se em estabelecer determinantes progn?sticos para pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica terminal secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na fila de espera para transplante card?aco. Casu?stica e M?todo: Todos os pacientes alocados em fila de espera de transplante card?aco em nossa institui??o, de agosto de 2000 a mar?o de 2005, foram inicialmente considerados para o estudo. Os pacientes que foram removidos da lista de espera em virtude de melhora no estado cl?nico foram retirados do estudo. Os pacientes foram acompanhados at? a morte, transplante card?aco ou a data final estipulada para o estudo. Os pacientes receptores de transplante de cora??o foram retirados do estudo na data em que o ato operat?rio ocorreu. N?o se perdeu contato com os pacientes durante o acompanhamento cl?nico enquanto na fila de espera de transplante card?aco. O modelo de an?lise de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para se estabelecer vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. As vari?veis que eram capazes de predizer mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas ou a outras cardiomiopatias foram utilizadas no modelo univariado. An?lises univariadas foram feitas nos pacientes chag?sicos e n?o chag?sicos separadamente. Resultados: A mediana do tempo de acompanhamento cl?nico foi 32 (15, 121) dias nos pacientes chag?sicos e 79 (14, 151) dias nos pacientes n?o chag?sicos. Nos pacientes chag?sicos, a instabilidade hemodin?mica (p=0,01; raz?o de risco=0,077, intervalo de confian?a de 95% entre 0,01 e 0,58) e o gradiente transpulmonar (p=0,02; raz?o de risco =1,15, intervalo de confian?a de 95% entre 1,02 e 1,30) foram as vari?veis de predi??o independentes de mortalidade geral. Os n?veis s?ricos de s?dio (p=0,002; raz?o de risco =0,81; intervalo de confian?a de 95% entre 0,71 e 0,93) foi a vari?vel de predi??o independente para os pacientes n?o chag?sicos na fila de espera para transplante card?aco. Conclus?es: A instabilidade hemodin?mica e o gradiente transpulmonar foram preditores independentes de mortalidade geral em pacientes com insufici?ncia card?aca cr?nica secund?ria ? cardiomiopatia da doen?a de Chagas na lista de espera para transplante card?aco. Um estudo prospectivo de coorte longitudinal ? necess?rio para validar os resultados obtidos nesta investiga??o.