L’effet des polysaccharides sur l’interaction HGF-MET est étudié à l’aide d’un plan d’expérience comportant plusieurs puces à protéines sous différentes conditions d’expérimentation. Le but de l’analyse est la sélection des meilleurs polysaccharides inhibiteurs de l’interaction HGF-MET. D’un point de vue statistique c’est un problème de classification. Le traitement informatique et statistique des biopuces obtenues nécessite la mise en place de la plateforme PASE avec des plug-ins d’analyse statistique pour ce type de données. La principale caractéristique statistique de ces données est le caractère de répétition : l’expérience est répétée sur 5 puces et les polysaccharides, au sein d’une même puce, sont répliqués 3 fois. On n’est donc plus dans le cas classique des données indépendantes globalement, mais de celui d’une indépendance seulement au niveau intersujets et intrasujet. Nous proposons les modèles mixtes pour la normalisation des données et la représentation des sujets par la fonction de répartition empirique. L’utilisation de la statistique de Kolmogorov-Smirnov apparaît naturelle dans ce contexte et nous étudions son comportement dans les algorithmes de classification de type nuées dynamique et hiérarchique. Le choix du nombre de classes ainsi que du nombre de répétitions nécessaires pour une classification robuste sont traités en détail. L’efficacité de cette méthodologie est mesurée sur des simulations et appliquée aux données HGF-MET. Les résultats obtenus ont aidé au choix des meilleurs polysaccharides dans les essais effectués par les biologistes et les chimistes de l’Institut de Biologie de Lille. Certains de ces résultats ont aussi conforté l’intuition des ces chercheurs. Les scripts R implémentant cette méthodologie sont intégrés à la plateforme PASE. L’utilisation de l’analyse des données fonctionnelles sur ce type de données fait partie des perspectives immédiates de ce travail. / The effect of polysaccharides on HGF-MET interaction was studied using an experimental design with several microarrays under different experimental conditions. The purpose of the analysis is the selection of the best polysaccharides, inhibitors of HGF-MET interaction. From a statistical point of view this is a classification problem. Statistical and computer processing of the obtained microarrays requires the implementation of the PASE platform with statistical analysis plug-ins for this type of data. The main feature of these statistical data is the repeated measurements: the experiment was repeated on 5 microarrays and all studied polysaccharides are replicated 3 times on each microarray. We are no longer in the classical case of globally independent data, we only have independence at inter-subjects and intra-subject levels. We propose mixed models for data normalization and representation of subjects by the empirical cumulative distribution function. The use of the Kolmogorov-Smirnov statistic appears natural in this context and we study its behavior in the classification algorithms like hierarchical classification and k-means. The choice of the number of clusters and the number of repetitions needed for a robust classification are discussed in detail. The robustness of this methodology is measured by simulations and applied to HGF-MET data. The results helped the biologists and chemists from the Institute of Biology of Lille to choose the best polysaccharides in tests conducted by them. Some of these results also confirmed the intuition of the researchers. The R scripts implementing this methodology are integrated into the platform PASE. The use of functional data analysis on such data is part of the immediate future work.

L'étude de l'évolution et de la valeur pronostique des marqueurs est très fréquente en<br />épidémiologie. Le taux de lymphocytes T CD4+ et la charge virale plasmatique sont des<br />marqueurs très important de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).<br />La modélisation de l'évolution de ces marqueurs présente plusieurs difficultés<br />méthodologiques. D'une part, il s'agit de données répétées incomplètes c'est à dire pouvant<br />être manquantes du fait de la sortie d'étude de certains sujets et de la censure de la charge<br />virale liée à une limite de détection inférieure des techniques de mesure. D'autre part, ces<br />deux marqueurs étant corrélés, il est important de prendre en compte cette information dans le<br />modèle. Nous avons proposé des méthodes basées sur le maximum de vraisemblance pour<br />estimer les paramètres de modèles linéaires mixtes prenant en compte l'ensemble de ces<br />difficultés. Nous avons montré l'impact significatif de ces méthodes biostatistiques sur les<br />estimations et donc nous avons souligné l'importance de leur utilisation dans le cadre des<br />marqueurs du VIH. Pour promouvoir leur diffusion, nous avons présenté des possibilités<br />d'implémentation de certaines des méthodes proposées dans des logiciels statistiques<br />communs.

En santé publique, l’étude de la progression d’une maladie chronique et de son mécanisme peut nécessiter la modélisation conjointe de plusieurs marqueurs longitudinaux et leur structure de dépendances. Des approches de modélisation existent dans la littérature pour répondre partiellement aux objectifs de modélisation. Ces approches deviennent rapidement coûteuses et difficiles à utiliser dans certaines maladies complexes à caractère latent, dynamique et multidimensionnel, comme la maladie d’Alzheimer. Dans un tel contexte, l’objectif de cette thèse était de proposer une méthodologie innovante pour modéliser la dynamique de plusieurs processus latents et leurs influences temporelles à des fins d’interprétations causales à partir d’observations répétées de marqueurs continus Gaussiens et non Gaussiens. L’approche proposée, centrée sur des processus latents, définit un modèle structurel pour la trajectoire des processus latents et un modèle d’observation pour lier les marqueurs longitudinaux aux processus qu’ils mesurent. Dans le modèle structurel, défini en temps discret, le niveau initial et le taux de variation des processus spécifiques aux individus sont modélisés par des modèles linéaires à effets mixtes. Le modèle du taux de variation comporte une composante auto-régressive d’ordre 1 qui permet de modéliser l’effet d’un processus sur un autre processus en tenant explicitement compte du temps. Le modèle structurel, tel que défini, bénéficie des mêmes interprétations causales que les modèles à équations différentielles (ODE) de l’approche mécaniste de la causalité tout en évitant les problèmes numériques de ces derniers. Le modèle d’observation utilise des fonctions de lien paramétrées pour que le modèle puisse être appliqué à des marqueurs longitudinaux possiblement non Gaussiens. La méthodologie a été validée par des études de simulations. Cette approche, appliquée à la maladie d’Alzheimer a permis de décrire conjointement la dynamique de l’atrophie de l’hippocampe, du déclin de la mémoire épisodique, du déclin de la fluence verbale et de la perte d’autonomie ainsi que les influences temporelles entre ces dimensions dans plusieurs phases de la maladie à partir des données ADNI. / In public health, the study of the progression of a chronic disease and its mechanisms may require the joint modeling of several longitudinal markers and their dependence structure. Modeling approaches exist in the literature to partially address these modeling objectives. But these approaches become rapidly numerically expensive and difficult to use in some complex diseases involving latent, dynamic and multidimensional aspects, such as in Alzheimer’s disease. The aim of this thesis was to propose an innovative methodology for modeling the dynamics of several latent processes and their temporal influences for the purpose of causal interpretations, from repeated observations of continuous Gaussian and non Gaussian markers. The proposed latent process approach defines a structural model in discrete time for the latent processes trajectories and an observation model to relate longitudinal markers to the process they measure. In the structural model, the initial level and the rate of change of individual-specific processes are modeled by mixedeffect linear models. The rate of change model has a first order auto-regressive component that can model the effect of a process on another process by explicitly accounting for time. The structural model as defined benefits from the same causal interpretations as the models with differential equations (ODE) of the mechanistic approach of the causality while avoiding major numerical problems. The observation model uses parameterized link functions to handle possibly non-Gaussian continuous markers. The consistency of the ML estimators and the accuracy of the inference of the influence structures between the latent processes have been validated by simulation studies. This approach, applied to Alzheimer’s disease, allowed to jointly describe the dynamics of hippocampus atrophy, the decline of episodic memory, the decline of verbal fluency, and loss of autonomy as well as the temporal influences between these dimensions in several stages of Alzheimer’s dementia from the data of the ADNI initiative.