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Model-Based Optimization of Clinical Trial DesignsVong, Camille January 2014 (has links)
General attrition rates in drug development pipeline have been recognized as a necessity to shift gears towards new methodologies that allow earlier and correct decisions, and the optimal use of all information accrued throughout the process. The quantitative science of pharmacometrics using pharmacokinetic-pharmacodynamic models was identified as one of the strategies core to this renaissance. Coupled with Optimal Design (OD), they constitute together an attractive toolkit to usher more rapidly and successfully new agents to marketing approval. The general aim of this thesis was to investigate how the use of novel pharmacometric methodologies can improve the design and analysis of clinical trials within drug development. The implementation of a Monte-Carlo Mapped power method permitted to rapidly generate multiple hypotheses and to adequately compute the corresponding sample size within 1% of the time usually necessary in more traditional model-based power assessment. Allowing statistical inference across all data available and the integration of mechanistic interpretation of the models, the performance of this new methodology in proof-of-concept and dose-finding trials highlighted the possibility to reduce drastically the number of healthy volunteers and patients exposed to experimental drugs. This thesis furthermore addressed the benefits of OD in planning trials with bio analytical limits and toxicity constraints, through the development of novel optimality criteria that foremost pinpoint information and safety aspects. The use of these methodologies showed better estimation properties and robustness for the ensuing data analysis and reduced the number of patients exposed to severe toxicity by 7-fold. Finally, predictive tools for maximum tolerated dose selection in Phase I oncology trials were explored for a combination therapy characterized by main dose-limiting hematological toxicity. In this example, Bayesian and model-based approaches provided the incentive to a paradigm change away from the traditional rule-based “3+3” design algorithm. Throughout this thesis several examples have shown the possibility of streamlining clinical trials with more model-based design and analysis supports. Ultimately, efficient use of the data can elevate the probability of a successful trial and increase paramount ethical conduct.
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Modèles statistiques pour l'extrapolation de l'information adulte à l'enfant dans les essais cliniques / Statistical models for extrapolation of adult to child information in clinical trialsPetit, Caroline 09 March 2017 (has links)
Cette thèse est consacrée aux méthodes statistiques d’extrapolation dans les essais de recherche de dose en pédiatrie. Dans un premier temps, nous réalisons une revue systématique de la littérature sur le sujet. Elle met en évidence la nécessité de proposer de nouvelles méthodes pour la conception des études d’escalade de dose chez l’enfant. Nous apportons des réponses à cette problématique en exploitant l’information disponible chez l’adulte. Dans une première série de travaux, nous étudions l’intérêt de la prédiction des paramètres pharmacocinétiques (PK) en pédiatrie à l’aide de méthodes d’extrapolation : l’allométrie et la maturation. Cette évaluation est réalisée à partir de données PK chez l’adulte et l’enfant pour la méfloquine. Faisant appel aux paramètres prédits, nous développons une approche pour choisir les temps de prélèvements (design) d’une étude PK. Nous recommandons un design obtenu par optimisation grâce à la méthode de D-optimalité en utilisant le logiciel PFIM. Ce design est ensuite validé à l’aide de simulations sur différents modèles. Une seconde série de travaux nous amène à proposer des recommandations pour la planification d’un essai de recherche de dose. Nous avançons d’abord des techniques pour choisir les doses à tester grâce à l’utilisation des données adultes et de l’extrapolation. Nous proposons ensuite une méthode proche de la méta-analyse pour prédire les probabilités de toxicités pour chaque dose. Enfin, nous employons la méthode de l’Effective sample size afin de construire une loi a priori lors de l’utilisation d’une estimation bayésienne. Nous validons ces recommandations sur une étude de cas en utilisant une méthode d’escalade de dose, la méthode de réévaluation séquentielle bivariée, pour laquelle nous évaluons à la fois la toxicité et l’efficacité. A partir de l’exemple de la molécule erlotinib, nous effectuons une série de simulations sur plusieurs scénarios afin d’illustrer les performances de la planification. / This thesis addresses extrapolation techniques for statistical models for dose-finding studies in pediatrics. After a litterature review on these clinical trials, we observed the need of methodological propositions for the planification of dose- finding studies in pediatrics. We deal with this issue using information from the adult population. In a first research, the objectives are to design a pharmacokinetic (PK) study by using information from adults and evaluate the robustness of the recommended design through a case study of mefloquine. Pediatric PK parameters are predicted from adult PK using extrapolation functions such as allometry and maturation. A D-optimal design for children is obtained with PFIM by assuming the extrapolated design. The robustness of the recommended design is evaluated in a simulation study with four different models and is compared to the empirical design used for the pediatric data. In a second research, we propose a global approach to conduct a pediatric dose-finding clinical trial using extrapolation from adult information. First, we extrapolate the dose-range from adults using allometry and maturation. Then, using an approach to meta-analysis, we choose the initial probabilities of toxicity for each dose. Finally, we use the effective sample size method to choose the prior distribution of parameters in a Bayesian setting. We perform a simulation study based on the molecule erlotinib to evaluate the performances of this global approach.
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Essais cliniques de recherche de dose en oncologie : d'un schéma d'essai permettant l'inclusion continue à l’utilisation des données longitudinales de toxicité / Dose-finding clinical trials in oncology : from continuous enrolment, to the integration of repeated toxicity measurementsDoussau de Bazignan, Adélaïde 31 March 2014 (has links)
L’objectif des essais de phase I en oncologie est d’identifier la dose maximale tolérée (DMT). Le schéma « 3+3 » nécessite d’interrompre les inclusions en attendant l’évaluation d’une cohorte de trois patients pour définir la dose à attribuer aux patients suivants. Les investigateurs d’oncologie pédiatrique ont proposé l’adaptation Rolling 6 pour éviter cette suspension temporaire des inclusions. Dans une étude de simulation, nous avons montré qu’un schéma adaptatif avec attribution des doses basées sur un modèle statistique permettait de pallier ce problème, et identifiait plus fréquemment la DMT. Néanmoins ces trois schémas restent limités pour identifier la DMT, notamment du fait que le critère de jugement est un critère binaire, la survenue de toxicité dose-limitante sur un cycle de traitement. Nous avons proposé un nouveau schéma adaptatif utilisant les données ordinales répétées de toxicité sur l’ensemble des cycles de traitement. La dose à identifier est celle associée au taux de toxicité grave maximal par cycle que l’on juge tolérable. Le grade maximal de toxicité par cycle de traitement, en 3 catégories (grave / modéré / nul), a été modélisé par le modèle mixte à cotes proportionnelles. Le modèle est performant à la fois pour détecter un effet cumulé dans le temps et améliore l’identification de la dose cible, sans risque majoré de toxicité, et sans rallonger la durée des essais. Nous avons aussi étudié l’intérêt de ce modèle ordinal par rapport à un modèle logistique mixte plus parcimonieux. Ces modèles pour données longitudinales devraient être plus souvent utilisés pour l’analyse des essais de phase I étant donné leur pertinence et la faisabilité de leur implémentation. / Phase I dose-finding trials aim at identifying the maximum tolerated dose (MTD). The “3+3” design requires an interruption of enrolment while the evaluation of the previous three patients is pending. In pediatric oncology, investigators proposed the Rolling 6 design to allow for a more continuous enrollment. In a simulation study, we showed that an adaptive dose-finding design, with dose allocation guided by a statistical model not only minimizes accrual suspension as with the rolling 6, and but also led to identify more frequently the MTD. However, the performance of these designs in terms of correct identification of the MTD is limited by the binomial variability of the main outcome: the occurrence of dose-limiting toxicity over the first cycle of treatment. We have then proposed a new adaptive design using repeated ordinal data of toxicities experienced during all the cycles of treatment. We aim at identifying the dose associated with a specified tolerable probability of severe toxicity per cycle. The outcome was expressed as the worst toxicity experienced, in three categories (severe / moderate / no toxicity), repeated at each treatment cycle. It was modeled through a proportional odds mixed model. This model enables to seek for cumulated toxicity with time, and to increase the ability to identify the targeted dose, with no increased risk of toxicity, and without delaying study completion. We also compared this ordinal model to a more parsimonious logistic mixed model.Because of their applicability and efficiency, those models for longitudinal data should be more often used in phase I dose-finding trials.
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