La chimiokine monocyte-chemoattractant protein-1 (MCP-1 ou CCL2) est un neuromodulateur de l'influx nociceptif au sein du système nerveux. Son activité biologique est attribuée à l'activation du récepteur couplé aux protéines G, CCR2. Le couple CCL2/CCR2 joue un rôle important dans la genèse et le maintien de la transmission nociceptive en contidition de douleur chronique. L'ARN interférent est un outil de recherche grandement utilisé dans la découverte de nouvelle cible thérapeutique touchant les désordres du système nerveux. Son potentiel thérapeutique a aussi été investigué dans diverses études cliniques et demeure controversé. Les Dicer-substrate siRNA (DsiRNA) sont des molécules synthétiques d'ARNi qui ont été développées afin d'améliorer les paramètres pharmacologiques des siRNA. Ils ont une meilleure efficacité in vitro et in vivo à faible dose ce qui limite les effets indésirables. Ces performances s'expliquent par la longueur des DsiRNA; un duplex linéaire asymétrique de 27 nucléotides de long plutôt que de 21 mers pour les siRNA classiques. Ce mémoire présente les résultats de recherche du développement des DsiRNA sélectifs pour la cible de l'ARN messager du récepteur rCCR2 et de leur application dans la prévention de la douleur aiguë. Pour cette étude, dix DsiRNA ayant des séquences différentes ont été synthétisées puis validées in vitro. Basés sur leur performance à taire l'expression du récepteur CCR2, deux duplex ont été retenus (933 & 1049). Leur propriété a été optimisée par l'ajout de deux motifs de méthylation (2'OMe) distincts nommés M7 et Evader le long de leur séquence. Les DsiRNA anti-CCR2 ont ensuite été testés in vivo dans un modèle de douleur aiguë induit par l'injection spinale de CCL2 exogène (1µg). Pour cette étude, deux injections de DsiRNA (5µg, i.t.) couplé à l'agent de transfection peptidique Transductin ont été administrées à 24h d'intervalle à des rats sains. Au troisième jour, le modèle allodynique aiguë a été induit. Les résultats du von fry dynamique ont montré que les DsiRNA anti-CCR2 testés ont prévenu 100 % de l'allodynie mécanique induit par le modèle. Aussi, les résultats de qPCR ont montré que 72 h suivant la première administration des DsiRNA, l'effet d'interférence de l'ARNm était toujours observable dans les structures des ganglions de la racine dorsale. Les niveaux d'expression de rCCR2 étaient 50 % plus bas chez les animaux traités au DsiRNA (933 et 1049) que chez les animaux en douleur aigu non traités. Les niveaux de CCL2 étaient également abaissés, suggérant ainsi que l'effet anti-allodynique des DsiRNA passe par le blocage de la boucle d'autorégulation du couple CCL2/CCR2 en condition douloureuse.

Résumé : Introduction : La prise en charge de la douleur aiguë pédiatrique persiste à être sous-optimale. Cette situation est souvent expliquée par la présence de barrières qui nuisent à l’application des connaissances. Depuis plus de 10 ans, un protocole standardisé (algorithme) basé sur une échelle d’auto-évaluation est utilisé au CIUSSS de l’Estrie-CHUS afin de traiter la douleur aiguë chez les enfants hospitalisés âgés entre 5 et 17 ans. Les infirmières pédiatriques ont demandé d’adapter cet algorithme afin de pouvoir l’utiliser chez les enfants plus jeunes. Pour ce faire, nous devions débuter par établir l’état des lieux de la gestion de la douleur pédiatrique. Puisqu’aucune échelle d’hétéro-évaluation de la douleur n’était utilisée au CIUSSS de l’Estrie-CHUS, l’échelle EVENDOL fut implantée. Objectifs : 1. Répertorier les scores de douleur avec l’échelle EVENDOL, les analgésiques prescrits et administrés pour les enfants âgés de 1 à 7 ans hospitalisés pour une condition douloureuse; 2. Évaluer la satisfaction et les changements de pratique des infirmières et infirmières auxiliaires suite à l’implantation de l’échelle EVENDOL. Méthodologie : 1. Une étude de cohorte fut réalisée. Tous les enfants âgés de 1 à 7 ans hospitalisés pour douleur aiguë furent inclus. Les scores de douleur ainsi que l’analgésie prescrite et reçue ont été relevés dans chacun des dossiers des enfants recrutés; 2. Les appréciations des infirmières furent consignées. Résultats : 1. Quarante patients ont participé à l’étude : 24 pour des soins chirurgicaux et 16 pour des soins médicaux. Un total de 260 scores de douleur fut relevé : la moyenne de douleur selon l’échelle EVENDOL fut de 2,3 (ÉT = 3,2) sur 15 (score maximal représentant une douleur sévère). Seulement 12 évaluations de douleur sur un total de 260 relevées furent cotées sévères (≥ 10/15); ces enfants avec douleur sévère ont reçu une analgésie proportionnelle à leur niveau de douleur. L’ensemble des patients a reçu une analgésie multimodale (deux analgésiques ou plus) dans une proportion de 95%. Plus de la moitié des prescriptions PRN (au besoin) ont été administrées sur un horaire régulier par les infirmières; 2. Les infirmières ont trouvé l’échelle simple d’utilisation à 93%. Le score global de satisfaction fut de 6,7/10. Conclusion : Les enfants ont reçu une analgésie multimodale de façon régulière et appropriée selon l’évaluation basée sur l’échelle EVENDOL. De plus, très peu de douleurs sévères furent notées. Nous suggérons que les infirmières ont donc transposé les principes de l’algorithme des 5-17 ans chez les enfants âgés de 1 à 7 ans. Ainsi, le projet subséquent de démontrer l’efficacité d’un algorithme chez les 1-7 ans fut jugé inopportun. L’application des connaissances peut être facilitée en contrant plusieurs barrières nuisant à une prise en charge optimale de la douleur en utilisant un algorithme. / Abstract : Background: Pediatric pain remains sub-optimally controlled. Many existing barriers that prevent knowledge translation (KT) are often mentioned as a reason for this situation. We used an algorithm based on an auto-evaluation scale in the CIUSSS of Estrie-CHUS for over 10 years for the 5 to 17 old hospitalized children. Pediatrics nurses ask to adapt this algorithm for using it with younger children. To do so, we had to dress an inventory of pediatric pain management. Because no hetero-evaluation scale was use in our pediatric ward, the EVENDOL scale had to be implemented. Objective: 1. Describe pain scores from the EVENDOL scale plus the prescribed and administrated analgesia from 1-7 years old hospitalized children with painful condition. 2. To evaluate the satisfaction and practice changes of nurses following the EVENDOL scale implementation. Methods: 1. This study used a cohort design. All children 1 to 7 years old admitted for painful medical or surgical conditions were evaluated using EVENDOL. Pain values and analgesia were noted for each patient by electronic and paper charting. 2. Satisfaction within the nursing staff were also evaluated. Results: 1. Forty children participate at this study: 24 were under surgical care and 16 under medical care. A total of 260 pain measurements were documented. The mean EVENDOL scores were 2.3 (SD 3.2) on 15 (maximal score that represent an intolerable pain). Only 12 of 260 pain assessments were in the severe pain category (≥ 10/15). These children with severe pain received an appropriate and timely analgesia. Overall 95% of this cohort received multimodal analgesia which are two or more types of pain medication. More than 50% of prescribed PRN medications were given on a regular basis. 2. Nurses’ ease of EVENDOL use was rated at 93%. Nurses’ global satisfaction score about the scale was 6.7/10. Conclusions: Children received a multimodal and a regular based analgesia combined to a valuable pain evaluation using the EVENDOL scale. Therefore, a low rate of severe pain was noted. We suggest that nurses spontaneously transposed the pre-existing 5 to 17 years old standardised analgesia protocol and used it in the 1-7-years-old group. Thereby, evaluating experimental group after algorithm implementation was irrelevant. KT can be facilitated to overcome several barriers to PPM by combined the use of an algorithm with several factors.

De nombreuses études ont analysé l'impact de la douleur chronique sur la qualité de vie. Cependant, aucune n'a vérifié si la qualité de vie d'un individu précédant un épisode de douleur aiguë permettrait d'identifier les personnes qui sont plus à risque de développer une douleur chronique. Le présent mémoire contient un article empirique qui a pour but de répondre à l’hypothèse selon laquelle les patients ayant une moins bonne qualité de vie précédent leur douleur aiguë seront plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. Il s'agit d'une étude de cohorte longitudinale prospective avec un suivi post douleur aiguë à trois mois. L'association entre la qualité de vie (sous-échelles du SF-12) et la douleur chronique (indice d'incapacité reliée à la douleur) a été estimée par des rapports de cotes (odds ratio) et leurs intervalles de confiance à 95% calculés via une régression logistique multivariable. Au total, 462 patients ont été recrutés (55 % de femmes, 45 % d’hommes) dans cette étude. Nos résultats démontrent une relation négative entre la qualité de vie et la chronicisation de la douleur. Après ajustement statistique, les dimensions physique (AOR 0,53 IC 95% 0,34-0,83, P 0,006) et mentale (AOR 0,60 IC 95% 0,42-0,84, P 0,003) de la qualité de vie sont associées à la chronicisation de la douleur initiale. Cette étude suggère que les patients ayant une mauvaise qualité de vie avant leur douleur aiguë sont plus susceptibles de développer une chronicisation de leur douleur initiale. La mise en place d'interventions préventives pour les patients ayant une mauvaise qualité de vie, avant un évènement douloureux, pourrait améliorer le pronostic de la douleur aiguë et éviter sa chronicisation. / Many studies have analyzed the impact that chronic pain has on the quality of life. However, no one has verified whether the quality of life of an individual, preceding an episode of acute pain, would allow us to identify people who are at a greater risk of developing chronic pain. This dissertation contains an empirical article that aims to address the hypothesis that patients with a poor quality of life preceding their acute pain will be more likely to develop chronicization of their initial pain. This is a prospective longitudinal cohort study with a three-month longitudinal follow-up. The association between quality of life (SF-12 subscales) and chronic pain (pain disability index) was estimated by odds ratios, and their 95% confidence intervals were calculated by multivariable logistic regression. A total of 462 patients were enrolled (55% female, 45% male) in this study. Our results demonstrate a negative relationship between quality of life and chronicization of pain. After multivariable adjustment, physical (AOR 0.53 95% CI 0.34-0.83, P 0.006) and mental dimension (AOR 0.60 95% CI 0.42-0.84, P 0.003) of quality of life are associated with the chronicization of the initial pain. This study suggests that patients with a poor quality of life preceding their acute pain are more likely to develop chronicization of their initial pain. Implementing preventive interventions for patients with poor quality of life, prior to a painful event, could improve the prognosis of acute pain and avoid its chronicization.

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.) en Psychologie, option Neuropsychologie clinique / La douleur est un enjeu central dans le domaine médical. La gestion efficace de la douleur aiguë est cruciale pour prévenir la douleur chronique. Parmi les diverses conditions cliniques, la douleur est prédominante chez les patients ayant subi un trauma orthopédique, persistant plusieurs jours après la blessure, avec un risque élevé de complications. Cependant, les traitements pharmacologiques, comme les opiacés et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, bien que couramment utilisés, peuvent avoir des effets négatifs sur la consolidation osseuse et la santé générale. Dans ce contexte, il apparaît pertinent d’explorer des méthodes d’intervention alternatives, telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr). Bien que cette technique soit prometteuse pour le traitement de la douleur chronique, son efficacité dans les douleurs aiguës reste incertaine. De plus, l’effet placebo, qui joue un rôle dans les traitements de la douleur, a souvent été sous-estimé dans les études antérieures sur la SMTr. Par ailleurs, le taux de réponse à la SMTr varie beaucoup chez les individus. Ainsi, mieux comprendre les effets spécifiques de la SMTr et de l’effet placebo associé pourrait améliorer son efficacité. Cette thèse visait donc à combler ces lacunes en poursuivant deux objectifs principaux. Le premier était d’explorer l’effet placebo associé à l’utilisation d’un protocole multisessions de SMTr en phase aiguë chez des patients ayant subi une fracture du membre supérieur. Dans cette étude, un groupe a reçu une intervention de SMTr sham, tandis que l’autre a uniquement bénéficié des soins orthopédiques usuels. Les résultats ont révélé un effet significatif du placebo dans le groupe ayant reçu la SMTr sham, suggérant des bénéfices de l’intervention sur la guérison en termes d’intensité douloureuse et de récupération fonctionnelle. Il est donc impératif que les études futures incluent des groupes témoins pour distinguer les effets spécifiques de la SMTr des effets non spécifiques (p. ex., évolution naturelle de la condition) et de l’effet placebo. Cette étude met aussi en lumière la nécessité d’améliorer les soins en orthopédie, tout en appelant à des recherches supplémentaires pour comprendre le rôle des différents facteurs impliqués (p. ex., utilisation du placebo, cadre thérapeutique, etc.). Le second objectif portait sur la faisabilité et l’efficacité d’un protocole de SMTr (actif vs sham), bonifié par une procédure de conditionnement, dans le cadre d’une douleur expérimentale induite chez des individus en bonne santé. Ce protocole visait à optimiser la réponse à la SMTr en modulant à la fois le seuil de douleur et les attentes de soulagement des participants, un facteur clé influençant la réponse aux interventions analgésiques. Néanmoins, les résultats se sont révélés peu concluants en raison de limitations méthodologiques (p. ex., la procédure de conditionnement utilisée, absence de suggestions verbales, etc.). Ainsi, des études futures pourraient apporter des améliorations au protocole et l’appliquer auprès d’une population souffrant de douleurs cliniques, dont l’expérience douloureuse et les attentes diffèrent de celles des individus en bonne santé. En effet, les individus souffrant de douleurs chroniques ou aiguës sont plus souvent réceptifs aux interventions thérapeutiques, ce qui pourrait améliorer les résultats futurs. / Pain is a common issue in the medical field, and optimal management during the acute phase is critical to preventing chronic pain. Among various clinical conditions, pain is a predominant symptom in orthopedic trauma patients, which persists for several days after the injury, with a high risk of complications. However, managing pain in this population proves to be a significant challenge, as pharmacological treatments such as opioids and non-steroidal anti-inflammatory drugs are frequently used despite their potential adverse effects on bone healing and patients’ overall health. Therefore, exploring alternative intervention methods, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), is necessary. While rTMS has shown analgesic potential in chronic and experimental pain, its effectiveness in managing acute pain remains uncertain. Moreover, the analgesic placebo effect involved in all pain interventions seems to have been underestimated, if not neglected, in previous rTMS studies. Additionally, the response rate to rTMS varies widely among individuals, such that any endeavour aiming to deepen our understanding of the specific effects of rTMS and associated placebo effects could reveal to be fruitful in optimizing its efficacy. Therefore, this thesis aimed to address these gaps through two main objectives. The first study investigated the placebo effect of a multi-session sham rTMS protocol in the context of acute pain in patients with an upper limb fracture, by comparing their clinical outcomes to a group receiving standard orthopedic care. The results showed a significant placebo effect in the group receiving sham rTMS, suggesting that the placebo intervention benefited the healing trajectory in terms of pain level and functional recovery. This underscores the importance of including control groups in future rTMS studies to better distinguish between the specific effects of rTMS, non-specific effects (such as natural recovery), and the placebo effect. Furthermore, the study indicates that current orthopedic care models could be enhanced by subacute, multi-session interventions, although further validation is needed. The second study focused on the feasibility and effectiveness of an rTMS protocol (active vs sham) enhanced with a conditioning procedure in healthy individuals experiencing experimental pain. This protocol aimed to optimize the response to rTMS by modulating participants' pain thresholds and their expectations of pain relief, a factor known to influence outcomes in analgesic interventions. However, the results of this study were inconclusive, likely due to various methodological limitations (e.g., ineffective conditioning procedure, number of rTMS sessions, crossover design, absence of verbal suggestions, etc.). Although the design of our protocol did not prove effective, future studies could make methodological adjustments and apply this protocol to a population suffering from clinical pain. Thus, it is important to bear in mind that the painful experience of a clinical population differs from that of healthy individuals. Indeed, patients with clinical pain may have different expectations regarding treatments, which could influence their responsiveness to interventions.