Orientador: Luiz Shiguero Matsubara / Banca: Clovis Frim / Banca: Márcia Koike / Banca: Ana Lúcia dos Anjos / Banca: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Resumo: A doxorrubicina, ou adriamicina, é uma droga utilizada como agente antineoplásico no tratamento de tumores sólidos e neoplasias hematológicas, principalmente. Apesar de seu amplo uso, apresenta como efeito colateral mais importante a cardiotoxicidade. A toxicidade crônica é bastante conhecida e estudada e cursa com miocardiopatia dilatada e quadro clínico clássico de insuficiência cardíaca. A toxicidade aguda, por cursar com quadro clínico pouco exuberante e manifestar-se através de alterações eletrocardiográficas, é muito pouco diagnosticada e seu mecanismo fisiopatológico não é totalmente conhecido. Os mecanismos envolvidos na toxicidade cardíaca são distintos dos mecanismos de ação da droga e são múltiplos: aumento do estresse oxidativo, aumento da apoptose e alteração na dinâmica intracelular do cálcio. Nossa hipótese é que ocorra lesão estrutural e funcional cardíaca, precocemente, após infusão da doxorrubicina. O objetivo do presente estudo foi avaliar a função ventricular esquerda agudamente após administração de doxorrubicina, a expressão gênica das proteínas reguladoras do trânsito de cálcio, a atividade de metaloproteinases 2 e 9 no miocárdio e alterações das citocinas inflamatórias no miocárdio de ratos tratados com a droga. Para isso, foram utilizados ratos Wistar machos adultos (n=35), que foram submetidos à infusão intraperitoneal de dose única de doxorrubicina de 20 mg/Kg ou volume equivalente de salina (grupo controle). Os animais foram eutanasiados 48 horas após injeção da droga. Todos os ratos foram submetidos ao ecocardiograma antes e 48 horas após a injeção da doxorrubicina. Além da avaliação da função cardíaca in vivo pelo ecocardiograma, a função ventricular esquerda foi avaliada in vitro através de estudo do coração isolado, segundo preparação... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Doxorubicin, or adriamycin, is a drug used as an antineoplastic agent in the treatment of solid tumors and hematologic malignancies. Despite of its use, there are several side effects, and the most important is cardiotoxicity. Chronic toxicity is well known and studied. It presented with dilated cardiomyopathy and clinical features of heart failure. The acute toxicity has mild clinical signs manifesting usually as electrocardiographic changes. Probably, this acute effect is underdiagnosed and the pathophysiological mechanism is not fully understood. The mechanisms involved in cardiac toxicity are multiple, and include increased oxidative stress, increased apoptosis and alteration in intracellular calcium dynamics. Our hypothesis is that structural and functional damage occurs in the heart early after infusion of doxorubicin. The purpose of this study was to evaluate left ventricular function acutely after doxorubicin administration. In addition, gene expression of calcium regulatory proteins, activity of metalloproteinases 2 and 9, and inflammatory cytokines in the myocardium of rats treated with this drug will also be evaluated. Thus, we used adult male Wistar rats (n = 35) who received a single-dose, by intraperitoneal infusion, of doxorubicin (20 mg / kg) or equivalent volume of saline (control group). After 48 hours of drug injection the rats were euthanized. All animals were submitted to echocardiography before drug infusion and immediately before euthanasia. Besides in vivo cardiac function evaluation by echocardiography. In vitro left ventricular function was assessed by isolated perfusion heart study, according to Langendorff preparation. We evaluated interstitial collagen and myocyte hypertrophy by light microscopy, and cardiac tissue metalloproteinases 2 and 9 activity was assessed by zymography. In addition... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Aparecido Antonio Camacho / Banca: Rosemeri de Oliveira Vasconcelos / Banca: Gláucia Bueno Pereira Neto / Resumo: A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma enfermidade caracterizada pelo aumento das câmaras cardíacas e disfunção sistólica. Devido ao fato dessa doença ainda apresentar prognóstico desfavorável aos seres humanos e animais, há a necessidade de criação de modelos experimentais da doença para o teste de novas terapias, como novos fármacos e células-tronco. No trabalho em tela, avaliou-se a indução da cardiomiopatia dilatada em coelhos com a administração de duas doses diferentes de doxorrubicina, por meio de achados radiográficos, eletrocardiográficos, ecodopplercardiográficos e histopatológicos. Foi observada redução significativa na função sistólica após seis semanas de indução, com diminuição da fração de encurtamento e de ejeção. Os achados histopatológicos demonstraram que a cardiotoxicidade decorrente do uso da doxorrubicina desenvolve-se tanto no ventrículo esquerdo quanto no septo interventricular e ventrículo direito. Os resultados desse estudo mostram que a espécie leporina pode ser utilizada como modelo experimental para indução da cardiomiopatia dilatada com doxorrubicina, na dose de 1mg/kg administrada duas vezes por semana por um período de seis semanas consecutivas / Abstract: Dilated cardiomyopathy (DCM) is a disease characterized by increased cardiac chambers and systolic dysfunction. Because of the poor prognosis for humans and animals, studies with new therapeutic modalities have aroused great interest. Thus, there is a need for creation of experimental models of the disease for testing new therapies as new drugs and stem cells. This study was conceived to evaluate an experimental model of dilated cardiomyopathy induced in rabbits with administration of two different doses of chemotherapeutic agent doxorubicin, through radiography, electrocardiography, echodopplercardiography and histopathological findings. Significant reduction in systolic function after six weeks in treated animals, with decrease of ejection and shortening fraction were observed. The histopathologic findings demonstrated that cardiotoxicity due to administration of doxorrubicin occurs in left ventricle, as well as in interventricular septum and right ventricle. The results showed that rabbits can be used as an experimental model of induction of DCM with doxorrubicin, in the dose of 1mg/kg twice a week for a period of six consecutive weeks / Mestre