O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de fatores de crescimento responsáveis pelo processo vasculogênico durante o desenvolvimento e involução do timo em cães. Para este propósito, timos de fetos de cães (30, 40 50 e 60 dias de desenvolvimento), cães jovens (6 meses de idade) e cães adultos (1 ano de idade) foram coletados. Os tecidos foram analisados estereológicamente e submetidos à imunohistoquímica, PCR tempo real e western blot para os componentes do sistema VEGF (VEGF-A, VEGF-C, Flt-1, KDR e Flt-4) e endocrine gland-derived (EG)-VEGF. Pela estereologia, observamos um aumento no número dos vasos durante o desenvolvimento do órgão e uma diminuição durante a involução (p<0.05). Todos os componentes do sistema VEGF e do EG-VEGF foram detectados em todos os estágios durante o desenvolvimento e involução. As proteínas correspondentes foram localizadas nas células endoteliais e células epiteliais da região cortical e medular, sendo que o EG-VEGF foi observado apenas nas células epiteliais da região medular. A expressão do RNAm do sistema VEGF e do EG-VEGF apresentou um perfil tempo-dependente durante o desenvolvimento e involução. O sistema VEGF apresentou uma expressão constante durante o desenvolvimento e um aumento progressivo durante a involução, com exceção do KDR que se mostrou crescente durante todo o período de desenvolvimento e involução e do VEGF-C que apresentou alta expressão durante a involução. A expressão do RNAm do EG-VEGF foi crescente durante as fases estudadas, já a expressão da sua proteína foi alta no início do desenvolvimento do timo e diminui na involução, onde permanece praticamente constante durante todo o período. Nossos resultados sugerem que o sistema VEGF e o EG-VEGF possuem atividades biológicas similares nas glândulas endócrinas e diferentes papéis durante o desenvolvimento e involução, o qual pode ser especificado em estudos futuros. Possíveis funções incluem um efeito modulatório na vasculogênese tímica e microambiente, influenciando na diferenciação e proliferação de timócitos, maturação de células T, interação célula-célula e secreção de hormônios tímicos. / The aim this study was therefore to evaluate the expression of growth factors responsible for the vasculogenic process throughout development and initial involution of the canine thymus. For that purpose, thymuses from fetuses (30, 40, 50 and 60 days), juvenile (6 months) and adult (1 year) dogs were collected. The tissues were examined stereologically and subjected to immunohistochemistry, Real Time PCR and western blot for components of the VEGF-system (VEGF-A, VEGF-C, Flt-1, KDR and Flt-4) and endocrine gland-derived (EG)-VEGF. By means of stereology, the total number of blood vessels increased during development and decreased during involution. These changes were statistically significant (p<0.05). All components of the VEGF-system and EG-VEGF were detected in all stages during development and involution. The corresponding proteins were localized in endothelial and epithelial cells of cortical and medullar regions, and EG-VEGF was detected only in epithelial cells of medular region. The VEGF-system and EG-VEGF protein and mRNA expression showed a specific time-dependent profile during development and involution. The VEGF system showed a constant expression during development and a progressive increase during involution, except KDR that showed increased during all development and involution and VEGF-C that showed high expression during involution. The EG-VEGF RNAm expression was increased during development and involution, but protein expression was high in early thymus development and decreased in involution, and remains constant during all period. Our results suggest that VEGF-system and EG-VEGF have similar biological activities in endocrine glands and different roles during thymus development and involution which have to be specified in further studies. Possible functions include a modulatory effect on thymic vasculogenesis and microenvironment, influencing thymocyte proliferation and differentiation, T-cell maturation, cell-cell interaction and thymic hormonal secretion.

O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de fatores de crescimento responsáveis pelo processo vasculogênico durante o desenvolvimento e involução do timo em cães. Para este propósito, timos de fetos de cães (30, 40 50 e 60 dias de desenvolvimento), cães jovens (6 meses de idade) e cães adultos (1 ano de idade) foram coletados. Os tecidos foram analisados estereológicamente e submetidos à imunohistoquímica, PCR tempo real e western blot para os componentes do sistema VEGF (VEGF-A, VEGF-C, Flt-1, KDR e Flt-4) e endocrine gland-derived (EG)-VEGF. Pela estereologia, observamos um aumento no número dos vasos durante o desenvolvimento do órgão e uma diminuição durante a involução (p<0.05). Todos os componentes do sistema VEGF e do EG-VEGF foram detectados em todos os estágios durante o desenvolvimento e involução. As proteínas correspondentes foram localizadas nas células endoteliais e células epiteliais da região cortical e medular, sendo que o EG-VEGF foi observado apenas nas células epiteliais da região medular. A expressão do RNAm do sistema VEGF e do EG-VEGF apresentou um perfil tempo-dependente durante o desenvolvimento e involução. O sistema VEGF apresentou uma expressão constante durante o desenvolvimento e um aumento progressivo durante a involução, com exceção do KDR que se mostrou crescente durante todo o período de desenvolvimento e involução e do VEGF-C que apresentou alta expressão durante a involução. A expressão do RNAm do EG-VEGF foi crescente durante as fases estudadas, já a expressão da sua proteína foi alta no início do desenvolvimento do timo e diminui na involução, onde permanece praticamente constante durante todo o período. Nossos resultados sugerem que o sistema VEGF e o EG-VEGF possuem atividades biológicas similares nas glândulas endócrinas e diferentes papéis durante o desenvolvimento e involução, o qual pode ser especificado em estudos futuros. Possíveis funções incluem um efeito modulatório na vasculogênese tímica e microambiente, influenciando na diferenciação e proliferação de timócitos, maturação de células T, interação célula-célula e secreção de hormônios tímicos. / The aim this study was therefore to evaluate the expression of growth factors responsible for the vasculogenic process throughout development and initial involution of the canine thymus. For that purpose, thymuses from fetuses (30, 40, 50 and 60 days), juvenile (6 months) and adult (1 year) dogs were collected. The tissues were examined stereologically and subjected to immunohistochemistry, Real Time PCR and western blot for components of the VEGF-system (VEGF-A, VEGF-C, Flt-1, KDR and Flt-4) and endocrine gland-derived (EG)-VEGF. By means of stereology, the total number of blood vessels increased during development and decreased during involution. These changes were statistically significant (p<0.05). All components of the VEGF-system and EG-VEGF were detected in all stages during development and involution. The corresponding proteins were localized in endothelial and epithelial cells of cortical and medullar regions, and EG-VEGF was detected only in epithelial cells of medular region. The VEGF-system and EG-VEGF protein and mRNA expression showed a specific time-dependent profile during development and involution. The VEGF system showed a constant expression during development and a progressive increase during involution, except KDR that showed increased during all development and involution and VEGF-C that showed high expression during involution. The EG-VEGF RNAm expression was increased during development and involution, but protein expression was high in early thymus development and decreased in involution, and remains constant during all period. Our results suggest that VEGF-system and EG-VEGF have similar biological activities in endocrine glands and different roles during thymus development and involution which have to be specified in further studies. Possible functions include a modulatory effect on thymic vasculogenesis and microenvironment, influencing thymocyte proliferation and differentiation, T-cell maturation, cell-cell interaction and thymic hormonal secretion.

Le développement normal du placenta est la clé du succès de la grossesse. La croissance trophoblastique et vasculaire est une composante cruciale du développement placentaire. Un déficit dans ces processus conduit à des complications de la grossesse, telles que la Toxémie Gravidique (TG) ou le Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU). Récemment, un nouveau facteur angiogène spécifique des glandes endocrines vient d'être découvert : EG-VEGF pour « Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor» ou PROK1 pour Prokineticin 1, facteur qui se lie à deux récepteurs couplés aux protéines G, PROKR1 et PROKR2. Dans des publications récentes du laboratoire, l'équipe a montré que I) EG-VEGF est fortement exprimé dans le placenta, II) son expression est majoritaire au 1er trimestre et III) les niveaux circulants d'EG-VEGF sont augmentés dans la TG, pathologie qui résulte de défauts vasculaires importants. L'ensemble de ces résultats convergeait vers un effet potentiel important d'EG-VEGF sur le placenta. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser (1) l'effet angiogène d'EG-VEGF sur les cellules endothéliales microvasculaires placentaires (HPEC), (2) d'étudier sa régulation par l'hCG (human Chorionic Gonadotropin), et (3) d'étudier son expression au 3ème trimestre dans les grossesses avec RCIU. J'ai montré que 1) EG-VEGF est un facteur angiogène important, et que ses effets angiogènes sont médiés par PROKR1, alors que c'est PROKR2 qui est impliqué dans ses effets sur la perméabilité, 2) l'hCG augmente la sécrétion d'EG-VEGF, ainsi que l'expression des PROKRs au 1er trimestre de la grossesse, et 3) EG-VEGF augmente la prolifération et la survie des trophoblastes, et est augmenté ainsi que ses récepteurs au 3ème trimestre dans les grossesses avec RCIU. L'ensemble de ces résultats montre qu'EG-VEGF est un nouveau facteur de croissance du placenta. Sa dérégulation dans la TG et le RCIU suggère qu'il pourrait servir de marqueur précoce prédictif pour ces pathologies et être utilisé comme cible thérapeutique potentielle dans l'avenir. / Growth of the placental villi is a key event in placental development during human pregnancy. Many growth factors have been shown to control this process; however their ubiquitous expression makes them less specific to this tissue. Recently, a new growth factor named EG-VEGF (Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor), specific to endocrine glands including the placenta, has been identified. It mediates its biological activity via two G protein coupled receptors, Prokineticin Receptor 1 and 2 (PROKR1 and PROKR2). In recent work from our laboratory, we have shown that I) EG-VEGF is abundantly expressed in human placenta II) EG-VEGF levels are highest during the first trimester and III) EGVEGF circulating levels are increased in preeclampsia (PE). Altogether, our results suggested that EG-VEGF might be an important regulatory factor in the placenta. My aim was to investigate (1) EG-VEGF angiogenic effects on microvascular cells within the placenta (HPEC), (2) its hormonal regulation with hCG (human Chorionic Gonadotropin), and (3) its expression in IUGR (Intrauterine Growth Restriction) pregnancies in the third trimester. Our results show that 1) EG-VEGF increases angiogenic processes in HPEC cells via PROKR1, and also their permeability via PROKR2 2) hCG increases EG-VEGF secretion and PROKR expression in the first trimester placenta and 3) EG-VEGF increases both trophoblast proliferation and survival, and its expression is dysregulated in IUGR in the third trimester of pregnancy. Altogether, our results show that EG-VEGF is a new placental growth factor. Its dysregulation in PE and IUGR suggests that it can be considered as a potential diagnostic marker and a potential therapeutic target in future.

Le développement placentaire est un processus finement contrôlé dans le temps et dans l'espace. Il est caractérisé par une invasion précoce et profonde, de l'endomètre et du premier tiers du myomètre, par les cytotrophoblastes extravilleux, cellules responsables du remodelage des artères spiralées utérines et de l'établissement de la circulation fœto-maternelle. Tout déficit dans ces processus physiologiques conduit à des complications de la grossesse, telles que la Pré-Eclampsie (PE), ou le Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU). Les travaux récents de l'équipe suggèrent l'implication d'un nouveau facteur angiogène, nommé EG-VEGF (Endocrine Gland Derived Vascular Endothelial Growth Factor), dans le développement de la PE. L'objectif de ma thèse fut de mieux caractériser le rôle de l'EG-VEGF dans le développement placentaire normal au cours du premier trimestre de la grossesse. Pour cela trois axes ont été explorés : i) l'étude de la régulation de l'EG-VEGF par le récepteur nucléaire PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ii) la détermination de son rôle dans les différenciations hématopoïétique et angiogénique placentaires et iii) la contribution au développement d'un modèle murin de la PE. A l'issue de cette thèse, mes travaux ont montré que non seulement l'expression de l'EG-VEGF et de son récepteur PROKR2 étaient régulées positivement par PPARγ, mais aussi, que ce récepteur nucléaire est directement impliqué dans la mise en place de la vascularisation intra-placentaire, avec la participation des deux récepteurs PROKR1 et PROKR2, et que l'inhibition de l'invasion trophoblastique par PPARγ, seraient en partie contrôlée par l'EG-VEGF, via PROKR2. Mon travail a également mis en évidence que l'EG-VEGF serait impliqué dans le contrôle de la différenciation hématopoïétique et endothéliale placentaire. Il aurait un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hématopoïétiques et endothéliales, mais plus particulièrement sur les cellules endothéliales hémogéniques. Enfin, ma contribution au développement d'un modèle in vivo de la PE a permis de montrer qu'un maintien de la libération de l'EG-VEGF, au-delà de sa période normale de production, serait responsable du développement de la PE, suite à un défaut de l'invasion trophoblastique, entraînant la libération par le placenta, de sFlt-1 et de sEndogline. Ces derniers vont induire un dysfonctionnement rénal et une hypertension artérielle. L'ensemble de ces trois projets a contribué à l'avancée de nos connaissances actuelles sur les mécanismes physiologiques du développement placentaire, ainsi que sur un facteur clé de la placentation, l'EG-VEGF, et a également permis de mieux appréhender les causes de l'établissement des pathologies de la grossesse, comme la PE et le RCIU. / Placental development is a process that is finely controlled. It is characterized by early and deep invasion of the endometrium and the first third of the myometrium by extravillous cytotrophoblasts that participate to the remodeling of the spiral arteries and to the establishment of the feto-maternal circulation. Poor remodeling of spiral arteries by trophoblastic cells, leads to the development pregnancy pathologies such as, Preeclampsia (PE) and Intra-Uterine Growth Restriction (IUGR). During the last decade, our team has gathered interesting data that propose the new factor, EG-VEGF (Endocrine Gland Derived Vascular Endothelial Growth Factor) as a potential marker for PE. My thesis project aimed at further characterizing the role of EG-VEGF during pregnancy. Three main axis were addressed, i) The study of the regulation of EG-VEGF by PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), ii) The study of the role in hematopoietic and angiogenic placental cells differentiations and iii) The development of an in vivo model of PE. My thesis showed that 1) EG-VEGF and PROKR2 expression are upregulated by PPARγ, 2) that the regulation of intra-placental vascularization and trophoblastic invasion by PPARγ is mediated by EG-VEGF through PROKR1 and PROKR2 and through PROKR2 receptors, respectively, 3) that EG-VEGF controls hematopoietic and endothelial cell differentiation and 4) that maintenance of EG-VEGF production beyond its normal period of secretion during pregnancy leads to the development of PE in a gravid mouse model. Altogether, these projects contributed to have a better knowledge about physiological mechanisms of placental development and about a key factor of placentation EG-VEGF. Moreover they improved our understanding of the origins of pregnancy diseases establishment such as PE and RCIU.

L’hypothalamus médiobasal contient de nombreux noyaux régulant l’homéostasie énergétique en réponse aux variations des signaux métaboliques périphériques, telles que les nutriments et les hormones, l’informant de l’état énergétique de l’individu. Parmi ces noyaux, le noyau arqué hypothalamique (NA) est considéré comme le noyau clé de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d’intégrer les informations métaboliques périphériques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l’accès des molécules périphériques au NA est une étape importante dans la régulation de la prise alimentaire. L’organisation des interfaces sang/cerveau à ce niveau est d’ailleurs très particulière, suggérant une régulation spécifique de l’accès des molécules périphériques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouvés dans cette région cérébrale : 1- les vaisseaux de la barrière hématoencéphalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenêtrés dans l’éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE présentent des propriétés de barrière et régulent les échanges sang/NA, les vaisseaux de l’EM possèdent de nombreuses fenestrations facilitant les échanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularité d’être contactés par des cellules épendymaires hautement spécialisées formant le bas du 3ème ventricule. Ces cellules, appelées « tanycytes », expriment des protéines de jonctions serrées suggérant leur participation à la régulation des échanges sang/cerveau dans cette région cérébrale. En effet, des études menées au sein du laboratoire ont montré que les tanycytes de l’EM, contactant les vaisseaux fenêtrés, expriment des protéines de jonctions serrées (JS) organisées en ceinture continue autour de leur pôle apical. Ces JS créent ainsi un épendyme étanche qui limite les échanges EM/LCR. A l’inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des protéines de JS non organisées en leur pôle apical. L’épendyme du NA est ainsi perméable et favorise les échanges LCR/NA. Le but de mon travail de thèse a donc été de comprendre, en prenant en compte tous ces éléments -c’est-à-dire la présence de vaisseaux fenêtrés, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organisé l’accès des signaux métaboliques périphériques vers le NA et si cet accès pouvait être modulé afin de contrôler l’homéostasie énergétique. Nos expériences ont montré que, chez la souris mâle adulte, une glucopénie induite par le jeûne ou par le 2-desoxyglucose induisait une réorganisation structurale des vaisseaux et de l’épendyme au niveau de l’EM et du NA, modifiant ainsi les échanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observé une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés au niveau de l’EM et du NA, ainsi qu’une réorganisation fonctionnelle des protéines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenêtrés à présent, réorganisent leurs protéines de jonctions serrées (JS) afin d’assurer l’homéostasie cérébrale. Ces réorganisations induisent alors un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA. De plus, nos résultats ont montré que cette plasticité est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticité de l’EM/NA induite par l’hypoglycémie et perturbent la réponse physiologique hyperphagique lors de la réalimentation. Enfin, nos données supplémentaires indiquent que cette plasticité de l’EM/NA est conservée dans différents modèles alimentaires et se produit également au cours de la journée, suggérant son implication dans le contrôle circadien du comportement alimentaire. / The mediobasal hypothalamus contains numerous nuclei regulating energy homeostasis in response to peripheral metabolic signals. Among these nuclei, the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) is considered to be a critical component of the neural circuits regulating energy balance. Indeed, the ARH is able to integrate the metabolic information carried by nutrients and peripheral hormones, and to transmit their message to secondary nuclei regulating food intake. Therefore, the delivery of peripheral molecules conveying metabolic information to the ARH is a critical step in the regulation of food intake. At the level of the ARH, the organization of blood-brain interface is indeed peculiar. Both the vessels of the blood brain barrier (BBB) and the fenestrated vessels of the median eminence (ME), a circumventricular organ adjacent to the ARH, represent two pathways by which peripheral molecules may reach the ARH. While BBB vessels possess barrier properties restricting the access of peripheral molecules to the ARH, the vessels in the ME possess numerous fenestrations facilitating blood-brain exchanges. These two types of vessels are contacted by specialized ependymal cells lining the floor of the 3rd ventricle called tanycytes. Tanycytes express tight junction (TJ) proteins providing a putative role in the regulation of blood/brain exchanges. While ME tanycytes contact the fenestrated vessels which lie in the ME, they express TJ proteins organized as a continuous belt around their apical pole, creating a tight ependyma limiting ME/cerebrospinal fluid exchanges. In contrast, ARH tanycytes contact BBB vessels and express TJ proteins in a disorganized pattern thus creating a permeable ependyma allowing CSF/ARH exchanges. In the following studies we wished to examine how peripheral signals may reach the ARH through this peculiar blood-brain interface. Moreover, we wished to determine whether the blood-brain interface undergoes dynamic remodeling according to the energetic status of individual. To these aims the plasticity of the BBB vessels, fenestrated vessels of the ME, and tanycytes were analyzed under various metabolic challenges. Our studies show that both fasting- or 2-deoxyglucose-induced glucopenia induce vascular and ependymal reorganization in the ME and the ARH. This reorganization is characterized by an increase in the number of fenestrated vessels in the ME and in the ARH, and a reorganization of TJ proteins in ARH tanycytes, and led to improved access of peripheral molecules to the ARH. Furthermore, our results reveal that VEGF-A expression in tanycytes modulates the plasticity at the blood/brain interface. Indeed, the neutralization of VEGF signaling blocks fasting-induced barrier remodeling and significantly impairs the physiological response to refeeding. Finally, our supplementary results show that the ME-ARH reorganization is also observed in mice under different diet, as well as implicated in the circadian regulation of food intake. Strikingly, the ME-ARH organization is disturbed in diet-induced obese mice, which could be the origin of hormonal resistances observed in these mice. Altogether, our results suggest a new concept in the regulation of the food intake: peripheral glucose modulates blood/brain interface in the ME through a VEGF-dependent mechanism to improve the access of the metabolic signals towards the ARH. As other circumventricular organs possess a similar organization, characterized by fenestrated vessels and a tanycyte barrier, these exciting results pave the way to for future studies examining the remodeling of the blood-brain interface and its role in other neuroendocrine processes.

Le rôle du EG-VEGF a été exploré dans le placenta humain et murin. Des hypothèses ont été émises quand à sa contribution dans les pathologies de la grossesse dont la toxémie gravidique et le retard de croissance intra-utérin.

L'hypothalamus médiobasal contient de nombreux noyaux régulant l'homéostasie énergétique en réponse aux variations des signaux métaboliques périphériques, telles que les nutriments et les hormones, l'informant de l'état énergétique de l'individu. Parmi ces noyaux, le noyau arqué hypothalamique (NA) est considéré comme le noyau clé de la régulation de la prise alimentaire. En effet, il est capable de recevoir et d'intégrer les informations métaboliques périphériques, pour ensuite les relayer vers les autres noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire. Dans ce contexte, l'accès des molécules périphériques au NA est une étape importante dans la régulation de la prise alimentaire. L'organisation des interfaces sang/cerveau à ce niveau est d'ailleurs très particulière, suggérant une régulation spécifique de l'accès des molécules périphériques vers le NA. En effet, deux types de vaisseaux sont retrouvés dans cette région cérébrale : 1- les vaisseaux de la barrière hématoencéphalique (BHE) dans le NA et 2- les vaisseaux fenêtrés dans l'éminence médiane (EM), un organe circumventriculaire (OCV) adjacent au NA. Alors que les vaisseaux de la BHE présentent des propriétés de barrière et régulent les échanges sang/NA, les vaisseaux de l'EM possèdent de nombreuses fenestrations facilitant les échanges sang/EM. Ces deux types de vaisseaux ont la particularité d'être contactés par des cellules épendymaires hautement spécialisées formant le bas du 3ème ventricule. Ces cellules, appelées " tanycytes ", expriment des protéines de jonctions serrées suggérant leur participation à la régulation des échanges sang/cerveau dans cette région cérébrale. En effet, des études menées au sein du laboratoire ont montré que les tanycytes de l'EM, contactant les vaisseaux fenêtrés, expriment des protéines de jonctions serrées (JS) organisées en ceinture continue autour de leur pôle apical. Ces JS créent ainsi un épendyme étanche qui limite les échanges EM/LCR. A l'inverse, les tanycytes du NA, contactant les vaisseaux de la BHE, expriment des protéines de JS non organisées en leur pôle apical. L'épendyme du NA est ainsi perméable et favorise les échanges LCR/NA. Le but de mon travail de thèse a donc été de comprendre, en prenant en compte tous ces éléments -c'est-à-dire la présence de vaisseaux fenêtrés, de vaisseaux de la BHE et des tanycytes -, comment est organisé l'accès des signaux métaboliques périphériques vers le NA et si cet accès pouvait être modulé afin de contrôler l'homéostasie énergétique. Nos expériences ont montré que, chez la souris mâle adulte, une glucopénie induite par le jeûne ou par le 2-desoxyglucose induisait une réorganisation structurale des vaisseaux et de l'épendyme au niveau de l'EM et du NA, modifiant ainsi les échanges sang/cerveau. En effet, chez ces souris, nous avons observé une augmentation du nombre de vaisseaux fenêtrés au niveau de l'EM et du NA, ainsi qu'une réorganisation fonctionnelle des protéines de JS au niveau du ventricule : les tanycytes du NA, contactant des vaisseaux fenêtrés à présent, réorganisent leurs protéines de jonctions serrées (JS) afin d'assurer l'homéostasie cérébrale. Ces réorganisations induisent alors un meilleur accès des molécules périphériques vers le NA. De plus, nos résultats ont montré que cette plasticité est induite par le VEGF-A, produit localement par les tanycytes. En effet, la neutralisation du VEGF-A bloque la plasticité de l'EM/NA induite par l'hypoglycémie et perturbent la réponse physiologique hyperphagique lors de la réalimentation. Enfin, nos données supplémentaires indiquent que cette plasticité de l'EM/NA est conservée dans différents modèles alimentaires et se produit également au cours de la journée, suggérant son implication dans le contrôle circadien du comportement alimentaire.