Les tumeurs cortico-surrénaliennes bénignes et malignes sont associées à une morbidité élevée résultant de l'hypersécrétion des hormones cortico-surrénaliennes, retrouvée chez près de 60% des patients. Au delà des perturbations endocrines, les carcinomes cortico-surrénaliens (CCS) sont des tumeurs de mauvais pronostic avec 16 à 38% de survie à 5 ans. Cette agressivité résulte à la fois de la présence de métastases chez de nombreux patients, au moment du diagnostic (30 à 40% des cas) et de l'absence d'approches thérapeutiques, au delà de la résection chirurgicale de la tumeur primaire. Au début de ma thèse, les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des tumeurs bénignes et malignes de la cortico-surrénale, étaient largement méconnus. L'activation anormale de la voie de signalisation Wnt/ßcaténine dans 48% des tumeurs bénignes et 37% des tumeurs malignes, suggérait que cette voie pouvait, comme dans d'autres tissus, participer au développement tumoral dans la cortico-surrénale. Afin de confirmer cette hypothèse, nous avons développé et caractérisé un modèle de souris transgéniques dans lesquelles la ßcaténine est constitutivement activée, spécifiquement dans le cortex surrénalien (souris ∆Cat). Grâce à ces souris, nous avons démontré pour la première fois que la ßcaténine agit comme un oncogène dans la cortico-surrénale, mais que son activation constitutive ne suffit pas à déclencher systématiquement le développement de tumeurs malignes. Chez plus de 90% des patients, la formation des CCS est associée à la surexpression du facteur de croissance IGF2. Grâce à des modèles de souris transgéniques qui surexpriment Igf2, nous avons pu montrer que cette surexpression n'a que peu d'effet sur l'initiation ou la progression tumorale, suggérant que d'autres altérations sont requises pour favoriser la transition maligne. Des résultats préliminaires encourageants suggèrent que la surexpression de l'histone méthyl-transférase EZH2 et les altérations épigénétiques résultantes, pourraient être la clé du développement des CCS. Parallèlement, nous avons montré que l'activation constitutive de la ßcaténine conduit au développement d'un hyperaldostéronisme primaire chez les souris ∆Cat, suggérant que l'activation de la voie Wnt/ßcaténine pourrait participer à la formation d'adénomes surrénaliens producteurs d'aldostérone (APA) chez les patients. Effectivement, nous avons mis en évidence que l'activation constitutive de la ßcaténine est l'altération moléculaire la plus fréquente dans les APA, avec une prévalence de 68%. Des analyses in vitro m'ont permis de montrer que la ßcaténine stimule la production d'aldostérone en contrôlant directement et indirectement l'expression de deux enzymes clés de la synthèse d'aldostérone - CYP21 et CYP11B2 - et du récepteur à l'angiotensine II (le sécrétagogue naturel de l'aldostérone), AT1R. Nous avons par ailleurs montré que la production excessive d'aldostérone chez les souris ∆Cat, pouvait être maîtrisée par un régime enrichi en quercétine, un inhibiteur naturel de l'activité transcriptionnelle de la ßcaténine. L'ensemble de ces résultats démontre l'importance de la voie Wnt/ßcaténine dans la tumorigenèse surrénalienne et dans l'hypersécrétion d'aldostérone ce qui fait d'elle une nouvelle cible thérapeutique potentielle.

Les cancers du sein triple-négatifs (CSTN) présentent un taux élevé de récidive dû à la résistance aux chimiothérapies. Les adaptations du métabolisme cellulaire dans les CSTN contribuent à la résistance thérapeutique. Des changements du métabolisme de la glycolyse ou des acides aminés, peuvent permettre aux cellules de CSTN de s’adaptent rapidement en situation de stress. Toutefois, de nouvelles vulnérabilités peuvent être exposées chez les cellules du CSTN au cours de ces adaptations métaboliques. La méthyltransférase Enhancer of Zest Homologe 2 (EZH2) est connue pour son rôle dans l’identité cellulaire et la régulation de l’expression génique. Récemment, il a été montré qu’EZH2 joue un rôle dans la reprogrammation cellulaire des CSTN et contribue au développement de la résistance à la chimiothérapie. Mais les implications de cette reprogrammation sur le métabolisme des cellules CSTN, ne sont pas encore clairement identifiées. Ce projet a pour but d’étudier si les modifications épigénétiques résultant de l’activité d’EZH2 contribuent à la régulation du métabolisme cellulaire et permet les adaptations métaboliques dans les CSTN. Dans cette étude, nous utilisons les molécules UNC1999 et EPZ-4638, deux inhibiteurs sélectifs de l’activité enzymatique d’EZH2. Par des approches génomiques, transcriptomiques et métabolomiques, nous montrons que l’inhibition pharmacologique d’EZH2 induit des changements métaboliques caractérisés par une perturbation de la glycolyse et une résistance accrue à la privation de glucose. Nous observons aussi une augmentation de la dépendance à la glutamine et une utilisation accrue de la glutamine intracellulaire lors de l’inhibition d’EZH2. Ces vulnérabilités constituent des cibles potentielles pour un traitement concomitant avec le UNC1999. Finalement, nous proposons un mécanisme impliquant le facteur de transcription Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) comme médiateur contribuant à l’effet métabolique résultant de l’inhibition d’EZH2 dans les CSTN. Les données préliminaires présentées dans ce mémoire proposent pour la première fois que les inhibiteurs d’EZH2 pourraient être utilisés pour induire des vulnérabilités métaboliques qui pourraient potentiellement être exploitées dans les CSTN. / Triple-negative breast cancers (TNBC) have a high rate of recurrence due to resistance to chemotherapy. Adaptations of cellular metabolism in TNBCs contribute to therapeutic resistance. Changes in glycolysis or amino acid metabolism may allow TNBC cells to adapt rapidly under stress. However, new and potentially targetable vulnerabilities may be exposed in TNBC cells during these metabolic adaptations. Methyltransferase Enhancer of Zest Homologue 2 (EZH2) is known for its role in cell identity and regulation of gene expression. Recently, EZH2 was shown to play a role in the cellular reprogramming of TNBCs and to contribute to the development of resistance to chemotherapy. But the implications of this reprogramming on the TNBC metabolism are not yet clearly identified. This project aims to investigate whether epigenetic modifications resulting from EZH2 activity contribute to the regulation of cellular metabolism and enable metabolic adaptations in TNBCs. In this study, we use the molecules UNC1999 and EPZ-4638, two selective inhibitors of the enzymatic activity of EZH2. Using genomic, transcriptomic and metabolomic approaches, we show that pharmacological inhibition of EZH2 induces metabolic changes characterized by disruption of glycolysis and increased resistance to glucose starvation. We also observe an increase in glutamine dependence and increased use of intracellular glutamine upon inhibition of EZH2. We show that these vulnerabilities are potential targets for concurrent treatment with UNC1999. Finally, we propose a mechanism proposing that the transcription factor Estrogen Related Receptor-alpha (ERR) contributes to the metabolic effect resulting from EZH2 inhibition in TNBCs. The preliminary data presented in this thesis propose for the first time that EZH2 inhibitors could be used to induce metabolic vulnerabilities that may potentially be exploited in TNBC.