ABSTRACT Current guidelines published by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and American Academy of Pediatrics (AAP) recommend empiric antibiotics for all neonates born to mothers with a diagnosis of chorioamnionitis due to the risk of early onset sepsis (EOS). EOS is difficult to diagnose due to nonspecific symptoms and a lack of reliable tests, can progress quickly, and is potentially fatal or have neurodevelopmental consequences for survivors. Antibiotics are frequently prescribed in the hospital and are lifesaving in the setting of a serious infection. Conversely, overuse of antibiotics has potential negative effects to individuals and the population as a whole. Antibiotic resistant infections are a consequence of antibiotic misuse, are costly and difficult to treat, and pose a risk to patients hospitalized. To examine this problem at The University of Vermont Medical Center (UVMMC) a retrospective chart review was preformed. Data on the maternal risk factors associated with EOS were collected in addition to clinical characteristics of their neonates and entered into a neonatal early onset sepsis (NEOS) calculator to determine the specific risk of infection to each infant. Treatment of the infant was compared to the NEOS calculator and CDC recommendations. Using posterior probability to determine a more specific risk profile better targets antibiotic therapy to ensure all infants that need treatment receive it, while reducing the number of infants treated empirically. UVMMC currently treats 78% of infants according to CDC guidelines. Use of the NEOS calculator would reduce antibiotic treatment to 18% of term neonates born to mothers with a diagnosis of chorioamnionitis. Using a new tool to determine risk of EOS may safely reduce the number of infants receiving antibiotic treatment.

In dieser retrospektiven Pilotstudie wurde die Aussagekraft klinischer und paraklinischer Parameter in Prä-, Peri- und früher Postnatalphase für die Diagnostik der klinischen Early-Onset Sepsis beim Neugeborenen untersucht. Der postnatal innerhalb von drei Tagen beim Kind gemessene CRP-Wert mit einem Cut-off von 10 mg/l wurde für die Differenzierung klinische Sepsis / keine Sepsis herangezogen. Die Analyse der zwei nach CRP-Werten getrennten Kollektive erfolgte hinsichtlich verschiedener Faktoren (wie z.B. Kreislauf und Laborparameter der Mutter vor der Geburt bzw. Labor – und Kreislaufparameter des Kindes bis 96 h postnatal). In der Auswertung zeigen sich signifikante Unterschiede der einzeln betrachteten Variablen. In einer Multivarianzanalyse konnten keine statistisch relevanten Differenzen bestätigt werden, daher werden weiterführende, prospektive randomisierte Studien zur Evaluation dieses Ansatzes empfohlen. Aufgrund der hohen und signifikanten Unterschiede bei Einzelbetrachtung und der sehr frühen Verfügbarkeit können die mütterlichen Parameter CRP > 12,3 mg/l und Herzfrequenz > 76,5 Schläge pro Minute sowie die unmittelbar postnatal gemessenen kindlichen Laktatwerte > 3,55 mml/l jedoch als wichtige Indikatoren zur Identifikation von Kindern mit einer Early-Onset Sepsis empfohlen werden.

Abstract from the original paper: Aims: The study investigated a putative association between early-onset-sepsis (EOS) and poor neurodevelopmental outcomes at 2 years corrected age in very low birth weight infants. Methods: This was a single-center cohort study on infants weighing less than 1500g with a gestational age below 35 weeks at birth born between 2008 and 2011. Neurodevelopmental outcomes were assessed at follow-up with the Bayley Scales of Infant Development-II. EOS was defined as either culture-proven EOS or clinical EOS using blood culture, CrP levels, and clinical symptoms and treatment. Neurodevelopmental impairment (NDI) was defined as one or more of the following: Mental Developmental Index (MDI) and/or Psychomotor Developmental Index (PDI) scores lower than 70; presence of cerebral palsy. Results: Of 405 eligible newborns in the study period 166 were included. Two had culture-proven and 29 clinical EOS. Median MDI scores in patients with EOS were 96 (IQR: 86–106) and in the control group 94 (84–106, p=0.77). PDI scores in patients with EOS were 96 (86–106) and in the control group 99,5 (92–103, p=0.03). Of infected patients 7/31 (24%) showed NDI as defined, whereas only 11/135 (8%) showed NDI in the control group (OR 3.3, p=0.03). Multiple regression analyses identified chorioamnionitis and poor CRIB-Scores as individual risk factors for MDI or PDI values <70. Conclusion: In our study, EOS among VLBW-infants significantly impaired the neurodevelopment at two years corrected age. As shown in previous reports infection continues to be a problem and strategies for a reduction need further improvement.:Table of contents I. PRELIMINARY REMARKS 1 i. Tables and Figures 2 a. Figures and subtitles 2 b. Tables and titles 2 ii. Abbreviations 3 iii. Bibliographic Summary 4 1 Introduction 5 1.1. Early-onset-sepsis 5 1.1.1 Epidemiology 5 1.1.2 Pathogenesis 7 1.1.3 Pathogens causing EOS 7 1.1.4 Risk factors of EOS 8 1.1.5 Diagnosis of EOS 9 1.1.6 Treatment of EOS 10 1.2 Intrauterine infection 11 1.3 Neurodevelopment of neonates and brain injury 12 1.4 Rationale and objectives of our study 14 2 Original Publication 16 3 Summary 30 4 References 34 5 German Supplement 39 5.1. Darstellung des eigenen Beitrages 39 5.2. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 40 5.3. Curriculum vitae 41 5.4. Danksagung 42

Background: Neonatal sepsis is one of the most important causes for elevated morbidity and mor-tality rates in neonatal intensive care units worldwide. While the clinical manifestations of a neo-natal sepsis tend to be nonspecific, its rapid development and life-threatening potential calls for reliable markers for early detection. Methods: We conducted a retrospective single center study including all neonates suspected of having developed a neonatal sepsis within 2013 - 2016. Perinatal and clinical characteristics, as well as microbiological and laboratory findings were evaluated. Neonatal sepsis was either defined as culture proven sepsis (positive blood culture) or clinical sepsis (at least one symptom and elevated C-reative protein (CRP) concentrations within 72h with nega-tive blood culture). We further differentiated between early-onset (EOS) and late-onset (LOS) sepsis. Results: Microbiological colonisation screening frequently did not detect the organism which sub-sequently caused the sepsis. Depending on the age of the newborn with sepsis (EOS or LOS), as-sociations between different anamnestic and clinical factors (prenatal or postnatal ones) were found. Especially the central-peripheral temperature difference showed a strong association to LOS. Laboratory results useful for the early detection of a neonatal sepsis included interleukin-6 (IL-6) and CRP concentrations. Conclusion: Elevated IL-6 >100 ng/l was a strong marker for neonatal sepsis. When choosing the antibiotics for treatment, data from microbiological colonisation screening should be considered, but not solely relied on. Some indicators for infection depended also on postnatal age.:Einführung 1 Definition 1 Sepsis 1 Pathophysiologie der Sepsis 2 Early-onset Sepsis vs. Late-onset Sepsis 4 Klinik und Diagnostik 6 AWMF-Leitlinie „Bakterielle Infektionen bei Neugeborenen“ 10 Mikrobiologisches Kolonisationsscreening 14 Aufgabenstellung und Zielsetzung 16 Patient:innen und Methoden 18 Datenerhebung 18 Gruppenbildung 20 Statistische Analyse 22 Ergebnisse 23 Early-onset Sepsis mit mikrobiologischem Nachweis 23 Early-onset Sepsis mit nur paraklinischem Nachweis 30 Late-onset Sepsis mit mikrobiologischem Nachweis 36 Late-onset Sepsis mit nur paraklinischem Nachweis 44 Diskussion 50 Art der Erreger in Leipzig 50 Mikrobiologisches Kolonisationsscreening 51 Anamnestische und klinische Risikofaktoren 55 Laborchemische Faktoren 60 Aussagekraft der Blutkultur 69 Grenzen der Studie 71 Weiterer Ausblick 72 Zusammenfassung 75 Literaturverzeichnis 78 Abkürzungsverzeichnis 83 Tabellenverzeichnis 85 Abbildungsverzeichnis 86 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 88 Curriculum vitae 89 Danksagung 91

Die Neugeborenensepsis ist eine häufige und gefürchtete Komplikation im Neugeborenenalter, die einhergeht mit einer hohen Mortalität und schwerwiegenden Folgeerscheinungen für die spätere Entwicklung der Überlebenden. [5, 10, 56, 68, 83, 96] Die Komplexität des Themas zeigt sich nicht nur in der bisher noch unvollständig verstandenen Pathophysiologie, sondern insbesondere in der Erkennung und Differenzierung der Krankheitsentität im klinischen Alltag. Erschwerend für die Erforschung des Themas zeigt sich insbesondere das Fehlen eines sicheren Nachweises der Neugeborenensepsis. Verschiedene Arbeiten zu diesem Thema wenden daher unterschiedliche Herangehensweisen und dementsprechend unterschiedliche Sepsisnachweise an. Zum Vergleich der verschiedenen Herangehensweisen wurden aus diesem Grund in der hier vorliegenden Arbeit zwei unterschiedliche Sepsisnachweise, nämlich im ersten Ansatz ein mikrobiologischer Nachweis und im zweiten Ansatz ein paraklinischer Nachweis, gewählt und miteinander verglichen. Aufgrund von vermutlich unterschiedlichen Ursachen und Verläufen der Neugeborenensepsis abhängig vom Zeitpunkt des Eintretens wurden die Patient:innen außerdem in die Gruppen Early- bzw. Late-onset Sepsis eingeteilt und gegenübergestellt. Aufgrund des rasant ablaufenden und schwerwiegenden Krankheitsbildes liegt im klinischen Alltag viel an der frühzeitigen Erkennung einer Neugeborenensepsis. In dieser Arbeit wurden daher alle Patient:innen in den Jahren 2013–2016 mit Verdacht auf Neugeborenensepsis retrospektiv untersucht und Faktoren, welche vor oder zum Zeitpunkt des Sepsisverdachts bekannt waren miteinander verglichen. Diese Faktoren umfassten Ergebnisse des mikrobiologischen Kolonisationsscreenings, anamnestische und klinische Faktoren sowie laborchemische Parameter. Es zeigte sich, dass die im mikrobiologischen Kolonisationsscreening nachgewiesenen Keime (sowohl aus Anal-/Rektal- als auch Rachenabstrich) nur einen eingeschränkten Zusammenhang zu den in den Blutkulturen angezüchteten Erregerkeimen aufwiesen. Vor allem bei Patient:innen mit V.a. EOS jedoch sollte beim tatsächlichen Vorliegen einer auffälligen Keimbesiedlung diese unbedingt bei der Wahl der Antibiotika beachtet werden. Bei Neugeborenen mit V.a. LOS scheinen auffällige Keime im Rachenabstrich einen größeren Zusammenhang zu Sepsiserregern zu zeigen als Keime im Rektalabstrich. Jedoch darf letztlich bei der Wahl der kalkulierten antibiotischen Therapie nicht direkt von Kolonisationskeimen der Patient:innen auf den Erregerkeim der Sepsis geschlossen werden. Es zeigten vor allem prä- und perinatale Faktoren einen Zusammenhang zur Early-onset Sepsis, während dieselben perinatalen Faktoren bei Verdacht auf eine Late-onset Sepsis eine eher geringere Rolle zu spielen schienen. Dagegen konnten postnatale Faktoren, insbesondere eine zentral-periphere Temperaturdifferenz, häufiger einen Zusammenhang zur LOS aufweisen. Laborchemisch zeigten vor allem die Il-6- und CRP-Konzentrationen starke Zusammenhänge zur Neugeborenensepsis. Die Cut-off-Werte unterschieden sich dabei jedoch in Abhängigkeit von der Einteilung in EOS und LOS sowie der Einteilung in mikrobiologischen und paraklinischen Sepsisnachweis. Vor allem für die Early-onset Sepsis zeigte sich zudem auch ein Zusammenhang zur Leuko- und Thrombozytopenie. Anhand der Einteilung der Patient:innen in die Gruppen EOS und LOS konnten unterschiedliche Ergebnisse ermittelt werden. Der Zeitpunkt der Neugeborenensepsis zeigt also einen Unterschied in den mikrobiologischen, klinischen und paraklinischen Faktoren, mit welchen sie zusammenhängt. Im Vergleich der zwei unterschiedlichen Ansätze des Sepsisnachweises (mikrobiologisch und paraklinisch) fanden sich auch hier Unterschiede, welche der untersuchten Faktoren einen Zusammenhang zur Sepsis aufwiesen. Bei der weiteren Erforschung der Neugeborenensepsis sollte also immer beachtet werden, wie die zugrundeliegende Sepsisdefinition unterschiedliche Ergebnisse hervorbringen werden. Alle Erkenntnisse dieser Arbeit stammen letztlich aus einer monozentrischen retrospektiven Studie. Für weitere Erkenntnisse zur Ermittlung von Faktoren zur frühzeitigen Erkennung einer Neugeborenensepsis sind weitere umfassendere Studien notwendig.

Background: In preterm infants with premature rupture of membranes, antibiotic treatment is frequently started but rates of early onset sepsis are lower. In line with national guidelines, a stratified approach in the decision to start antibiotic treatment using maternal history, clinical impression and biomarkers has been implemented in our level III neonatal center and its results are evaluated. - Methods: Retrospective cohort study of all preterm newborns with rupture of membranes at least 1 h prior to delivery admitted to our tertiary neonatal intensive care unit. Data on antibiotic exposure, mortality and major neonatal complications were extracted from the electronic patient charts to evaluate the effects and safety of our stratified approach. - Results: Four hundred fifty-six infants met the inclusion criteria. 120 (26%) received primary antibiotics whereas 336 (74%) did not. Of those receiving primary antibiotics, 13 (11%) had a blood culture positive sepsis, 46 (38%) met the criteria of clinical sepsis and in 61 (51%) sepsis was ruled out and antibiotics were stopped after 48-96 h. All infants with blood culture positive sepsis were identified and treated within the first 24 h of life using this approach. None of the 336 infants who were not started on antibiotics primarily needed antibiotic therapy within the first 5 days of life. There were no deaths or major neonatal complications in the group that did not receive empiric antibiotics. - Conclusions: Our stratified approach for preterm infants with premature rupture of membranes allows a safe reduction of antibiotic exposure even in this high risk population. As a result, only 25% of high risk preterm newborns are treated with antibiotics of which more than half receive less than 5 days of treatment. To treat one infant with blood culture positive sepsis, only 9 infants receive empiric antibiotics.

Background: Neonatal sepsis is one of the most important causes of elevated morbidity and mortality rates in neonatal intensive care units worldwide. While the clinical manifestations of neonatal sepsis tend to be nonspecific, its rapid development and life-threatening potential call for reliable markers for early detection. Methods: We conducted a retrospective single-center study including all neonates suspected of having developed neonatal sepsis from 2013 to 2016. Perinatal and clinical characteristics as well as microbiological and laboratory findings were evaluated. Neonatal sepsis was defined as either culture-proven sepsis (positive blood culture) or clinical sepsis (at least one symptom and elevated C-reactive protein (CRP) concentrations within 72 h with negative blood culture). We further differentiated between early-onset (EOS) and late-onset (LOS) sepsis. Results: Microbiological colonization screening by throat and rectal swabs frequently did not detect the organism that subsequently caused the sepsis. Depending on the age of the newborn with sepsis (EOS or LOS), associations between different anamnestic and clinical factors (prenatal or postnatal ones) were found. In particular, the central–peripheral temperature difference showed a strong association with LOS. Laboratory results useful for the early detection of neonatal sepsis included interleukin-6 (IL-6) and CRP concentrations. Conclusions: Elevated IL-6 >100 ng/L was a strong marker for neonatal sepsis. When choosing the antibiotics for treatment, data from microbiological colonization screening should be considered but not solely relied on. Some indicators of infection also depended on postnatal age.