Tesis por compendio / [ES] La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más prevalente en el mundo y está asociada con una elevada morbilidad, mortalidad y costes sanitarios. A pesar de los avances en opciones de tratamiento farmacológico y terapia de ablación, el manejo de la FA todavía tiene margen de mejora. La imagen electrocardiográfica (ECGI) se ha destacado como un prometedor método no invasivo para evaluar la electrofisiología cardíaca y guiar las decisiones terapéuticas en casos de fibrilación auricular. No obstante, el ECGI se enfrenta a desafíos como la necesidad de resolver de manera precisa el denominado problema inverso de la electrocardiografía y de optimizar la calidad de las reconstrucciones de ECGI. Además, la integración del ECGI en los procesos clínicos rutinarios sigue siendo un reto, en gran medida debido a los costos que supone la necesidad de imágenes cardíacas. Por ello, los objetivos principales de esta tesis doctoral son impulsar la tecnología ECGI mediante la determinación de sus requisitos técnicos mínimos y la mejora de las metodologías existentes para obtener señales de ECGI precisas. Asimismo, buscamos evaluar la capacidad de ECGI para cuantificar de forma no invasiva la complejidad de la FA. Para lograr estos objetivos, se han llevado a cabo diversos estudios a lo largo de la tesis, desde el perfeccionamiento del ECGI hasta la evaluación de la FA utilizando esta tecnología. En primer lugar, se han estudiado los requisitos geométricos y de señal del problema inverso mediante el estudio de los efectos de la densidad de la malla del torso y la distribución de electrodos en la precisión del ECGI, lo que ha conducido a la identificación del número mínimo de nodos y su distribución en la malla del torso. Además, hemos identificado que para obtener señales de ECGI de alta calidad, es crucial la correcta disposición de los electrodos en la malla del torso reconstruido. Asimismo, se ha definido y evaluado una nueva metodología de ECGI sin necesidad de usar técnicas de imagen cardiaca. Para ello, hemos comparado métricas derivadas del ECGI calculadas con la geometría original del corazón de los pacientes con las métricas medidas en diferentes geometrías cardíacas. Nuestros resultados han mostrado que el ECGI sin necesidad de imágenes cardíacas es efectivo para la correcta cuantificación y localización de los patrones y zonas que mantienen la FA. En paralelo, hemos optimizado la regularización de Tikhonov de orden cero actual y la optimización de la curva L para el cálculo de las señales ECGI, investigando cómo el ruido eléctrico y las incertidumbres geométricas influyen en la regularización. A partir de ello, propusimos un nuevo criterio que realza la precisión de las soluciones de ECGI en escenarios con incertidumbre debido a condiciones de señal no ideales. En segundo lugar, en esta tesis doctoral, se han llevado a cabo múltiples análisis relativos a diferentes metodologías de procesado de señales y obtención métricas derivadas del ECGI con el fin de caracterizar mejor el sustrato cardíaco y la actividad reentrante en las señales de ECGI de pacientes con FA. Con el objetivo de obtener una comprensión más profunda de los mecanismos electrofisiológicos subyacentes a la FA, hemos establecido la estrategia de filtrado óptima para extraer patrones reentrantes específicos del paciente y métricas derivadas de señales ECGI. Además, hemos investigado la reproducibilidad de los mapas de reentradas derivados de las señales de ECGI y hemos encontrado su relación con el éxito de la ablación de venas pulmonares (PVI). Nuestros resultados han mostrado que una mayor reproducibilidad en los patrones reentrantes de FA detectados con ECGI está relacionada con el éxito de la PVI, creando una metodología para estratificar a los pacientes con FA antes de los procedimientos de ablación. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és l'arrítmia més prevalent al món i està associada amb una elevada morbiditat, mortalitat i costos sanitaris. Malgrat els avanços en opcions de tractament farmacològic i teràpies d'ablació, el maneig de la FA encara té marge de millora. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) s'ha destacat com un prometedor mètode no invasiu per a avaluar l'electrofisiologia cardíaca i guiar les decisions terapèutiques en casos de fibril·lació auricular. No obstant això, l'ECGI s'enfronta a desafiaments com la necessitat de resoldre de manera precisa el denominat problema invers de la electrocardiografia i d'optimitzar la qualitat de les reconstruccions de ECGI. A més, la integració del ECGI en els processos clínics rutinaris continua sent un repte, en gran manera a causa dels costos que suposa la necessitat d'imatges cardíaques. Per això, els objectius principals d'aquesta tesi doctoral són impulsar la tecnologia de l'ECGI mitjançant la determinació dels seus requisits tècnics mínims i la millora de les metodologies existents per obtenir senyals d'ECGI precises. A més, busquem avaluar la capacitat de l'ECGI per quantificar de forma no invasiva la complexitat de la FA. Per a aconseguir aquests objectius, s'han dut a terme diversos estudis al llarg de la tesi, des del perfeccionament de l'ECGI fins a l'avaluació de la FA utilitzant aquesta tecnologia. En primer lloc, hem estudiat els requisits geomètrics i de senyal del problema invers mitjançant l'estudi dels efectes de la densitat de la malla del tors i la distribució d'elèctrodes en la precisió de l'ECGI, el que ha conduït a la identificació del nombre mínim de nodes i la seva distribució en la malla del tors. A més, hem identificat que per obtindre senyals d'ECGI d'alta qualitat, és crucial la correcta disposició dels elèctrodes en la malla del tors reconstruïda. També s'ha definit i avaluat una nova metodologia d'ECGI sense necessitat d'utilitzar tècniques d'imatge cardíaca. Per a això, hem comparat mètriques derivades de l'ECGI calculades amb la geometria original del cor dels pacients amb les mètriques mesurades en diferents geometries cardíaques. Els nostres resultats han mostrat que l'ECGI sense necessitat d'imatges cardíaques és efectiu per a la correcta quantificació i localització dels patrons i zones que mantenen la FA. Paral·lelament, hem optimitzat la regularització de Tikhonov d'ordre zero actual i l'optimització de la corba L per al càlcul de les senyals d'ECGI, investigant com el soroll elèctric i les incerteses geomètriques influeixen en la regularització. Addicionalment, vam proposar un nou criteri que reforça la precisió de les solucions d'ECGI en escenaris amb incertesa degut a condicions de senyal no ideals. En segon lloc, en aquesta tesi doctoral, s'han dut a terme múltiples anàlisis relatius a diferents metodologies de processament de senyals i obtenció de mètriques derivades de l'ECGI amb l'objectiu de caracteritzar millor el substrat cardíac i l'activitat reentrant en les senyals d'ECGI de pacients amb FA. Amb l'objectiu d'obtindre una comprensió més profunda dels mecanismes electrofisiològics subjacents a la FA, hem establert l'estratègia de filtrat òptima per extreure patrons reentrants específics del pacient i mètriques derivades de senyals ECGI. A més, hem investigat la reproductibilitat dels mapes de reentrades derivats de les senyals d'ECGI i hem trobat la seva relació amb l'èxit de l'ablació de venes pulmonars (PVI). Els nostres resultats han mostrat que una major reproductibilitat en els patrons reentrants de FA detectats amb ECGI està relacionada amb l'èxit de la PVI, creant una metodologia per estratificar els pacients amb FA abans dels procediments d'ablació. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent arrhythmia in the world and is associated with significant morbidity, mortality, and healthcare costs. Despite advancements in pharmaceutical treatment alternatives and ablation therapy, AF management remains suboptimal. Electrocardiographic Imaging (ECGI) has emerged as a promising non-invasive method for assessing cardiac electrophysiology and guiding therapeutic decisions in atrial fibrillation. However, ECGI faces challenges in dealing with accurately resolving the ill-posed inverse problem of electrocardiography and optimizing the quality of ECGI reconstructions. Additionally, the integration of ECGI into clinical workflows is still a challenge that is hindered by the associated costs arising from the need for cardiac imaging. For this purpose, the main objectives of this PhD thesis are to advance ECGI technology by determining the minimal technical requirements and refining existing methodologies for acquiring accurate ECGI signals. In addition, we aim to assess the capacity of ECGI for noninvasively quantifying AF complexity. To fulfill these objectives, several studies were developed throughout the thesis, advancing from ECGI enhancement to AF evaluation using ECGI. Firstly, geometric and signal requirements of the inverse problem were addressed by studying the effects of torso mesh density and electrode distribution on ECGI accuracy, leading to the identification of the minimal number of nodes and their distribution on the torso mesh. Besides, we identified that the correct location of the electrodes on the reconstructed torso mesh is critical for the accurate ECGI signal obtention. Additionally, a new methodology of imageless ECGI was defined and assessed by comparing ECGI-derived drivers computed with the original heart geometry of the patients to the drivers measured in different heart geometries. Our results showed the ability of imageless ECGI to the correct quantification and location of atrial fibrillation drivers, validating the use of ECGI without the need for cardiac imaging. Also, the current state of-the-art zero-order Tikhonov regularization and L-curve optimization for computing ECGI signals were improved by investigating the impact of electrical noise and geometrical uncertainties on the regularization. We proposed a new criterion that enhances the accuracy and reliability of ECGI solutions in situations with uncertainty from unfavorable signal conditions. Secondly, in this PhD thesis, several analyses, signal processing methodologies, and ECGIderived metrics were investigated to better characterize the cardiac substrate and reentrant activity in ECGI signals from AF patients. With the objective of obtaining a deeper understanding of the electrophysiological mechanisms underlying AF, we established the optimal filtering strategy to extract patient-specific reentrant patterns and derived metrics in ECGI signals. Furthermore, we investigated the reproducibility of the obtained ECGI-reentrant maps and linked them to the success of PVI ablation. Our results showed that higher reproducibility on AF drivers detected with ECGI is linked with the success of PVI, creating a proof-of-concept mechanism for stratifying AF patients prior to ablation procedures. / This work was supported by: Instituto de Salud Carlos III, and Ministerio de Ciencia e Innovación (supported by FEDER Fondo Europeo de Desarrollo Regional DIDIMO PLEC2021- 007614, ESSENCE PID2020-119364RB-I00, and RYC2018- 024346B-750), EIT Health (Activity code SAVE-COR 220385, EIT Health is supported by EIT, a body of the European Union) and Generalitat Valenciana Conselleria d’Educació, Investigació, Cultura i Esport (ACIF/2020/265 and BEFPI/2021/062). / Molero Alabau, R. (2023). Estimation of Atrial Electrical Complexity during Atrial Fibrillation by Solving the Inverse Problem of Electrocardiography [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/199029 / Compendio

[ES] La fibrilación auricular (FA) es un factor importante en la aparición de accidentes cerebrovasculares, insuficiencia cardíaca y mortalidad, impulsada por mecanismos electrofisiológicos complejos y dinámicos que aún no se comprenden completamente. Las tecnologías disponibles actualmente en las clínicas presentan algunas limitaciones para la caracterización de la FA. El electrocardiograma tradicional es suficiente para diagnosticar la FA, pero no permite determinar el origen de la enfermedad. Los avances en estudios in silico, experimentales y clínicos sugieren que ciertos patrones recurrentes de alta frecuencia y actividad reentrante podrían constituir mecanismos mantenedores de la FA. Sin embargo, los sistemas de mapeo actuales están diseñados para arritmias regulares, lo que dificulta identificar los mecanismos mantenedores de la misma entre multitud de patrones complejos y cambiantes. La imagen electrocardiográfica (ECGI) es una técnica no invasiva prometedora que proporciona reconstrucciones globales de la actividad eléctrica del corazón, ofreciendo una forma de estudiar los patrones difusos y cambiantes de la FA. No obstante, la reconstrucción no invasiva y las estrategias de post-procesado para identificar los mecanismos mantenedores en FA aún están en desarrollo y evaluación. Esta tesis tiene como objetivo contribuir a la evaluación, análisis y comprensión del ECGI aplicado en FA mediante el desarrollo y validación de nuevos algoritmos diagnósticos. Uno de los principales enfoques de esta investigación es la propagación en ritmo sinusal, que puede resaltar áreas arritmogénicas donde la conducción lenta o los bloqueos pueden anclar la FA. La tesis introduce un marco bayesiano para la estimación de los tiempos de activación local (LAT) utilizando datos de ECGI, abordando las limitaciones de los métodos tradicionales de estimación de LAT, que a menudo presentan inexactitudes debido al suavizado temporal y espacial. El enfoque bayesiano integra datos de las deflexiones de ECGI con un modelo de propagación espacial, proporcionando mapas de LAT más precisos y suaves, especialmente en la localización de los sitios de activación temprana y evitando líneas de bloqueo de conducción artificiales. La tesis también evalúa la capacidad del ECGI para caracterizar el sustrato auricular durante la FA, estimando las tasas de activación regional mediante el análisis de la frecuencia dominante (DF). Se ha desarrollado un nuevo enfoque probabilístico de estimación de DF, que mostró mayor robustez frente a los métodos tradicionales al filtrar distorsiones armónicas. La validación experimental en un modelo animal de fibrilación ventricular confirmó su precisión y preservación de las áreas de alta frecuencia dominante (HDF), y el método mostró mayor estabilidad temporal en episodios reales de FA. Además, se utilizó ECGI para detectar actividad reentrante en pacientes con FA, midiendo la complejidad de la arritmia y la distribución de la actividad reentrante en diferentes regiones auriculares. Se observó un mayor número de reentradas estables en pacientes con malos resultados después del aislamiento de las venas pulmonares (PVI), relacionado con una mayor complejidad de la FA. También se encontró una mayor prevalencia de actividad reentrante en las venas pulmonares en pacientes que permanecieron en ritmo sinusal tras el PVI, estableciendo una relación directa entre los mecanismos de la FA y los parámetros electrofisiológicos obtenidos mediante ECGI. En resumen, esta tesis demuestra el potencial del ECGI para mejorar la caracterización de la FA, presentando nuevas metodologías que aumentan la precisión y aplicabilidad clínica. Estos desarrollos representan un avance en la caracterización no invasiva de episodios de FA, allanando el camino hacia una mejor gestión y tratamiento de los pacientes. / [CA] La fibril·lació auricular (FA) és un factor important en l'aparició d'accidents cerebrovasculars, insuficiència cardíaca i mortalitat, impulsada per mecanismes electrofisiològics complexos i dinàmics que encara no es comprenen completament. Les tecnologies disponibles actualment a les clíniques presenten algunes limitacions per a la caracterització de la FA. L'electrocardiograma tradicional és suficient per diagnosticar la FA, però no permet determinar l'origen de la malaltia. Els avenços en estudis in silico, experimentals i clínics suggereixen que certs patrons recurrents d'alta freqüència i activitat reentrant podrien constituir mecanismes mantenidors de la FA. No obstant això, els sistemes de mapatge actuals estan dissenyats per a les arítmies regulars, cosa que dificulta identificar els mecanismes mantenidors entre multitud de patrons complexos i canviants. La imatge electrocardiogràfica (ECGI) és una tècnica no invasiva prometedora que proporciona reconstruccions globals de l'activitat elèctrica del cor, oferint una manera d'estudiar els patrons difusos i canviants de la FA. Tot i això, la reconstrucció no invasiva i les estratègies de post-processament per identificar els mecanismes mantenidors de la FA encara estan en desenvolupament i avaluació. Aquesta tesi té com a objectiu contribuir a l'avaluació, anàlisi i comprensió de l'ECGI aplicat a la FA mitjançant el desenvolupament i la validació de nous algorismes diagnòstics. Un dels principals enfocaments d'aquesta investigació és la propagació en ritme sinusal, que pot destacar àrees arrítmiques on la conducció lenta o els bloquejos poden ancorar la FA. La tesi introdueix un marc bayesià per a l'estimació dels temps d'activació local (LAT) utilitzant dades d'ECGI, abordant les limitacions dels mètodes tradicionals d'estimació de LAT, que sovint presenten inexactituds a causa del suavitzat temporal i espacial. L'enfocament bayesià integra dades de les deflexions d'ECGI amb un model de propagació espacial, proporcionant mapes de LAT més precisos i fluids, especialment en la localització dels llocs d'activació primerenca i evitant línies artificials de bloqueig de conducció. La tesi també avalua la capacitat de l'ECGI per caracteritzar el substrat auricular durant la FA, estimant les taxes d'activació regional mitjançant l'anàlisi de la freqüència dominant (DF). S'ha desenvolupat un nou enfocament probabilístic d'estimació de DF, que va mostrar més robustesa enfront dels mètodes tradicionals al filtrar distorsions harmòniques. La validació experimental en un model animal de fibril·lació ventricular va confirmar la seva precisió i preservació de les àrees d'alta freqüència dominant (HDF), i el mètode va mostrar més estabilitat temporal en episodis reals de FA. A més, es va utilitzar ECGI per detectar activitat reentrant en pacients amb FA, mesurant la complexitat de l'arítmia i la distribució de l'activitat reentrant en diferents regions auriculars. Es va observar un major nombre de reentrades estables en pacients amb mals resultats després de l'aïllament de les venes pulmonars (PVI), relacionat amb una major complexitat de la FA. També es va trobar una major prevalença d'activitat reentrant a les venes pulmonars en pacients que es van mantenir en ritme sinusal després del PVI, establint una relació directa entre els mecanismes de la FA i els paràmetres electrofisiològics obtinguts mitjançant ECGI. En resum, aquesta tesi demostra el potencial de l'ECGI per millorar la caracterització de la FA, presentant noves metodologies que augmenten la precisió i l'aplicabilitat clínica. Aquests desenvolupaments representen un avenç en la caracterització no invasiva d'episodis de FA, obrint el camí cap a una millor gestió i tractament dels pacients. / [EN] Atrial fibrillation (AF) is a significant factor in the onset of stroke, heart failure, and mortality, driven by complex and dynamic electrophysiological mechanisms that are still not fully understood. The technologies currently available in clinics have certain limitations in characterizing AF. While traditional electrocardiograms are sufficient to diagnose AF, they cannot determine the origin of the disease. Advances in in silico studies, as well as experimental and clinical research, suggest that certain recurrent high-frequency patterns and reentrant activity may constitute drivers for AF. However, current mapping systems are designed for regular arrhythmias, making it difficult to identify the sustaining mechanisms within a multitude of complex and changing patterns. Electrocardiographic imaging (ECGI) is a promising non-invasive technique that provides global reconstructions of the heart's electrical activity, offering a way to study the diffuse and dynamic patterns of AF. Nevertheless, non-invasive reconstruction and post-processing strategies to identify AF drivers are still under development and evaluation. This thesis aims to contribute to the assessment, analysis, and understanding of ECGI applied to AF by developing and validating new diagnostic algorithms. One of the main focuses of this research is the propagation in sinus rhythm, which can highlight arrhythmogenic areas where slow conduction or blockages might anchor AF. The thesis introduces a Bayesian framework for estimating local activation times (LAT) using ECGI data, addressing the limitations of traditional LAT estimation methods, which often suffer from inaccuracies due to temporal and spatial smoothing. The Bayesian approach integrates data from ECGI deflections with a spatial propagation model, providing more precise and smooth LAT maps, especially in locating early activation sites and avoiding artificial conduction block lines. The thesis also evaluates ECGI's ability to characterize atrial substrate during AF by estimating regional activation rates through dominant frequency (DF) analysis. A new probabilistic DF estimation approach was developed, which showed greater robustness compared to traditional methods by filtering out harmonic distortions. Experimental validation in a ventricular fibrillation animal model confirmed its accuracy and preservation of high dominant frequency (HDF) areas, and the method demonstrated greater temporal stability in real AF episodes. Additionally, ECGI was used to detect reentrant activity in AF patients, measuring arrhythmia complexity and the distribution of reentrant activity in different atrial regions. A higher number of stable reentries were observed in patients with poor outcomes after pulmonary vein isolation (PVI), which was linked to greater AF complexity. There was also a higher prevalence of reentrant activity in the pulmonary veins of patients who remained in sinus rhythm after PVI, establishing a direct relationship between AF mechanisms and the electrophysiological parameters obtained through ECGI. In summary, this thesis demonstrates the potential of ECGI to improve AF characterization by presenting new methodologies that enhance precision and clinical applicability. These developments represent progress in the non-invasive characterization of AF episodes, paving the way for better patient management and treatment. / This thesis has been funded by the European Union’s Horizon 2020 research and in- novation program under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement No 860974, PersonalizeAF. Additionally, this work has been developed as part of a national project funded by the spanish Agencia Estatal de Investigación with title: Desar- rollo de una herramienta de mapeo panorámico para la evaluación de sustratos electro-estructurales para guiar la ablación de la fibrilación auricular utilizando AI (PID2020-119364RB-I00). / Fambuena Santos, C. (2024). Post-Processing of ECGI to Detect Atrial Drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/213735