Highly stereo- and regioselective rhodium-catalysed carbometallations of ynamides using organometallic reagents have been disclosed. The scope of the process was explored, and investigations revealed that Rh(cod)(acac) acts as an effective precatalyst for carbometallation of ynamides using a range of organozinc reagents. A plausible mechanism has been suggested where an alkenylzinc intermediate is formed. This species has been exploited in further transformations with electrophiles and in cross-coupling reactions, thus providing access to multisubstituted enamides in a stereo- and regioselective manner. It was also possible to carry out the carbometallation of ynamides using organoboron reagents by using [Rh(cod)(MeCN)2]BF4 as a precatalyst. This complementary protocol allowed the introduction of a greater diversity of substituents, including those carrying sensitive functional groups. Mechanistic studies, including deuterium labelling, suggested that an alkenylrhodium intermediate was produced during the course of the reaction. With a set of optimised conditions, this species was successfully used in a tandem carbometallation– conjugate addition (or annulation) reaction with bifunctional arylboron reagents. The 2-amidoindene products were obtained in good yields and high regioselectivities. Preliminary studies on the development of an asymmetric variant of this transformation have been undertaken and the initial results have been reported. In addition, highly enantioselective dihydroxylation of the enamide substrates prepared from the developed rhodium-catalysed carbometallations of ynamides was readily accomplished using commercially available AD-mix- . This novel procedure provides an access to a wide range of chiral products that might be difficult to access using existing methods. Finally, as a further exemplification of asymmetric enamide dihydroxylation, this method was applied to a concise total synthesis of the antifugal natural product (+)-Tanikolide.

Lors de ce travail de thèse qui visait à développer une méthode générale d’introduction d’halogénures et de pseudo-halogénures en se basant sur l’utilisation de réactifs d’iode hypervalent en tant que promoteurs d’umpolung, diverses avancées ont pu être accomplies. Tout d’abord, une réaction d'alkoxybromation régiosélective mettant en jeu des sels de bromure et du PIDA a été mise au point. Un des intérêts de cette réaction réside dans l'utilisation de LiBr peu coûteux comme source d'halogène électrophile (par inversion de polarité : umpolung). En outre, l'introduction de deux groupements de manière chimio- et régiosélective est possible sans recourir à l'utilisation d’un catalyseur métallique. Une large gamme d'énamides a été testée et les rendements sont généralement excellents (au dessus de 75 %) et les réactions rapides (moins d’une heure). En outre, la diastéréosélectivité oscille entre modérée et excellente. Ces produits éthoxybromés se sont aussi montrés très polyvalents et permettent l’accès à de nombreux motifs structuraux. Une version asymétrique de cette réaction en faisant intervenir des dérivés d’iode hypervalent chiraux n’a pas été couronnée de succès tout comme l’introduction de copules chirales. Le but initial était de mettre au point une méthode générale de difonctionnalisation d’énamides avec l’insertion d’halogénures. C’est pourquoi, notre stratégie a ensuite été étendue au chlore et une réaction d’éthoxychloration a été développée avec des rendements moyens à très bons (de 36% à 86%) un temps de réaction rapide (généralement autour de 30 minutes) et une diastéréosélectivité moyenne à très bonne (de 55/45 à 92/8). Les deux réactions d’éthoxybromation et d’éthoxychloration ont fait l’objet d’une investigation mécanistique (notamment par spectrométrie de masse) et il semblerait que le mécanisme soit ionique. Nous avons alors voulu appliquer cette méthodologie au fluor, élément dont l’introduction sélective sur un substrat est rarement triviale. En accord avec la littérature, nous avons conclu que le fluor ne pouvait être transféré directement en tant qu’électrophile. Enfin, une version d’éthoxyiodation a été validée et est en cours d’optimisation au laboratoire. Concernant les pseudo-halogénures, nous nous sommes uniquement intéressés aux azotures. Ayant réalisé qu’une réaction d’éthoxyazidation ne serait pas possible, une étude poussée des différents paramètres réactionnels adossée à la compréhension des mécanismes mis en jeu a été entreprise. Deux méthodologies ont alors pu être mises au point : une réaction de diazidation dont les rendements sont modérés ( entre 20% et 52%), les temps de réaction courts (environ 1 h) et des diastéréosélectivités moyennes à bonnes (entre 75/25 et 90/10) ainsi qu’une réaction d’oxyamination qui se montre bien plus efficace avec des rendements moyens à très bons (de 31% à 95%), des temps de réaction assez rapides (autour de 2 h), des diastéréosélectivités souvent excellentes (supérieures à 67/33) et un champ d’application bien plus large (Schéma 245). Ces deux méthodes réunies représentent un outil utile pour l’obtention de composés à la fois azotés et azidés. Dans ce cas, les intermédiaires réactionnels semblent être radicalaires même si des études complémentaires restent à effectuer.L’intérêt synthétique de ces deux types de composés a aussi fait l’objet de diverses études. Si la réduction du groupement azido en amine n’a pas pu être systématiquement accomplie, des réactions de cyclisation d’Huisgen sur les produits diazidés ont cependant fonctionné (les produits oxyaminés semblant trop encombrés stériquement). Quant au groupement TEMPO il a notamment pu être oxydé en cétone. Ainsi, des outils méthodologiques ont été développés lors de cette thèse, pour la difonctionnalisation oxydante d’énamides par des dérivés d’iode (III) hypervalent et en particulier, l’introduction d’halogénures et d’azotures. / Hypervalent iodine compounds such as (diacetoxyiodo)benzene (PIDA) are non-toxic and mild reagents that can behave in similar fashion to transition-metal complexes. Indeed, around the central iodine atom, ligands can be exchanged and then transferred through a formal reductive elimination. Following this strategy, halides can be used as ‘ligands’, in which case an umpolung of the salt can occur to give birth to electrophilic halogen species. Using LiBr, ethanol and PIDA, a variety of enamides underwent a regioselective ethoxybromination with high yields, short reaction time and good to excellent diastereoselectivity. One of the main interests of this reaction lies in the use of a cheap and widely available bromide salt (LiBr) to generate electrophilic halogen species by umpolung. Moreover, despite the oxidative nature of the reaction conditions, a wide scope of functional groups (olefins, esters, alcohols…) is tolerated. This reaction provides α-bromo-hemiaminals which are highly versatile synthons. For instance, various nucleophiles can be incorporated on the hemiaminal moeity and then engaged in further transformations. The development of an asymmetric variant of this transformation using chiral pool or chiral hypervalent iodine was unsucceful. This methodoly has been extended to the umpolung of other salts as chlorine with moderate to good yields (from 36% to 86%) and a moderate to very good diastereoselectivity (from 55/45 to 92/8) with a short reaction time (30 minutes). Mechanistic investigation for both reactions has been performed and an ionic parthway has been priviledge. The introduction of fluorine as an electrophile was not possible according to the litterature.Finally, the last halide, iodine can be tansfered and an ethoxyiodation reaction is under optimisation. Concerning the pseudo-halides, we devot a special attention to azides. Two methodologies has been set up : a diazidation reaction which yields are moderate (betwwen 20% and 52%), short reaction times (around 1 h) and moderate to good diastereoselectivity ratios (between 75/25 and 90/10) and an oxyamination reaction whiwh shows to be much more efficient with moderate to very high yields (from 31% to 95%), short reaction times (around 2 h), excellent diastereoselectivity ratio (superior to67/33). These two gathered reactions represent a useful tool for the introduction of a nitrogen. For the diazidation reaction, the intermediatories seem to be radicals whereas for the oxyamination reaction probably ionic species. . Thus, synthetic tools have been developped during this thesis for the difunctionnalisation of enamides by hypervalent iodine and particulary introduction of halides and azides

There are immense efforts to install the trifluoromethyl group (CF3) into organic molecules since it significantly affects reactivity, as well as the biological and pharmaceutical properties of the molecule. The α-trifluoromethylacrylates are useful synthetic intermediates for the synthesis of trifluoromethyl-bearing nucleosides or peptides. However, methods to prepare such derivatives are scarce and suffer narrow substrate scope, lack of diastereoselectivity, use of costly reagents, and lack of user‐friendliness. Chapter 2 discusses the synthesis of α‐trifluoromethylacrylates from converting shelf-stable α‐trifluoroborylacrylates via a stereoretentive radical trifluoromethylation with inexpensive reagents NaSO2CF3 and TBHP with copper catalysis at room temperature. Under these conditions, a wide substrate scope afforded the (E)‐diastereomer exclusively in moderate to good yield. The reaction products' utility is demonstrated in synthesizing phenyl‐4H‐pyran, a potent and selective class of IKCa channel blockers. Branching out from metal-catalyzed reactions, Chapter 3 and 4 discusses metal-free organo-catalytic reactions which are more economical and greener. Boron-containing compounds are important in organic chemistry due to the different transformations that can be performed to afford useful synthetic intermediates and pharmaceuticals. Chapter 3 elaborates on the Borylation of 1,3-butadiynes, which are molecules that are widely used to synthesize biologically active molecules, polymers, and supramolecular tools under phosphine-catalyzed conditions. The reaction proceeds with both regio- and stereo-selectivity, and the boryl group is installed on the beta carbon to the alkyne in a trans fashion as established from 2D NMR and X-ray crystallography. The reaction products are converted into useful intermediates under Suzuki Miyuara, protodeborylation, etc. 31P NMR tudies were conducted to understand the mechanism of the reaction, which is supported by the DFT calculations revealing that phosphine attack is the most crucial step. A similar strategy was utilized with pinacol borane and tri-n-butyl phosphine catalyst to achieve borylation on ynamides (Chapter 4). A wide variety of ynamides underwent hydroboration to install the boron group in a regio- and stereoselective fashion. Under radical trifluoromethylating conditions, the boryl moeity was converted into the trifluoromethyl group to afford β-CF3 enamides. 31P NMR studies were conducted to elucidate the mechanism. Finally, chapter 5 provides insight into the synthesis of 1,2,4-Oxadiazoles which are privileged scaffolds in medicinal chemistry. The developed reaction occurs under metal-free conditions using sodium carbonate to couple N-hydroxylbenzenecarbonimodyl chlorides with nitriles. / Doctor of Philosophy / Installing fluorine in organic molecules significantly improves their pharmaceutical properties and the trifluoromethyl (CF3) group is one such group. Chapter 2 describes a simple, cost-effective method to synthesize trifluoromethylated compounds with readily available reagents under copper-catalyzed conditions, whereas in Chapters 3 and 4, a metal-free method is discussed. In comparison with metal catalysts, organo catalysts are less toxic, readily available, avoid contamination, and are more economic. Boron is used for different transformations in organic chemistry and for making medicinally relevant molecules. An organo-catalytic method to install boron on various substrates and potential applications of such molecules as synthetic intermediates are discussed. 1,2,4-Oxadizoles are molecules that are considered privileged scaffolds imparting pharmaceutical properties. Finally, in Chapter 5, a procedure to synthesize 1,2,4-Oxadiazoles under mild reaction conditions and readily available reagents are discussed.

Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-09-11T21:06:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_LucianaGonzagade_D.pdf: 18031762 bytes, checksum: 04ea400b85a4b1838b77cc85e515701b (MD5) Previous issue date: 2004 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Yes / The first example of an intramolecular hydroarylation of 1,6-en-α-chloro-enamides was achieved by a palladium-catalysed ligand-free reductive Heck cycloisomerisation with no competing Heck-cyclised by-product.

Les travaux décrits dans ce manuscrit de thèse ont porté d'une part sur le développement de nouvelles méthodes de spirocyclisation de céto-ynamides et d'autre part sur la réactivité de spiroénamides tertiaires. Les céto-sulfonamides en présence de bromoalcynes et de carbonate de césium conduisent à la formation de spiro-énamides par réaction de spirocyclisation via un intermédiaire céto-ynamide activé. Une grande variété de cycloalcanones et de bromoalcynes électroattracteurs sont tolérés.Les céto-ynamides conduisent à la formation de dérivés spiro-énamides par traitement avec du Triton B. La spirocyclisation tolère de nombreuses cycloalcanones et différents substituants aryles sur l'ynamide, et opère avec un bon stéréocontrôle de l'énamide. Une version en milieu micellaire aqueux de cette spirocyclisation a également été développée. Deux réactions dominos assistées par l'énamide tertiaire spirocyclique ont ensuite été développées. En présence de tétrachlorure de zirconium, la réaction domino permet d'obtenir des tétracycles de façon diastéréosélective tandis qu'avec le tétrachlorure de titane des pentacycles sont obtenus à partir du spiro-énamide avec un excellent régio- et diastéréocontrôle. / The work described in this manuscript involved the development of new spirocyclization methods starting from keto-ynamides, and the reactivity of tertiary spiro-enamides.Keto-sulfonamides led to spiro-enamides in the presence of cesium carbonate by spirocyclization reaction via an activated keto-ynamide intermediate. A wide range of cycloalkanones and electronwithdrawing bromoalkynes are tolerated. The spirocyclization reaction starting from keto-ynamides afforded spiro-enamide by treatment with Triton B. Various cycloalkanones, as well as a wide range of aryl substituents on the ynamide moiety, were suitable and provided good stereocontrol of the enamide formed. The spirocyclization reaction was also studied in aqueous micellar media. Two domino reactions assisted by the spirocyclic tertiary enamide were next developed. In the presence of zirconium tetrachloride, the domino reaction provided tetracyclic fused ring systems in a diastereoselective manner, whereas in the case of titanium tetrachloride, pentacyclic systems were obtained starting from the spiro-enamide with excellent regio- and diastereocontrol.

Les motifs hétéroaromatiques sont présents dans de nombreuses molécules naturelles. Depuis plusieurs années, notre groupe s'est particulièrement intéressé à la réactivité des pyrroles et des indoles vis-à-vis des nitrones pour donner des bis(pyrrolyl)alcanes, et des bis(indolyl)alcanes, dont des composés naturels comme le vibrindole A ou des composés synthétiques. Ces motifs présentent un grand intérêt car ils peuvent présenter aussi bien des activités anticancéreuses que des activités antibactériennes. C'est dans ce contexte que s'inscrit la première partie du présent travail de recherche. La méthode développée au laboratoire a été étendue à de nouveaux motifs mixtes de type "indole-pyrrole", "indole-furane" et "pyrrole-furane", afin de tester leurs activités en tant qu’antibactériens. Un second volet de ce manuscrit porte sur le développement d'une synthèse "verte" de 2,2'-bis(pyrrolyl)alcanes et de 3,3' bis(indolyl)alcanes symétriques. Finalement, l’addition catalysée énantiosélective de pyrroles à divers électrophiles azotés menant à des pyrrolyl méthanamines a été mise au point en présence d'un catalyseur organique de type acide phosphorique présentant une chiralité axiale. Cette méthode est appliquée à la synthèse d'une molécule naturelle, la (+) absouline. / Heteroaromatics are present in many natural products. Since several years, our group is particularly interested in the reactivity of pyrroles and indoles towards nitrones to give bis(pyrrolyl)alkanes and bis (indolyl)alkanes that could be present in natural compounds such as vibrindole A or in synthetic compounds. These structural patterns are interesting because they could display either anticancer or antibacterial activities. The first part of the present research starts from these previous results. The method developed in the laboratory was extended to new mixed molecules containing either "indole-pyrrole", "indole-furan" or "pyrrole-furan" moieties, in order to test their activities as antibacterial agents. A second part of this manuscript focuses on the development of a "green" preparation of symmetrical 2,2' bis(pyrrolyl)alkanes and 3,3' bis(indolyl) alkanes respectively. Finally, the catalytic enantioselective addition of pyrroles onto several nitrogen-containing electrophiles yielding pyrrolyl methanamines has been developed in the presence of an organic catalyst such as a phosphoric acid with an axial chirality. This method is currently applied to the synthesis of a natural molecule, the (+)-absouline.

Ce projet scientifique porte sur le développement de nouvelles voies d’accès à des composés azotés hautement fonctionnalisés en s’adaptant aux principes de chimie verte. Tout d’abord, une réaction d’Ugi quatre composants à partir d’alcools a été étudiée. L’utilisation de dérivés de l’iode hypervalent comme oxydant en quantités stoechiométriques ou catalytiques a permis de réaliser un processus one-pot oxydation d’alcools/réaction d’Ugi efficace. Par la suite, une nouvelle réaction de Mannich quatre composants, réalisée en présence d’un acide phosphorique dérivé du BINOL, a permis l’accès à des 1,3-diamines énantiopures. La modification de l’électrophile imine par un composé de type diazène a ensuite mené à des précurseurs d’aminocétones ou d’1,2-diamines énantiopures par un procédé alliant catalyse, synthèse asymétrique et utilisation de composés non toxiques.Enfin, dans la continuité des travaux sur la réactivité des énamides, deux nouvelles réactions multicomposants catalysées au fer ont pu être développées. A partir d’énamides, d’un radical libre et de différents nucléophiles, plusieurs dérivés d’aminoalcools ont pu être synthétisés selon des processus propres et sélectifs. / The aim of this study is the development of new access to highly functionalized nitrogen-containing compounds with respect to the green chemistry principles.First, an Ugi four-component reaction from alcohols has been studied. In the presence of hypervalent iodine compounds, used as oxidant and introduced in stoechiometric or catalytic quantites, an efficient one-pot sequence has been developed.Then, a new four-component Mannich reaction using a catalytic amount of BINOL-derived phosphoric acid gave an access to enantioenriched 1,3-diamines from enamides. Changing the electrophilic imine partner to a diazene compound afforded aminoketones or 1,2-diamines precursors in high yields and excellent enantiomeric excess.Finally, two new iron-catalyzed multicomponent reactions of enamides with TEMPO and various nucleophiles provided an efficient synthesis of aminoalcohols derivatives. These domino reactions involving an oxidative process from enamides offered a convenient and economical method to establish two C-O bonds in a single operation.

En raison de l’omniprésence des hétérocycles azotés et de leurs propriétés biologiques, une attention particulière est accordée au développement de méthodologie pour leur synthèse et leur fonctionnalisation. L’étude de la fonctionnalisation d’énamides constitue une thématique importante car ces motifs s’avèrent être des outils synthétiques polyvalents permettant d’accéder à des dérivés hétérocycliques complexes. Les réactions de couplage Pd-catalysées constituent une méthode de choix rapide et efficace pour la synthèse d'énamides, notamment à partir de phosphates d'énols issus de lactames, d’imides ou d’amides. Le premier chapitre de ce travail porte sur le couplage organopalladié C-P de phosphines boranes secondaires chirales ou achirales avec des phosphates d’énols. Ce couplage C-P original, réalisé dans des conditions douces, conduit aux énamido-phosphines boranes correspondantes et offre de nombreuses possibilités pour la constitution d’une librairie de phosphines originales. Parallèlement à ce travail, l’addition nucléophile d’anions phosphures sur divers ène-carbamates acycliques conduit à des acides alpha-aminés béta-phosphorés originaux, porteurs d’un carbone quaternaire en alpha de l’azote. Le deuxième chapitre de la thèse porte sur la préparation et la caractérisation de chromophores organiques originaux basés sur un noyau pyrazinique et qui sont susceptibles de présenter des propriétés de fluorescence. Ces composés sont conçus pour former des nouveaux systèmes sensibilisateurs de cations de lanthanides, et être utilisés comme sensibilisateurs organiques pour l'imagerie moléculaire dans le proche infrarouge. / On account of the ubiquity of nitrogen heterocycles and their biological properties, the great attention is paid to developing methodologies of their synthesis and functionalization. For this purpose, the study of functionalization of enamides constitutes an important topic due to the utility of these motifs in the construction of complex heterocyclic derivatives. Palladium-catalyzed reactions of cross- coupling are rapid and efficient methods of choice for synthesis of enamides particularly starting from enol phosphates derived from lactams, imides or amides. The first chapter of the thesis evokes the original C-P coupling reaction of chiral and achiral secondary phosphine boranes with different enol phosphates in mild reaction conditions, leading to corresponding enamido-phosphine boranes. This methodology permits the construction of libraries of novels phosphines. Also, the reaction of nucleophilic addition of phosphide anions onto various enecarbamates acyclic was elaborated, giving an access to original beta-phosphino alpha-amino acids, bearing the quaternary carbon on alpha position to nitrogen. The second chapter is devoted to the preparation and characterization of organic chromophores based on the pyrazinic core, which are likely to exhibit the fluorescence properties. These compounds were designed to form new sensitizing systems for lanthanide cations and could be used as organic sensitizers for molecular imaging in near infrared.

Les réactions multicomposants radicalaires sont d’une grande efficacité synthétique et s’avèrent en phase avec les principes de la chimie dite "verte". Ce manuscrit s’articule autour de trois axes : l’étude de la réaction de carbo-alcénylation radicalaire d’oléfines azotées riches en électrons, la valorisation des structures obtenues en se dirigeant vers la synthèse de molécules cycliques ou polycycliques complexes, et pour finir la mise au point de nouveaux médiateurs radicalaires sans étain. Dans un premiers temps, sur la base de travaux antérieurs de notre laboratoire, la réaction de carbo-alcénylation radicalaire a été étendue avec succès à l’utilisation d’énamides et d’ène-carbamates. Cette étude a permis de montrer la forte réactivité de ces oléfines vis-à-vis de radicaux électrophiles ainsi que l’importante force motrice que constitue la formation du radical amidoyle intermédiaire.Parmi tous les énamides et ène-carbamates testés, seules les structures cycliques ont permis d’obtenir une excellente diastéréosélectivité en faveur des produits trans. Dans un second temps, une valorisation des structures obtenues lors de la réaction de carbo-alcénylation a été réalisée par la mise au point de processus de cyclisations radicalaires et ioniques. Des cyclisations par activation via des énamines ont permis d’obtenir diastéréosélectivement des squelettes aza-décalones, présents notamment dans les alcaloïdes de la famille des lycopodiums. Un processus de double cyclisations de type 5-exo-trig/6-exo-trig, totalement diastéréosélectif, a également été établi donnant accès à des composés tri- et tétracycliques diversement substitués présents dans d’autres types d’alcaloïdes.Enfin, le développement de nouveaux médiateurs radicalaires silylés non réducteurs, comme substituts aux diétains, a été réalisé. L’intérêt s’est porté sur divers disilanes, thiosilanes, borosilanes et borothiosilanes, précurseurs de radicaux silyles permettant de promouvoir la propagation de chaînes radicalaires. Ces médiateurs ont été testés dans des réactions de vinylation directes de bromures d’alkyle ou dans des processus de carbo-alcénylation à trois composants. Dans le cas des thiosilanes et borosilanes des résultats encourageants et prometteurs ont été obtenus. / Multicomponent radical reactions have high synthetic efficiency and are in line with "green"chemistry concepts. This manuscript focuses on three topics: the study of the radical carboalkenylation reactions on electrons-rich olefins, the further elaboration of the structures directed towards the synthesis of complex cyclic or polycyclic molecules, and finally the development of newtin-free radical mediators.In the first part, based on previous work from our laboratory, the radical carbo-alkenylation reaction was successfully extended to enamides and ene-carbamates. This study demonstrated the high reactivity of these olefins towards electrophilic radical species and also the major driving force which constitutes the formation of the intermediate amidoyl radical. Amongst all enamides and enecarbamates tested, only the cyclic compounds led to a good diastereocontrol in the favor of transproducts.In a second part, the structures obtained in the carbo-alkenylation reaction were further elaborated through the development of radical and ionic cyclization processes. Activation via enamines allowed the diastereoselective formation of aza-decalin backbones, presents in the lycopodium alkaloid family. A totally diastereoselective double 5-exo-trig/6-exo-trig cyclization process was also achieved,generating various substituted tri- and tetracyclic compounds present in other classes of alkaloids. Finally, the development of new non-reductive free-radical silylated mediators as ditin surrogates was achieved. The research focused on various disilanes, thiosilanes, borosilanes and borothiosilanes,precursors of silyl radicals sustaining the radical chain. These mediators were tested in directvinylation reactions of alkyl bromides or in three components carbo-alkenylation processes. Forthiosilanes and borosilanes encouraging and promising results were obtained.