CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Thyroid hormones regulate the body metabolism, with changes in cellular oxygen usage profile. As a result, there may be production of reactive oxygen species that induce oxidative stress and cellular dysfunction in various tissues. The study aims to evaluate the levels of oxidative stress in women diagnosed with primary hypothyroidism. The study included 25 female patients from the Endocrinology Clinic of the University Hospital Walter CantÃdio (HUWC) in Fortaleza, CearÃ, with primary hypothyroidism. Blood samples of patients were collected in the hypothyroid condition and euthyroid. We evaluated the thyroid hormone function, biochemical and haematological profile of patients, beyond the parameters of oxidative stress from measurements of malondialdehyde, nitrite/nitrate, superoxide dismutase and catalase. We observed a significant reduction of total cholesterol, HDL, LDL and triglycerides and leukocytes after correction of hypothyroidism. In relation to oxidative stress, there was a significant reduction of catalase activity (50,12 Â12,75 vs 63,77  23,8 atv/min; p = 0.03) when we compared two moments. There was no change in nitrite / nitrate concentration (p = 0.18), malonaldehyde (p = 0.67) and superoxide dismutase activity (p = 0.93) when we analyzed the whole group. There was no significant difference in the concentration of malonaldehyde in both situations (P = 0.67). The concentration of nitrite / nitrate was increased in cases of hypothyroidism with metabolic syndrome (34.07  10.89 Vs 30.12  10.12, p = 0.03). These data suggest that hypothyroidism alters oxidative stress, and catalase activity is the most sensitive marker. When hypothyroidism occurs with metabolic syndrome, NO levels increase, suggesting different mechanisms in oxidative stress in these two clinical conditions. / Os hormÃnios tireoidianos regulam o metabolismo corporal, com mudanÃa no perfil de utilizaÃÃo de oxigÃnio celular. Como consequÃncia, pode ocorrer a produÃÃo de espÃcies reativas de oxigÃnio que induzem o estresse oxidativo e disfunÃÃes celulares em diversos tecidos. O estudo tem como objetivo avaliar os nÃveis de estresse oxidativo em mulheres diagnosticadas com hipotireoidismo primÃrio. Participaram do estudo 25 pacientes do sexo feminino, atendidas no ambulatÃrio de Endocrinologia do Hospital UniversitÃrio Walter CantÃdio (HUWC) em Fortaleza-CearÃ, com hipotireoidismo primÃrio. As amostras de sangue dos pacientes foram coletadas na condiÃÃo de hipotireoidismo e em eutireoidismo. Avaliou-se a funÃÃo hormonal tireoideana, o perfil bioquÃmico e hematolÃgico dos pacientes, alÃm dos parÃmetros do estresse oxidativo a partir das dosagens de malonaldeÃdo, nitrito/nitrato, catalase e superÃxido dismutase. Observamos reduÃÃo significativa do colesterol total, LDL e triglicÃrideos apÃs a correÃÃo do hipotireoidismo. Em relaÃÃo ao estresse oxidativo, houve aumento da atividade da catalase (50,25  12,75 vs 63,77  23,8 atv/min; p = 0,03) quando comparamos os dois momentos. NÃo houve alteraÃÃo no nitrito/nitrato (p=0,18), malonaldeÃdo (p=0,67) e na atividade da superÃxido dismutase (p=0,93) quando analisamos o grupo inteiro. A concentraÃÃo de nitrito/nitrato estava aumentada nos casos de hipotireoidismo com sÃndrome metabÃlica (34,07  10,89 vs 30,12 Â10,12; p=0,03). Esses dados sugerem que o hipotireoidismo altera o estresse oxidativo, sendo que a atividade da catalase à o marcador mais sensÃvel. Quando o hipotireoidismo està associado à sÃndrome metabÃlica, os nÃveis de NO aumentam, o que sugere mecanismos diferentes no estresse oxidativo nessas duas condiÃÃes clÃnicas.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Diabetes Mellitus apresenta um estado inflamatÃrio silencioso basal e de elevado estresse oxidativo intrinsecamente relacionados com as complicaÃÃes da doenÃa. Estudos recentes evidenciam aÃÃes anti-inflamatÃrias e redutoras de estresse oxidativo, independentes do efeito glicÃmico, com uso da terapia incretÃnica. No presente estudo, objetivou-se avaliar a resposta da gliclazida, sulfonilurÃia de segunda geraÃÃo, e da vildagliptina, inibidor da DPP-4, na resposta glicÃmica, nos marcadores inflamatÃrios e de estresse oxidativo em diabÃticos tipo 2 nÃo controlados com metformina. Trata-se de um estudo clÃnico, prospectivo, randomizado, aberto e comparativo com 35 pacientes e com duraÃÃo de 22 semanas. Dezoito pacientes utilizaram gliclazida MR, 60-120mg/dia, e 17 pacientes fizeram uso da vildagliptina, 100mg/dia. Glicemia de jejum e pÃs-prandial, HbA1c, insulina, glucagon, GLP-1, HOMA-IR, marcadores solÃveis de adesÃo celular (VCAM, ICAM e E-selectina), marcadores inflamatÃrios (TNF-alfa, IL-6 e PAI-1) e marcadores de estresse oxidativo (TBARS e TAOS) foram aferidos ao inÃcio e ao tÃrmino do estudo. O estudo foi composto por 51,4% pacientes do sexo masculino e a mÃdia de idade foi de 56,9 Â 10.0 anos. NÃo se observou diferenÃa estatÃstica ao final do estudo no peso e no IMC, porÃm houve variaÃÃo positiva nas mÃdias do peso e IMC encontradas no grupo usuÃrio de gliclazida (+ 1,4kg e + 0,6kg/m2, respectivamente) e variaÃÃo negativa no grupo usuÃrio de vildaglitpina (-0,6Kg e -0,3Kg/m2, respectivamente). Houve melhor controle da glicemia de jejum e pÃs-prandial no grupo da gliclazida (pajustado< 0,001 e = 0,008, respectivamente) e as duas drogas apresentaram melhora semelhante da glicada (p=0,068). A sE-selectina foi o Ãnico marcador que apresentou declÃnio significante e apenas intragrupo na vildagliptina (p=0,009). A insulina reduziu de forma significante a favor do grupo da vildagliptina (23,4 Â 11,1 vs 17,8 Â 11,9ÂU/ml, pajustado=0,020) e o glucagon tambÃm (77,7 Â 44,0 vs 46,4 Â 31,7pg/ml, pajustado=0,012). Houve elevaÃÃo significante do GLP-1 intragrupo na vildagliptina (p=0,028) e declÃnio significante do HOMA intragrupo na vildagliptina tambÃm (p=0,003). O PAI-1 nÃo apresentou alteraÃÃes significantes no estudo; o TNF-alfa reduziu significativamente intragrupo em ambos os tratamentos (3.9 Â 0.7 to 3.5 Â 1,1pg/ml, p= 0,006, grupo da gliclazida, e 3.6 Â 1.2 to 3.0 Â 1,5pg/ml, p<0,001, grupo vildagliptina), com significÃncia intergrupo favorecendo a vildagliptina (pajustado=0,001). A IL-6 teve elevaÃÃo nÃo significante no grupo gliclazida e reduÃÃo tambÃm nÃo significante no grupo da vildagliptina. O TBARS apresentou melhora em ambos os grupos, com significÃncia na vildagliptina tanto intragrupo (9,1 Â 1,6 para 8,0 Â 0,7 nmol/MDA/ml), p= 0,039), quanto intergrupo (8,4 Â 0,9 vs 8,0 Â 0,7 nmol/MDA/ml, pajustado <0,001, gliclazida e vildagliptina respectivamente) e o TAOS apresentou elevaÃÃo nÃo significativa nos dois grupos. Gliclazida apresentou melhor resposta nas glicemias de jejum e pÃs-prandial e as duas drogas melhoraram a glicada de forma semelhante. Vildagliptina obteve melhora glicÃmica com menor necessidade de insulina e com menor HOMA-IR e foi mais efetiva em reduzir a inflamaÃÃo e em melhorar o estresse oxidativo.

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-13T21:40:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alegre_SarahMonte_M.pdf: 1003695 bytes, checksum: 98678a517d39762917dbfd632e223759 (MD5) Previous issue date: 1990 / Resumo: A deficiência de Glicose 6 Fosfato Desidrogenase (G - 6 - PD) é um erro inato do metabolismo de carboidratos em que a atividade e/ou estabilidade da G -6 PD (enzima que cataliza a reação inicial da via das pentoses -fosfato) está reduzida. Uma variedade de alterações é esperada pois a referida enzima está presente em diferentes células e tecidos incluindo o pâncreas.Objetivando investigar o papel da via das pentoses na secreção de insulinar foram estudados 12 indivíduos com deficiência de G - 6 - PD e 11 indivíduos normais (grupo controle) que após jejum de 12 - 14 horas foram submetidos aos testes oral e venoso de tolerância à glicose ¿Observação: O resumo, na íntegra poderá ser visualizado no texto completo da tese digital. / Abstract: Glucose - 6 - Phosphate Dehydrogenase Deficiency (G - 6 - PD) is an inborn error of carbohydrate metabolism in which the ativity and/or stability of G- 6 - PD (enzyme that catalyses the initial reation of the pentose phosphate pathway) is decresead. Recognition that deficiency of G - 6 - PD also occurs in other cells tissues and biologic fluids of affected persons raises the question of whether and under what circunstances impairment of glucose induce insulin secretion might occur in such persons. It was the aim of the present study to investigate insulin responses during intravenous tolerance test and oral glucose tolerance test in patients with G- 6 - PD deficiency ...Note: The complete abstract is available with the full electronic digital thesis or dissertations. / Mestrado / Mestre em Medicina

A menopausa é definida como a ausência permanente das menstruações, em decorrência da diminuição da função folicular ovariana ou remoção cirúrgica dos ovários. O declínio da produção endógena de estrogênio durante a transição menopáusica tem sido associado à perda de densidade mineral óssea (DMO) e de massa muscular esquelética. Além disso, não só o status menopáusico, mas também o envelhecimento promove outras modificações na composição corporal, como o aumento e redistribuição da massa de gordura, resultando em um padrão de acumulação de gordura central ou de distribuição androide. Essas alterações de composição corporal levam a efeitos deletérios na saúde dessas mulheres, como aumento do risco de doenças cardiovasculares, fraturas e mortalidade. Estudos de intervenção na população em geral tem demonstrado que dietas hiperproteicas em comparação com dietas de baixo teor de proteínas levam a maior perda de circunferência de cintura e gordura abdominal durante o seu seguimento. Ainda não foram publicadas revisões sobre o efeito de dietas hiperproteicas sobre gordura abdominal ou adiposidade central em mulheres de meia-idade. Portanto, o objetivo da introdução, sendo o capítulo 1 desta tese, foi conduzir uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados para identificar os efeitos de dietas hiperproteicas comparadas a dietas controles sobre gordura abdominal em mulheres de meia-idade. Devido ao número limitado de evidências identificadas, não foi possível a realização de metanálise. Não foram encontradas diferenças na redução da circunferência da cintura e da massa de gordura abdominal entre as dietas para a maioria dos estudos. No entanto, dietas com objetivo de redução de peso corporal, independentemente da composição nutricional podem diminuir a massa de gordura abdominal em mulheres de meia-idade. As recomendações de ingestão (DRI) de proteína para idosos, homens e mulheres, continuam sendo as mesmas de adultos jovens saudáveis. A estimativa média de requerimento (EAR) e a recomendação diária de ingestão (RDA) são de 0,66 e 0,8 g/kg de peso corporal, respectivamente, sendo que a RDA teoricamente satisfaz as necessidades de 97,5 % da população. No entanto, em dois estudos recentes que avaliaram as recomendações de proteína para mulheres com mais de 65 e 80 anos de idade, encontraram uma EAR de 0,85 e 0,96 e uma RDA de 1,15 g e 1,29 g/kg de peso corporal, respectivamente. Dessa forma, o objetivo do segundo estudo foi investigar a associação entre massa muscular esquelética e ingestão de proteína, atividade física habitual, composição corporal e variáveis metabólicas em mulheres na pós-menopausa, encaminhadas através de chamamento na mídia e atendidas pelo grupo de endocrinologia ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A prevalência de baixa massa muscular foi de apenas 7%, visto que nossas mulheres eram jovens e sem doenças clínicas evidentes. O índice de massa muscular foi positivamente associado com ingestão de proteína e negativamente associado com % gordura corporal. As participantes com ingestão proteica no tercil superior apresentaram melhor perfil metabólico e padrão alimentar mais saudável. Este grupo também apresentou menor IMC, circunferência da cintura e massa de gordura do tronco. O declínio nos níveis de 17-β-estradiol está associado com o aumento na perda de DMO. Esse declínio de DMO também pode ser atribuído a diversos outros fatores, incluindo: idade, carga genética, nutrição, estilo de vida e uso prolongado de algumas medicações. Portanto, o objetivo do terceiro trabalho foi investigar como a composição corporal, padrão alimentar e atividade física habitual são associados com DMO de acordo com o tempo de menopausa em mulheres do sul do Brasil, sem doença clínica evidente. Nesse estudo transversal, o tempo de menopausa, menor massa magra e de gordura, além de ingestão de vitamina A < 700 μg/dia foram associados com baixa massa óssea. Ingestão calórica e de macronutrientes, bem como atividade física habitual, não interferiram na DMO, no entanto a maior parte das participantes eram sedentárias. / Menopause is defined as the permanent absence of periods, due to the decline in ovarian follicular function or ovaries surgical removal. The decline in endogenous estrogen production during the menopausal transition has been associated with loss of bone mineral density (BMD) and skeletal muscle mass. Furthermore, not only the menopausal status, but also aging promotes other changes in body composition, resulting in increases visceral fat mass. These body composition changes have potential impact on health status in women, increasing the risk of cardiovascular disease, fracture and mortality. Intervention studies in the general population have provided evidence that high protein (HP) compared with low protein diets improve loss of waist circumference and abdominal fat during follow-up. The Nurses' Health Study observed a 26% reduction in the risk of cardiovascular disease in the group of women with higher protein intake compared to the lowest intake group. Specifically in women, there are no reviews on the effect of HP diets on abdominal obesity. Therefore, the aim of introduction and Chapter 1 of this thesis was to conduct a systematic review of randomized clinical trials to identify the effects of HP diets compared to control diets on abdominal obesity in middle-aged women. The limited evidence identified in this systematic review does not show a HP diet conferring benefit over control diet in middle-aged women. In conclusion, a diet aimed at reducing weight improved abdominal fat in middle-aged women regardless of the diet composition. The dietary recommend intake (DRI) of protein for the elderly, men and women, are still the same for healthy young adults. The estimated average requirement (EAR) and the recommended daily intake (RDA) are 0.66 and 0.8 g/ kg of body weight, respectively, and the RDA theoretically meets the needs of 97.5% of the population. However, two recent studies evaluating the protein recommendations for women aged 65 to 80, found a RDA of 0.85 and 0.96 and a EAR of 1.15 and 1.29 g / kg of body weight, respectively. Thus, the purpose of the second study was to investigate the associations between skeletal muscle mass and protein intake, habitual physical activity, body composition and metabolic variables in postmenopausal women, attended by gynecological endocrinology group from a Porto Alegre University Hospital. Probably because of high mean protein intake, along with the mean age (55.2 ± 4.9 years) of our postmenopausal women, the prevalence of low muscle mass in our sample was only 7%. The body mass index was positively associated with protein intake and negatively associated with percentage body fat. Participants with protein intake in the highest tertile had a better metabolic profile and healthier eating pattern. This group also had lower BMI, waist and trunk fat mass. Falling levels of 17-β-estradiol are thought to accelerate the decline in BMD, which remains the single best predictor of primary osteoporotic fracture. This decline can also be attributed to a number of factors: age, genetics, nutrition, lifestyle factors, or the prolonged use of certain medication. Therefore, the aim of the third study was to investigate whether body composition, dietary pattern and habitual physical activity are associated with BMD according to time since menopause in women from Southern Brazil with no clinical evidence of disease. In this cross-sectional study with postmenopausal women with no clinical evidence of disease, time since menopause, low lean and fat mass were associated with low bone mass. Calories and macronutrients intake as well as habitual physical activity did not interfere with BMD, but participants were mostly sedentary.

Nowadays obesity can be defined as a global epidemic. The precise identification of circulating biomarkers involved in this pathology could be essential to early diagnose potential co-morbidities and to better address the development of future therapeutic strategies. Published evidences show that circulating steroid hormones and endocannabinoids might have a role in the physiopathology of obesity; however, a precise and reliable quantification of these molecules is still lacking. In the first part of the present thesis, we developed a sensitive, specific and accurate quantification method for nine steroid hormones using a liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) system. This method has been used first for a comparative study with immunoassays, currently used in the clinical practice to quantify these molecules and then to redefine circulating reference intervals in healthy subjects. Furthermore, we measured circulating steroid hormones in three groups of subjects: normo-weight, over-weight and obese, defining different steroid hormones profiles depending on the obesity state. The role of circulating endocannabinoids in humans is still unclear, however there are several evidences concerning their involvement in obesity. In the second part of the thesis, we determined changes of circulating endocannabinoids in obese patients after a weight loss induced by bariatric surgery, currently the most effective long-term treatment for obesity, using LC/MS-MS. We measured basal and dynamic endocannabinoids plasma levels in 12 patients with severe obesity before, one month after and six months after the Roux-en-Y gastric bypass intervention, currently one of the most performed types of bariatric surgery. All together the findings illustrated in this thesis project will help better define the role of steroid hormones and endocannabinoids in the framework of obesity in humans and the role that each type of molecule might have in its pathophysiology.

Resumo não disponível

A menopausa é definida como a ausência permanente das menstruações, em decorrência da diminuição da função folicular ovariana ou remoção cirúrgica dos ovários. O declínio da produção endógena de estrogênio durante a transição menopáusica tem sido associado à perda de densidade mineral óssea (DMO) e de massa muscular esquelética. Além disso, não só o status menopáusico, mas também o envelhecimento promove outras modificações na composição corporal, como o aumento e redistribuição da massa de gordura, resultando em um padrão de acumulação de gordura central ou de distribuição androide. Essas alterações de composição corporal levam a efeitos deletérios na saúde dessas mulheres, como aumento do risco de doenças cardiovasculares, fraturas e mortalidade. Estudos de intervenção na população em geral tem demonstrado que dietas hiperproteicas em comparação com dietas de baixo teor de proteínas levam a maior perda de circunferência de cintura e gordura abdominal durante o seu seguimento. Ainda não foram publicadas revisões sobre o efeito de dietas hiperproteicas sobre gordura abdominal ou adiposidade central em mulheres de meia-idade. Portanto, o objetivo da introdução, sendo o capítulo 1 desta tese, foi conduzir uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados para identificar os efeitos de dietas hiperproteicas comparadas a dietas controles sobre gordura abdominal em mulheres de meia-idade. Devido ao número limitado de evidências identificadas, não foi possível a realização de metanálise. Não foram encontradas diferenças na redução da circunferência da cintura e da massa de gordura abdominal entre as dietas para a maioria dos estudos. No entanto, dietas com objetivo de redução de peso corporal, independentemente da composição nutricional podem diminuir a massa de gordura abdominal em mulheres de meia-idade. As recomendações de ingestão (DRI) de proteína para idosos, homens e mulheres, continuam sendo as mesmas de adultos jovens saudáveis. A estimativa média de requerimento (EAR) e a recomendação diária de ingestão (RDA) são de 0,66 e 0,8 g/kg de peso corporal, respectivamente, sendo que a RDA teoricamente satisfaz as necessidades de 97,5 % da população. No entanto, em dois estudos recentes que avaliaram as recomendações de proteína para mulheres com mais de 65 e 80 anos de idade, encontraram uma EAR de 0,85 e 0,96 e uma RDA de 1,15 g e 1,29 g/kg de peso corporal, respectivamente. Dessa forma, o objetivo do segundo estudo foi investigar a associação entre massa muscular esquelética e ingestão de proteína, atividade física habitual, composição corporal e variáveis metabólicas em mulheres na pós-menopausa, encaminhadas através de chamamento na mídia e atendidas pelo grupo de endocrinologia ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A prevalência de baixa massa muscular foi de apenas 7%, visto que nossas mulheres eram jovens e sem doenças clínicas evidentes. O índice de massa muscular foi positivamente associado com ingestão de proteína e negativamente associado com % gordura corporal. As participantes com ingestão proteica no tercil superior apresentaram melhor perfil metabólico e padrão alimentar mais saudável. Este grupo também apresentou menor IMC, circunferência da cintura e massa de gordura do tronco. O declínio nos níveis de 17-β-estradiol está associado com o aumento na perda de DMO. Esse declínio de DMO também pode ser atribuído a diversos outros fatores, incluindo: idade, carga genética, nutrição, estilo de vida e uso prolongado de algumas medicações. Portanto, o objetivo do terceiro trabalho foi investigar como a composição corporal, padrão alimentar e atividade física habitual são associados com DMO de acordo com o tempo de menopausa em mulheres do sul do Brasil, sem doença clínica evidente. Nesse estudo transversal, o tempo de menopausa, menor massa magra e de gordura, além de ingestão de vitamina A < 700 μg/dia foram associados com baixa massa óssea. Ingestão calórica e de macronutrientes, bem como atividade física habitual, não interferiram na DMO, no entanto a maior parte das participantes eram sedentárias. / Menopause is defined as the permanent absence of periods, due to the decline in ovarian follicular function or ovaries surgical removal. The decline in endogenous estrogen production during the menopausal transition has been associated with loss of bone mineral density (BMD) and skeletal muscle mass. Furthermore, not only the menopausal status, but also aging promotes other changes in body composition, resulting in increases visceral fat mass. These body composition changes have potential impact on health status in women, increasing the risk of cardiovascular disease, fracture and mortality. Intervention studies in the general population have provided evidence that high protein (HP) compared with low protein diets improve loss of waist circumference and abdominal fat during follow-up. The Nurses' Health Study observed a 26% reduction in the risk of cardiovascular disease in the group of women with higher protein intake compared to the lowest intake group. Specifically in women, there are no reviews on the effect of HP diets on abdominal obesity. Therefore, the aim of introduction and Chapter 1 of this thesis was to conduct a systematic review of randomized clinical trials to identify the effects of HP diets compared to control diets on abdominal obesity in middle-aged women. The limited evidence identified in this systematic review does not show a HP diet conferring benefit over control diet in middle-aged women. In conclusion, a diet aimed at reducing weight improved abdominal fat in middle-aged women regardless of the diet composition. The dietary recommend intake (DRI) of protein for the elderly, men and women, are still the same for healthy young adults. The estimated average requirement (EAR) and the recommended daily intake (RDA) are 0.66 and 0.8 g/ kg of body weight, respectively, and the RDA theoretically meets the needs of 97.5% of the population. However, two recent studies evaluating the protein recommendations for women aged 65 to 80, found a RDA of 0.85 and 0.96 and a EAR of 1.15 and 1.29 g / kg of body weight, respectively. Thus, the purpose of the second study was to investigate the associations between skeletal muscle mass and protein intake, habitual physical activity, body composition and metabolic variables in postmenopausal women, attended by gynecological endocrinology group from a Porto Alegre University Hospital. Probably because of high mean protein intake, along with the mean age (55.2 ± 4.9 years) of our postmenopausal women, the prevalence of low muscle mass in our sample was only 7%. The body mass index was positively associated with protein intake and negatively associated with percentage body fat. Participants with protein intake in the highest tertile had a better metabolic profile and healthier eating pattern. This group also had lower BMI, waist and trunk fat mass. Falling levels of 17-β-estradiol are thought to accelerate the decline in BMD, which remains the single best predictor of primary osteoporotic fracture. This decline can also be attributed to a number of factors: age, genetics, nutrition, lifestyle factors, or the prolonged use of certain medication. Therefore, the aim of the third study was to investigate whether body composition, dietary pattern and habitual physical activity are associated with BMD according to time since menopause in women from Southern Brazil with no clinical evidence of disease. In this cross-sectional study with postmenopausal women with no clinical evidence of disease, time since menopause, low lean and fat mass were associated with low bone mass. Calories and macronutrients intake as well as habitual physical activity did not interfere with BMD, but participants were mostly sedentary.

Introdução: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune crônica e progressiva caracterizada por descompensações metabólicas frequentemente acompanhadas por desidratação e cetoacidose. Os agentes virais parecem ter um papel importante no desencadeamento da destruição autoimune que leva ao desenvolvimento do DM1. Entre as cepas virais estudadas, a família dos enterovírus foi associada ao surgimento da doença em humanos. Um dos mediadores do dano viral é o RNA fita dupla (RNAfd) gerado durante a replicação e transcrição do RNA e DNA viral. O gene TLR3 codifica um receptor endoplasmático pertencente à família dos Pattern- Recognition Receptors (PRR), o qual reconhece o RNAfd, tendo um importante papel na resposta imune inata desencadeada por infecção viral. A ligação do RNAfd ao TLR3 desencadeia a liberação de citocinas proinflamatórias, como interferons, as quais exibem uma potente ação anti-viral; assim, protegendo as células não infectadas e induzindo apoptose naquelas já contaminadas. Dessa forma, esse estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos no gene TLR3 e o DM1. Métodos: As frequências dos polimorfismos rs5743313, rs11721827, rs3775291, rs13126816 e rs7668666 no gene TLR3 foram analisadas em 476 pacientes com DM1 e em 507 indivíduos não-diabéticos saudáveis. Os haplótipos construídos a partir da combinação dos cinco polimorfismos estudados e suas frequências foram inferidos utilizando o programa Phase 2.1, o qual implementa o método estatístico bayesiano. Resultados: Todos os genótipos estão de acordo com o esperado pelo Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os polimorfismos rs3775291 e rs13126816 foram associados com risco para DM1 em diferentes modelos de herança, com a associação mais forte sendo observada para o modelo aditivo [OR= 2,3 (IC 95% 1,3-4,1) e OR= 2,1 (IC 95% I 1,4-3,2); respectivamente]. Os demais polimorfismos estudados não foram associados ao DM1. Interessantemente, a frequência de DM1 aumentou quanto maior o número de alelos mutados dos cinco polimorfismos estudados presente nos haplótipos (p-trend= 0,002). Além disso, em pacientes com DM1, os alelos mais raros dos polimorfismos rs5743313 e rs11721827 foram associados com menor idade de diagnóstico do DM1 e a um pior controle glicêmico. Conclusão: Os polimorfismos rs3775291 e rs13126816 no gene TLR3 estão associados com risco para o DM1 em indivíduos do Sul do Brasil, enquanto os polimorfismos rs5743313 e rs11721827 estão associados com idade de diagnóstico precoce e a um pior controle glicêmico. O número de alelos de risco nos haplótipos formados pelos cinco polimorfismos estudados no gene TLR3 parece influenciar o risco para DM1, sugerindo que esses polimorfismos interagem na suscetibilidade para a doença. / Introduction: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic, progressive autoimmune disease characterized by metabolic decompensation often leading to dehydration and ketoacidosis. Viral agents seem to have an important role in triggering the autoimmune destruction that leads to the development of T1DM. Among several viral strains investigate so far, the enterovirus family has been consistently associated with the onset of T1DM in humans. One of the mediators of viral damage is the double-stranded RNA (dsRNA) generated during replication and transcription of viral RNA and DNA. The Toll-like receptor 3 (TLR3) gene codes for an endoplasmic receptor of the patternrecognition receptors (PRRs) family that recognizes dsRNA, playing an important role in the innate immune response triggered by viral infection. Binding of dsRNA to the TLR3 triggers the release of proinflammatory cytokines, such as interferons, which exhibit potent antiviral action; thus, protecting uninfected cells and inducing apoptosis of infected ones. Therefore, this study aimed to investigate whether TLR3 polymorphisms were associated with T1DM. Methods: Frequencies of the TLR3 rs5743313, rs11721827, rs3775291, rs13126816 and rs7668666 polymorphisms were analyzed in 476 T1DM patients and in 507 healthy subjects. Haplotypes constructed from the combination of these polymorphisms were inferred using Bayesian statistical method. Results: All genotypes are in agreement with those predicted by the Hardy-Weinberg equilibrium. The rs3775291 and rs13126816 polymorphisms were associated with T1DM in different inheritance models, with the strongest association being observed for the additive model [OR= 2.3 (95% CI 1.3-4.1) and OR= 2.1 (95% CI 1.4-3.2); respectively]. The other three polymorphisms were not significantly associated with T1DM. Interestingly, the prevalence of T1DM was higher as more risk alleles of the five polymorphisms were present (P trend = 0.002). Moreover, in T1DM patients, the minor alleles of the rs5743313 and rs117221827 polymorphisms were associated with an early age at diagnosis and worse glycemic control. Conclusion: The TLR3 rs3775291 and rs13126816 polymorphisms are associated with risk for T1DM in Southern Brazilian subjects, while the rs5743313 and rs11721827 polymorphisms are associated with age at T1DM diagnosis and worst glycemic control. The number of risk alleles of the five TLR3 polymorphisms in the haplotypes seems to influence the risk for T1DM, suggesting that these polymorphisms might interact in the susceptibility for the disease.

A menopausa é definida como a ausência permanente das menstruações, em decorrência da diminuição da função folicular ovariana ou remoção cirúrgica dos ovários. O declínio da produção endógena de estrogênio durante a transição menopáusica tem sido associado à perda de densidade mineral óssea (DMO) e de massa muscular esquelética. Além disso, não só o status menopáusico, mas também o envelhecimento promove outras modificações na composição corporal, como o aumento e redistribuição da massa de gordura, resultando em um padrão de acumulação de gordura central ou de distribuição androide. Essas alterações de composição corporal levam a efeitos deletérios na saúde dessas mulheres, como aumento do risco de doenças cardiovasculares, fraturas e mortalidade. Estudos de intervenção na população em geral tem demonstrado que dietas hiperproteicas em comparação com dietas de baixo teor de proteínas levam a maior perda de circunferência de cintura e gordura abdominal durante o seu seguimento. Ainda não foram publicadas revisões sobre o efeito de dietas hiperproteicas sobre gordura abdominal ou adiposidade central em mulheres de meia-idade. Portanto, o objetivo da introdução, sendo o capítulo 1 desta tese, foi conduzir uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados para identificar os efeitos de dietas hiperproteicas comparadas a dietas controles sobre gordura abdominal em mulheres de meia-idade. Devido ao número limitado de evidências identificadas, não foi possível a realização de metanálise. Não foram encontradas diferenças na redução da circunferência da cintura e da massa de gordura abdominal entre as dietas para a maioria dos estudos. No entanto, dietas com objetivo de redução de peso corporal, independentemente da composição nutricional podem diminuir a massa de gordura abdominal em mulheres de meia-idade. As recomendações de ingestão (DRI) de proteína para idosos, homens e mulheres, continuam sendo as mesmas de adultos jovens saudáveis. A estimativa média de requerimento (EAR) e a recomendação diária de ingestão (RDA) são de 0,66 e 0,8 g/kg de peso corporal, respectivamente, sendo que a RDA teoricamente satisfaz as necessidades de 97,5 % da população. No entanto, em dois estudos recentes que avaliaram as recomendações de proteína para mulheres com mais de 65 e 80 anos de idade, encontraram uma EAR de 0,85 e 0,96 e uma RDA de 1,15 g e 1,29 g/kg de peso corporal, respectivamente. Dessa forma, o objetivo do segundo estudo foi investigar a associação entre massa muscular esquelética e ingestão de proteína, atividade física habitual, composição corporal e variáveis metabólicas em mulheres na pós-menopausa, encaminhadas através de chamamento na mídia e atendidas pelo grupo de endocrinologia ginecológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A prevalência de baixa massa muscular foi de apenas 7%, visto que nossas mulheres eram jovens e sem doenças clínicas evidentes. O índice de massa muscular foi positivamente associado com ingestão de proteína e negativamente associado com % gordura corporal. As participantes com ingestão proteica no tercil superior apresentaram melhor perfil metabólico e padrão alimentar mais saudável. Este grupo também apresentou menor IMC, circunferência da cintura e massa de gordura do tronco. O declínio nos níveis de 17-β-estradiol está associado com o aumento na perda de DMO. Esse declínio de DMO também pode ser atribuído a diversos outros fatores, incluindo: idade, carga genética, nutrição, estilo de vida e uso prolongado de algumas medicações. Portanto, o objetivo do terceiro trabalho foi investigar como a composição corporal, padrão alimentar e atividade física habitual são associados com DMO de acordo com o tempo de menopausa em mulheres do sul do Brasil, sem doença clínica evidente. Nesse estudo transversal, o tempo de menopausa, menor massa magra e de gordura, além de ingestão de vitamina A < 700 μg/dia foram associados com baixa massa óssea. Ingestão calórica e de macronutrientes, bem como atividade física habitual, não interferiram na DMO, no entanto a maior parte das participantes eram sedentárias. / Menopause is defined as the permanent absence of periods, due to the decline in ovarian follicular function or ovaries surgical removal. The decline in endogenous estrogen production during the menopausal transition has been associated with loss of bone mineral density (BMD) and skeletal muscle mass. Furthermore, not only the menopausal status, but also aging promotes other changes in body composition, resulting in increases visceral fat mass. These body composition changes have potential impact on health status in women, increasing the risk of cardiovascular disease, fracture and mortality. Intervention studies in the general population have provided evidence that high protein (HP) compared with low protein diets improve loss of waist circumference and abdominal fat during follow-up. The Nurses' Health Study observed a 26% reduction in the risk of cardiovascular disease in the group of women with higher protein intake compared to the lowest intake group. Specifically in women, there are no reviews on the effect of HP diets on abdominal obesity. Therefore, the aim of introduction and Chapter 1 of this thesis was to conduct a systematic review of randomized clinical trials to identify the effects of HP diets compared to control diets on abdominal obesity in middle-aged women. The limited evidence identified in this systematic review does not show a HP diet conferring benefit over control diet in middle-aged women. In conclusion, a diet aimed at reducing weight improved abdominal fat in middle-aged women regardless of the diet composition. The dietary recommend intake (DRI) of protein for the elderly, men and women, are still the same for healthy young adults. The estimated average requirement (EAR) and the recommended daily intake (RDA) are 0.66 and 0.8 g/ kg of body weight, respectively, and the RDA theoretically meets the needs of 97.5% of the population. However, two recent studies evaluating the protein recommendations for women aged 65 to 80, found a RDA of 0.85 and 0.96 and a EAR of 1.15 and 1.29 g / kg of body weight, respectively. Thus, the purpose of the second study was to investigate the associations between skeletal muscle mass and protein intake, habitual physical activity, body composition and metabolic variables in postmenopausal women, attended by gynecological endocrinology group from a Porto Alegre University Hospital. Probably because of high mean protein intake, along with the mean age (55.2 ± 4.9 years) of our postmenopausal women, the prevalence of low muscle mass in our sample was only 7%. The body mass index was positively associated with protein intake and negatively associated with percentage body fat. Participants with protein intake in the highest tertile had a better metabolic profile and healthier eating pattern. This group also had lower BMI, waist and trunk fat mass. Falling levels of 17-β-estradiol are thought to accelerate the decline in BMD, which remains the single best predictor of primary osteoporotic fracture. This decline can also be attributed to a number of factors: age, genetics, nutrition, lifestyle factors, or the prolonged use of certain medication. Therefore, the aim of the third study was to investigate whether body composition, dietary pattern and habitual physical activity are associated with BMD according to time since menopause in women from Southern Brazil with no clinical evidence of disease. In this cross-sectional study with postmenopausal women with no clinical evidence of disease, time since menopause, low lean and fat mass were associated with low bone mass. Calories and macronutrients intake as well as habitual physical activity did not interfere with BMD, but participants were mostly sedentary.

Introdução: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune crônica e progressiva caracterizada por descompensações metabólicas frequentemente acompanhadas por desidratação e cetoacidose. Os agentes virais parecem ter um papel importante no desencadeamento da destruição autoimune que leva ao desenvolvimento do DM1. Entre as cepas virais estudadas, a família dos enterovírus foi associada ao surgimento da doença em humanos. Um dos mediadores do dano viral é o RNA fita dupla (RNAfd) gerado durante a replicação e transcrição do RNA e DNA viral. O gene TLR3 codifica um receptor endoplasmático pertencente à família dos Pattern- Recognition Receptors (PRR), o qual reconhece o RNAfd, tendo um importante papel na resposta imune inata desencadeada por infecção viral. A ligação do RNAfd ao TLR3 desencadeia a liberação de citocinas proinflamatórias, como interferons, as quais exibem uma potente ação anti-viral; assim, protegendo as células não infectadas e induzindo apoptose naquelas já contaminadas. Dessa forma, esse estudo teve como objetivo investigar a associação entre polimorfismos no gene TLR3 e o DM1. Métodos: As frequências dos polimorfismos rs5743313, rs11721827, rs3775291, rs13126816 e rs7668666 no gene TLR3 foram analisadas em 476 pacientes com DM1 e em 507 indivíduos não-diabéticos saudáveis. Os haplótipos construídos a partir da combinação dos cinco polimorfismos estudados e suas frequências foram inferidos utilizando o programa Phase 2.1, o qual implementa o método estatístico bayesiano. Resultados: Todos os genótipos estão de acordo com o esperado pelo Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os polimorfismos rs3775291 e rs13126816 foram associados com risco para DM1 em diferentes modelos de herança, com a associação mais forte sendo observada para o modelo aditivo [OR= 2,3 (IC 95% 1,3-4,1) e OR= 2,1 (IC 95% I 1,4-3,2); respectivamente]. Os demais polimorfismos estudados não foram associados ao DM1. Interessantemente, a frequência de DM1 aumentou quanto maior o número de alelos mutados dos cinco polimorfismos estudados presente nos haplótipos (p-trend= 0,002). Além disso, em pacientes com DM1, os alelos mais raros dos polimorfismos rs5743313 e rs11721827 foram associados com menor idade de diagnóstico do DM1 e a um pior controle glicêmico. Conclusão: Os polimorfismos rs3775291 e rs13126816 no gene TLR3 estão associados com risco para o DM1 em indivíduos do Sul do Brasil, enquanto os polimorfismos rs5743313 e rs11721827 estão associados com idade de diagnóstico precoce e a um pior controle glicêmico. O número de alelos de risco nos haplótipos formados pelos cinco polimorfismos estudados no gene TLR3 parece influenciar o risco para DM1, sugerindo que esses polimorfismos interagem na suscetibilidade para a doença. / Introduction: Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic, progressive autoimmune disease characterized by metabolic decompensation often leading to dehydration and ketoacidosis. Viral agents seem to have an important role in triggering the autoimmune destruction that leads to the development of T1DM. Among several viral strains investigate so far, the enterovirus family has been consistently associated with the onset of T1DM in humans. One of the mediators of viral damage is the double-stranded RNA (dsRNA) generated during replication and transcription of viral RNA and DNA. The Toll-like receptor 3 (TLR3) gene codes for an endoplasmic receptor of the patternrecognition receptors (PRRs) family that recognizes dsRNA, playing an important role in the innate immune response triggered by viral infection. Binding of dsRNA to the TLR3 triggers the release of proinflammatory cytokines, such as interferons, which exhibit potent antiviral action; thus, protecting uninfected cells and inducing apoptosis of infected ones. Therefore, this study aimed to investigate whether TLR3 polymorphisms were associated with T1DM. Methods: Frequencies of the TLR3 rs5743313, rs11721827, rs3775291, rs13126816 and rs7668666 polymorphisms were analyzed in 476 T1DM patients and in 507 healthy subjects. Haplotypes constructed from the combination of these polymorphisms were inferred using Bayesian statistical method. Results: All genotypes are in agreement with those predicted by the Hardy-Weinberg equilibrium. The rs3775291 and rs13126816 polymorphisms were associated with T1DM in different inheritance models, with the strongest association being observed for the additive model [OR= 2.3 (95% CI 1.3-4.1) and OR= 2.1 (95% CI 1.4-3.2); respectively]. The other three polymorphisms were not significantly associated with T1DM. Interestingly, the prevalence of T1DM was higher as more risk alleles of the five polymorphisms were present (P trend = 0.002). Moreover, in T1DM patients, the minor alleles of the rs5743313 and rs117221827 polymorphisms were associated with an early age at diagnosis and worse glycemic control. Conclusion: The TLR3 rs3775291 and rs13126816 polymorphisms are associated with risk for T1DM in Southern Brazilian subjects, while the rs5743313 and rs11721827 polymorphisms are associated with age at T1DM diagnosis and worst glycemic control. The number of risk alleles of the five TLR3 polymorphisms in the haplotypes seems to influence the risk for T1DM, suggesting that these polymorphisms might interact in the susceptibility for the disease.