Les prostaglandines (PG) sont impliquées dans plusieurs processus et un bon équilibre dans leur production relative est important pour la cyclicité et la fertilité à la fois chez le bovin et l’humain. Les principales PG produites dans l'endomètre sont la PGE2 et la PGF2α. Leur action est régulée au niveau de la biosynthèse, du catabolisme et de la transduction de leur signal. Le but du présent projet était d’améliorer notre compréhension des mécanismes de production du PGF2α, étant moins connus que ceux du PGE2. Tout d'abord, chez le bovin, nous avons établi la voie impliquée dans l'induction du PGF2α par l'ocytocine (OT) et constaté qu’elle nécessite la transactivation d’EGFR. Deuxièmement, nous avons démontré que la protéine 4 associée à la résistance multiple aux médicaments (MRP4) est un transporteur fonctionnel sous le contrôle de l’OT et conduit à la libération polarisée des prostaglandines. Ensuite, comme plus d’une prostaglandine F2α synthase sont dentifiées dans l’endomètre humain, nous avons vérifié quelles enzymes encore non identifiées pourraient avoir le même rôle chez le bovin. Nous avons identifié et confirmé que les protéines recombinantes d’AKR1A1 et d’AKR1B1 sont les synthases les plus puissantes dans les deux espèces. Troisièmement, nous avons décrit l’association entre AKR1B1 et l’augmentation de la production PGF2α par les cellules endométriales humaines après stimulation par l'interleukine-1β (IL-1β). Comme plusieurs synthases sont exprimées simultanément dans l'endomètre, une preuve définitive du rôle d’AKR1B1 exigeait le KO du gène. Nous avons utilisé une approche utilisant l'ARN-guidée DNase Cas9 et les courtes répétitions palindromiques interespacées par grappes régulières (CRISPR) pour abolir l'expression du gène dans les cellules stromales. Le clone généré a produit une perte d'expression d’AKR1B1 et de production du PGF2α mais maintenu sa capacité à augmenter la production de PGE2 en réponse à l'IL-1β. En testant cela, nous avons aussi constaté que la PGF2α est capable de réguler la production de PGE2 en agissant sur le récepteur FP. Nos résultats confirment qu’AKR1B1 est fortement impliqué dans la synthèse de PGF2α et que cette activité représente une nouvelle et importante cible pour réguler les réponses inflammatoires et ischémiques associées à plusieurs pathologies humaines. / Prostaglandins (PG) are key regulators of reproductive processes and a good balance in the relative production of different members is important for cyclicity and fertility in females. The main PG produced in the endometrium are PGE2 and PGF2α. Their action is controlled at the level of biosynthesis, catabolism and signal transduction. The aim of the present project was to improve our understanding of the production of PGF2α as it is underdocumented. In cattle, we established that induction of PGF2α by oxytocin (OT) required the transactivation of EGFR. We also showed that multidrug resistance protein 4 (MRP4) is a functional PG carrier under the control of OT contributing to the polarized release of prostaglandins in the bovine endometrium. Since two different enzymes exhibit PGFS activity in the human endometrium, we investigagted wheter other proteins could play the same role in the bovine endometrium. We have identified and confirmed that AKR1A1 and AKR1B1 recombinant proteins were the most powerful synthases in both species. Finally, AKR1B1 is a very effective PGF2α synthase in the bovine and human endometrium. We have proposed that AKR1B1 play a leading role in PGF2α production stimulation following interleukin-1β (IL- 1β) stimulation in human endometrial cells. However, because multiple synthases are expressed simultaneously in the endometrium, a definitive proof of the role of AKR1B1 would require knockout of its gene. Accordingly, we used an editing genome approach using RNA-guided cas9 DNase and clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) to abolish the expression of AKR1B1 gene in stromal cells. The resulting clone exhibited a complete loss of AKR1B1 expression and PGF2α production, but maintained the ability to increase PGE2 production in response to IL-1β. While testing this, we also found that PGF2α was able to regulate the production of PGE2 through a feedback loop involving the FP receptor. Our results confirm that AKR1B1 is the leading enzyme responsible for the synthesis of PGF2α thus representing a new and important target for the treatment of inflammatory and ischemic responses associated with human diseases.

Les hormones stéroïdiennes, notamment les estrogènes (estradiol et estrone), sont des déterminants majeurs dans l'étiologie du cancer de l'endomètre, qui est une muqueuse hormonaux-sensible bordant la lumière utérine. Ce cancer survient surtout chez les femmes ménopausées dont les ovaires ont cessé de produire des estrogènes. La synthèse et le métabolisme des estrogènes dans l'utérus prennent ici toute leur importance. Mon projet de doctorat a d'abord porté sur les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT), qui inactivent et éliminent les estrogènes et dont certaines isoformes sont exprimées dans l'endomètre. Nous avons caractérisé l'impact fonctionnel des variants fréquents des gènes UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. Certains polymorphismes sont associés à une diminution d'activité ou d'expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A/J 7], UGT2B7 -79 G>A et la majorité des variants de UGT 1 A3) ou à une augmentation d'activité (UGT2B7*2a [H268Y]). Ces polymorphismes pourraient modifier l'exposition aux hormones et ainsi altérer le risque de cancer de l'endomètre. Ceci nous a mené à évaluer l'association des polymorphismes fonctionnels UGT1A1*28 (A[TAJ7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a et UGT2B7 -79 G>A avec le cancer de l'endomètre par une étude cas-témoin nichée dans la Nurses' Health Study et la Women's Health Study. Hors, aucune association significative n'a été observée pour les cinq variants étudiés. Nous avons par la suite élargi notre champ d'intérêt en quantifiant, dans l'endomètre sain et cancéreux, l'expression de 18 gènes dont les produits sont impliqués dans la biotransformation des estrogènes. Les résultats montrent que les sentiers de synthèse de l'estradiol prédominent dans le tissu sain et que ceux-ci sont amplifiés dans le tissu cancéreux. Les données d'hormones plasmatiques appuient les données d'expression puisque les femmes atteintes du cancer de l'endomètre ont davantage d'estradiol, d'estrone et d'estrone-sulfate circulants comparativement aux femmes en santé. À la lumière de ces résultats, l'endomètre participerait au pool circulant d'estrogènes et possiblement de leurs metabolites. Nous croyons que les dérivés de l'estradiol en circulation pourraient refléter les modifications métaboliques détectées dans le tissu utérin en présence de néoplasie. / Steroid hormones, including estrogens (estradiol and estrone), are key determinants in the etiology of endometrial cancer, which is a hormone-dependant mucosa lining the surface of uterus. This cancer occurs predominantly in post-menopausal women who lack estrogen production by ovaries. The contribution of uterus in estrogen synthesis and metabolism becomes of major importance. My doctoral project was first focused on UDPglucuronosyltransferase (UGT) enzymes that catalyze the inactivation and elimination of estrogens and for which several isoforms are expressed in human endometrium. We have characterized the functional impact of frequent variants in UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 and UGT2B7 genes. Some polymorphisms are associated with decreased activity or expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A^T], UGT2B7 -79 G>A and the majority of UGT1A3 variants) or with increased activity (UGT2B7*2a [H268Y]). These polymorphisms might modify hormones exposition in situ and then change endometrial cancer risk. We then evaluated the potential association of UGT1A1*28 (A[TA]7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a and UGT2B7 -79 G>A polymorphisms with endometrial cancer using a case-control study nested within the Nurses ' Health Study and the Women's Health Study. We did not observe any significant association for the five variants studied. We further studied, in healthy and cancerous endometrium samples, the expression of 18 gene products involved in estrogen biotransformation. Results show that synthesis pathways of estradiol predominate in healthy tissues and are further amplified in tumors. Circulating levels of estrogens support expression data since higher levels of estradiol, estrone and estrone-sulfate are observed in women with endometrial cancer compare to healthy women. These observations suggest that the endometrium contribute to circulating pool of estrogens.

Présentement, l'industrie laitière est aux prises avec des problèmes de reproduction chez les vaches, dont la mortalité embryonnaire est l'un des plus importants. Le plus souvent, la perte de l'embryon survient durant la période de péri-implantation, car celui-ci ne parvient pas à inhiber suffisamment la sécrétion de prostaglandine F[indice inférieur 2 [alpha]] (PGF[indice inférieur 2[alpha]]) par les cellules épithéliales de l'utérus. Plusieurs études ont démontré que la survie embryonnaire chez la vache laitière peut être améliorée par un supplément alimentaire en graines de lin, lesquelles sont riches en acide alpha-linolénique (ALA), un oméga-3, et en lignanes. De plus, notre équipe de recherche a observé que le niveau de sécrétion des prostaglandines, ainsi que le niveau d'expression de plusieurs gènes utérins impliqués dans la survie embryonnaire (jour 17), sont modulés par un supplément alimentaire de graines de lin durant la période de péri-implantation embryonnaire. Il a été démontré que la graine de lin peut diminuer le ratio sanguin d'acides gras oméga-6/oméga-3 et qu'elle augmente la concentration circulante d'entérolactone (ENL), un métabolite de lignane qui agit comme phyto-oestrogène et comme antioxydant. Cependant, ces études in vivo ne permettent pas de distinguer si les effets de la graine de lin sur l'utérus sont dus aux acides gras, à l'ENL ou aux deux, ni de distinguer comment les différents types cellulaires de l'endomètre répondent à ces traitements. L'objectif de ce projet de recherche était de déterminer quels sont les effets directs de différents ratios oméga-6/oméga-3 et de l'ENL sur l'expression de différents gènes sélectionnés et sur la sécrétion de prostaglandines dans un modèle in vitro de culture de cellules endométriales primaires. Tout d'abord, 16 gènes ont été sélectionnés parmi ceux étant différentiellement exprimés dans l'utérus de vaches au jour 17 de la gestation, lesquelles avaient reçu ou non un supplément alimentaire de 10% graines de lin. Ces 16 gènes sont impliqués ou sont suspectés de jouer un rôle dans la survie embryonnaire et/ou la synthèse des prostaglandines. Tout d'abord, afin de mieux connaître le profil d'expression de ces gènes dans l'endomètre, la variation du niveau d'expression de ces gènes au cours du cycle oestral a été caractérisée in vivo par PCR quantitatif en temps réel (RT-qPCR). Par la suite, deux types cellulaires ont été isolés à partir d'utérus de vache; les cellules stromales et les cellules épithéliales. Ces cellules ont été traitées avec de la progestérone et de l'interféron-tau, de manière à mimer la présence d'un embryon en début de gestation. Ces cellules utérines ont été traitées avec 6 différents ratios d'acides gras oméga-6/oméga-3 (acide linoléique / acide alpha-linolénic), avec de l'ENL ou avec ces deux traitements (acides gras + ENL). Suite à ces traitements, les niveaux d'ARN messagers des 16 gènes sélectionnés ont été mesurés par RT-qPCR. La concentration de PGF[indice inférieur 2[alpha]], de prostaglandine E 2 (PGE[indice inférieur 2]) et le ratio PGE[indice inférieur 2]/PGF[indice inférieur 2[alpha]] ont été mesurés par « enzyme immun assay (EIA) ». Les résultats obtenus démontrent que la variation du ratio oméga-6/oméga-3 et/ou que l'ENL peuvent moduler l'abondance relative d'ARN messager de plusieurs gènes, mais de manière différente dépendamment du type cellulaire étudié. De plus, une diminution du ratio oméga-6/oméga-3 entraîne une diminution de la production de prostaglandines et une augmentation du ratio PGE[indice inférieur 2]/PGF[indice inférieur 2[alpha]] par les cellules épithéliales. La présence d'ENL dans le milieu de culture a permis de diminuer la sécrétion des prostaglandines étudiées de manière dose-dépendante dans les cellules stromales et épithéliales. De plus, nos résultats démontrent une interaction entre l'ENL et la présence d'acides gras au niveau de la réduction des sécrétions de prostaglandines. Pour les cellules stromales, nous observons une association entre la diminution de sécrétion des prostaglandines par l'ENL et la diminution de l'abondance d'ARN messagers de la prostaglandin E synthase (PTGES) et de l'Aldo-keto reductase family 1, member B1 (AKR1B1), deux gènes impliqués dans la synthèse des prostaglandines. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude démontrent que la variation des ratios d'oméga-6/oméga-3, ainsi que l'ENL agissent directement sur l'expression de certains gènes et sur la sécrétion des prostaglandines dans les cellules stromales et épithéliales de l'endomètre bovin. Cependant, les réponses cellulaires obtenues diffèrent en fonction du type cellulaire étudié.

Il existe une forte prévalence d'incontinence urinaire (IU) chez les femmes ayant été traitées pour un cancer de l'endomètre (CE). Les connaissances actuelles sur les effets d'un programme de réadaptation pour réduire la sévérité de l'IU pour cette population sont rares. L'objectif principal de cette thèse était de vérifier les effets d'un programme de réadaptation à distance, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile, pour réduire la sévérité de l'IU chez des survivantes d'un CE. Les objectifs secondaires visés par les travaux de cette thèse étaient de 1) décrire l'étendue des connaissances actuelles concernant l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement de l'IU, 2) faire une synthèse des évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie lors d'une intervention conservatrice, et 3) déterminer la fidélité intra et inter-évaluateurs des mesures échographiques pour des mesures morphologiques et fonctionnelles de la vessie, de l'urètre et des muscles du plancher pelvien (MPPs) chez des femmes ayant été traitées avec de la radiothérapie pelvienne. Quatre études ont été réalisées pour rencontrer ces objectifs. La première étude était un examen systématique de la portée des connaissances sur l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement conservateur de l'IU. Les résultats ont permis de démontrer que les technologies mobiles étudiées pour le traitement de l'IU présentent plusieurs fonctionnalités et paramètres recommandés pour les soins de santé. Également, les évidences recensées indiquent que l'utilisation des technologies mobiles peut être bénéfique en matière de réduction de la sévérité de l'IU, de satisfaction, de l'adhérence au traitement et des coûts. La deuxième étude était une revue systématique dans laquelle ont été recensées les évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats ont permis de mettre en lumière que le questionnaire bref International Consultation on Incontinence pour l'IU (ICIQ-UI SF) présente la sensibilité interne au changement la plus élevée dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats indiquent également que l'étude avec la plus haute qualité méthodologique démontrait que c'est le questionnaire PRAFAB qui avait l'indice de sensibilité au changement externe le plus élevé. La troisième étude réalisée a permis de déterminer la fidélité des mesures échographiques transpérinéales de morphologie et de fonction des muscles du plancher pelvien auprès de femmes ayant eu de la radiothérapie pour traiter un cancer pelvien. Les résultats démontrent qu'il existe une très bonne fidélité intra-évaluateur pour mesurer la longueur de la plaque des releveurs au repos (LP-R), lors d'une contraction maximale des MPPs (LP-MVC) et lors d'une manœuvre maximale de Valsalva (LP-MVM), ainsi que pour la longueur de l'urètre (UL). La fidélité inter-évaluateurs est jugée très bonne pour LP-R, et bonne pour LP-MVC, LP-MVM et UL. Cependant, la fidélité intra- et inter-évaluateurs est jugée pauvre pour la mesure de l'épaisseur du mur de la vessie (BWT). Enfin, la quatrième étude était une étude d'intervention qui a été réalisée à l'aide d'un devis expérimental à cas unique avec réplications. Le programme de réadaptation comprenait des exercices des MPPs effectués avec la technologie mobile Elvie, une rééducation vésicale et de l'éducation sur les habitudes de vie favorisant la continence urinaire. Le programme s'est déroulé à distance et était supervisé téléphoniquement par une physiothérapeute. Les résultats indiquent que 7 femmes sur 8 ont amélioré la sévérité de leur IU à la suite du programme de réadaptation selon la mesure principale, le Pad Test d'une heure. De plus, les résultats découlant de l'analyse de groupe démontrent une réduction significative du nombre de fuites urinaires et d'urgences urinaires au journal urinaire de trois jours, ainsi que du score au ICIQ-UI SF. Ainsi, les résultats présentés dans cette thèse soutiennent qu'une approche de réadaptation à domicile, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile et une supervision à distance par une physiothérapeute, peut réduire l'IU chez les survivantes d'un CE. / There is a high prevalence of urinary incontinence (UI) in women who have been treated for endometrial cancer (CE). Current knowledge on the effects of a rehabilitation program to reduce the severity of UI for this population is scarce. The main objective of this thesis was to verify the effects of an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology, in reducing the severity of UI in CE survivors. The secondary objectives of the works of this thesis were to 1) describe the extent of current knowledge on the use of mobile technologies for the treatment of UI, 2) to synthesize the evidence on the responsiveness of patient-reported outcome measures (PROMs) questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of a conservative intervention, and 3) to determine the intra and inter-rater reliability of ultrasound measurements for morphological and functional measurements of the bladder, urethra, and pelvic floor muscles (PFMs) in women who have been treated with pelvic radiotherapy. Four studies were carried out to meet these objectives. The first study was a systematic scoping review on the use of mobile technologies for the conservative management of UI. The results demonstrated that the mobile technologies studied for the treatment of UI have several important features that are recommended for healthcare. Evidence also indicates that the use of mobile technologies can be beneficial in reducing UI severity, for satisfaction, for treatment adherence and for treatment-related costs. The second study was a systematic review that synthesized the responsiveness indices from recommended PROMs questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of conservative intervention. The results established that the International Consultation on Incontinence for UI (ICIQ-UI SF) questionnaire presented the highest internal responsiveness index in a conservative intervention setting. In addition, the results established that the study with the highest methodological quality indicated that the PRAFAB-Q questionnaire was the one with the highest external responsiveness index. The third study carried out made it possible to determine the reliability of transperineal ultrasound measurements of the morphology and function of the pelvic floor muscles in women who have been treated with pelvic radiotherapy. The results demonstrate that there is very good intra-rater reliability for measuring the length of the levator plate at rest (LP-R), during maximal contraction of the PFMs (LP-MVC) during a maximal Valsalva maneuver (LP-MVM), as well as for the length of the urethra (UL). Results established that inter-rater reliability is very good for LP-R, and good for LP-MVC, LP-MVM and UL. However, intra- and inter-rater reliability are considered poor for the measurement of bladder wall thickness (BWT). Finally, the fourth study was an interventional study which was carried out using a single-case experimental design with replications. The rehabilitation program included PFM exercises performed with the Elvie mobile technology, bladder training and education on lifestyle to favor urinary continence. The program was conducted remotely (in-home) and was supervised by a physiotherapist through telephone follow-ups. The results indicate that 7 out of 8 women improved the severity of their UI measured by the main outcome, the one-hour Pad Test, after the rehabilitation program. In addition, the results from the group analysis demonstrate a significant reduction in the number of urine leaks and urinary urgency episodes on a three day bladder diary, as well as in the ICIQ-UI SF score, were found after the rehabilitation program. Thus, the results presented in this thesis support that an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology and remote supervision by a physiotherapist, can reduce UI in CE survivors.

Les prostaglandins (PGs) sont des régulateurs importants de la physiologie humaine et médient, entre autres, l'inflammation, diverses fonctions vasculaires ainsi que la reproduction. Elles sont également impliquées dans de multiples désordres gynécologiques. L'objectif principal de notre laboratoire est d'étudier l'implication des PGs en reproduction humaine. Pour ce faire, des lignées cellulaires immortalisées de l'endomètre humain ont été créées. Dans mon projet de recherche, j'ai caractérisé ces lignées et analysé les processus de biosynthèse des PGs dans les cellules d'endomètre humain. L'expression des enzymes de biosynthèse et des protéines a également été étudiée dans le tissu provenant de biopsies de femmes souffrant de ménorragies. Cela nous a permis d'observer l'expression des PGs synthases dans l'endomètre de femmes souffrant d'hyperménorrhées et de quantifier l'expression d'une nouvelle PGF synthase dans l'endomètre humain. Les résultats de ces travaux devraient faciliter la mise en place de nouvelles études en reproduction et permettre de mieux comprendre l'impact des PGs chez la femme.

Il existe une forte prévalence d'incontinence urinaire (IU) chez les femmes ayant été traitées pour un cancer de l'endomètre (CE). Les connaissances actuelles sur les effets d'un programme de réadaptation pour réduire la sévérité de l'IU pour cette population sont rares. L'objectif principal de cette thèse était de vérifier les effets d'un programme de réadaptation à distance, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile, pour réduire la sévérité de l'IU chez des survivantes d'un CE. Les objectifs secondaires visés par les travaux de cette thèse étaient de 1) décrire l'étendue des connaissances actuelles concernant l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement de l'IU, 2) faire une synthèse des évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie lors d'une intervention conservatrice, et 3) déterminer la fidélité intra et inter-évaluateurs des mesures échographiques pour des mesures morphologiques et fonctionnelles de la vessie, de l'urètre et des muscles du plancher pelvien (MPPs) chez des femmes ayant été traitées avec de la radiothérapie pelvienne. Quatre études ont été réalisées pour rencontrer ces objectifs. La première étude était un examen systématique de la portée des connaissances sur l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement conservateur de l'IU. Les résultats ont permis de démontrer que les technologies mobiles étudiées pour le traitement de l'IU présentent plusieurs fonctionnalités et paramètres recommandés pour les soins de santé. Également, les évidences recensées indiquent que l'utilisation des technologies mobiles peut être bénéfique en matière de réduction de la sévérité de l'IU, de satisfaction, de l'adhérence au traitement et des coûts. La deuxième étude était une revue systématique dans laquelle ont été recensées les évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats ont permis de mettre en lumière que le questionnaire bref International Consultation on Incontinence pour l'IU (ICIQ-UI SF) présente la sensibilité interne au changement la plus élevée dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats indiquent également que l'étude avec la plus haute qualité méthodologique démontrait que c'est le questionnaire PRAFAB qui avait l'indice de sensibilité au changement externe le plus élevé. La troisième étude réalisée a permis de déterminer la fidélité des mesures échographiques transpérinéales de morphologie et de fonction des muscles du plancher pelvien auprès de femmes ayant eu de la radiothérapie pour traiter un cancer pelvien. Les résultats démontrent qu'il existe une très bonne fidélité intra-évaluateur pour mesurer la longueur de la plaque des releveurs au repos (LP-R), lors d'une contraction maximale des MPPs (LP-MVC) et lors d'une manœuvre maximale de Valsalva (LP-MVM), ainsi que pour la longueur de l'urètre (UL). La fidélité inter-évaluateurs est jugée très bonne pour LP-R, et bonne pour LP-MVC, LP-MVM et UL. Cependant, la fidélité intra- et inter-évaluateurs est jugée pauvre pour la mesure de l'épaisseur du mur de la vessie (BWT). Enfin, la quatrième étude était une étude d'intervention qui a été réalisée à l'aide d'un devis expérimental à cas unique avec réplications. Le programme de réadaptation comprenait des exercices des MPPs effectués avec la technologie mobile Elvie, une rééducation vésicale et de l'éducation sur les habitudes de vie favorisant la continence urinaire. Le programme s'est déroulé à distance et était supervisé téléphoniquement par une physiothérapeute. Les résultats indiquent que 7 femmes sur 8 ont amélioré la sévérité de leur IU à la suite du programme de réadaptation selon la mesure principale, le Pad Test d'une heure. De plus, les résultats découlant de l'analyse de groupe démontrent une réduction significative du nombre de fuites urinaires et d'urgences urinaires au journal urinaire de trois jours, ainsi que du score au ICIQ-UI SF. Ainsi, les résultats présentés dans cette thèse soutiennent qu'une approche de réadaptation à domicile, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile et une supervision à distance par une physiothérapeute, peut réduire l'IU chez les survivantes d'un CE. / There is a high prevalence of urinary incontinence (UI) in women who have been treated for endometrial cancer (CE). Current knowledge on the effects of a rehabilitation program to reduce the severity of UI for this population is scarce. The main objective of this thesis was to verify the effects of an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology, in reducing the severity of UI in CE survivors. The secondary objectives of the works of this thesis were to 1) describe the extent of current knowledge on the use of mobile technologies for the treatment of UI, 2) to synthesize the evidence on the responsiveness of patient-reported outcome measures (PROMs) questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of a conservative intervention, and 3) to determine the intra and inter-rater reliability of ultrasound measurements for morphological and functional measurements of the bladder, urethra, and pelvic floor muscles (PFMs) in women who have been treated with pelvic radiotherapy. Four studies were carried out to meet these objectives. The first study was a systematic scoping review on the use of mobile technologies for the conservative management of UI. The results demonstrated that the mobile technologies studied for the treatment of UI have several important features that are recommended for healthcare. Evidence also indicates that the use of mobile technologies can be beneficial in reducing UI severity, for satisfaction, for treatment adherence and for treatment-related costs. The second study was a systematic review that synthesized the responsiveness indices from recommended PROMs questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of conservative intervention. The results established that the International Consultation on Incontinence for UI (ICIQ-UI SF) questionnaire presented the highest internal responsiveness index in a conservative intervention setting. In addition, the results established that the study with the highest methodological quality indicated that the PRAFAB-Q questionnaire was the one with the highest external responsiveness index. The third study carried out made it possible to determine the reliability of transperineal ultrasound measurements of the morphology and function of the pelvic floor muscles in women who have been treated with pelvic radiotherapy. The results demonstrate that there is very good intra-rater reliability for measuring the length of the levator plate at rest (LP-R), during maximal contraction of the PFMs (LP-MVC) during a maximal Valsalva maneuver (LP-MVM), as well as for the length of the urethra (UL). Results established that inter-rater reliability is very good for LP-R, and good for LP-MVC, LP-MVM and UL. However, intra- and inter-rater reliability are considered poor for the measurement of bladder wall thickness (BWT). Finally, the fourth study was an interventional study which was carried out using a single-case experimental design with replications. The rehabilitation program included PFM exercises performed with the Elvie mobile technology, bladder training and education on lifestyle to favor urinary continence. The program was conducted remotely (in-home) and was supervised by a physiotherapist through telephone follow-ups. The results indicate that 7 out of 8 women improved the severity of their UI measured by the main outcome, the one-hour Pad Test, after the rehabilitation program. In addition, the results from the group analysis demonstrate a significant reduction in the number of urine leaks and urinary urgency episodes on a three day bladder diary, as well as in the ICIQ-UI SF score, were found after the rehabilitation program. Thus, the results presented in this thesis support that an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology and remote supervision by a physiotherapist, can reduce UI in CE survivors.

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.

Titre de l'écran-titre (visionné le 19 février 204) / Les sarcomes sont des cancers rares du tissu conjonctif qui présentent une prépondérance de translocations chromosomiques. Les translocations chromosomiques sont souvent à l'origine du cancer en produisant des protéines de fusion à gain de fonction. Le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS) présente de fréquentes translocations chromosomiques qui fusionnent diverses sous-unités du complexe co-activateur NuA4/TIP60 avec des sous-unités du complexe répressif de Polycomb 2 (PRC2). Les complexes protéiques NuA4/TIP60 et PRC2 régulent la structure de la chromatine et l'expression des gènes d'une manière spécifique au contexte par la déposition de modifications d'histones et l'échange d'histones variantes ; ainsi, leur dérèglement par des translocations chromosomiques peut avoir des conséquences à l'échelle du génome. Cette thèse de doctorat explore la relation complexe entre les translocations chromosomiques et la carcinogenèse, en se concentrant sur les sarcomes stromaux de l'endomètre de bas grade (LGESS) et les tumeurs fibromyxoïdes ossifiantes (OFMT). Dans le premier chapitre, nous caractérisons deux translocations chromosomiques récurrentes dans ces cancers : EPC1-PHF1 et JAZF1-SUZ12. Cette étude identifie JAZF1 comme une sous-unité authentique du complexe NuA4/TIP60 et révèle un mécanisme moléculaire oncogène cohérent dans les deux fusions, qui implique la fusion physique des complexes NuA4/TIP60 et PRC2 pour former un complexe chimérique. Ces complexes de fusion délocalisent les activités de NuA4/TIP60 vers les gènes cibles de la polycomb et réduisent le H3K27me3 médié par PRC2 sur ces sites, ce qui conduit à une expression génique aberrante. Le deuxième chapitre présente une revue complète des mécanismes épigénétiques dans les sarcomes, en mettant l'accent sur le rôle des protéines de fusion dans la perturbation du transcriptome cellulaire. Ce chapitre explore la complexité et le parallélisme des voies épigénétiques dans les sarcomes, en se concentrant sur les translocations chromosomiques impliquant des régulateurs épigénétiques tels que les remodeleurs de la chromatine, les lysines acétyltransférases, les lysines méthyltransférases et les protéines du groupe polycomb. Ces informations nous permettent de mieux comprendre les interactions épigénétiques interdépendantes dans les sarcomes et peuvent servir de base à des thérapies ciblées. Le troisième chapitre caractérise une protéine de fusion récurrente dans le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS), MBTD1-EZHIP, qui forme un complexe chimérique NuA4-PRC2.1 et modifie les niveaux d'acétyl H4 et de H3K27me3 au niveau des gènes cibles de la polycomb. Cette étude révèle le paysage des modifications des histones des échantillons de patients LGESS avec translocation JAZF1-SUZ12, validant les mécanismes oncogéniques découverts au chapitre 1 tout en découvrant un mécanisme oncogénique supplémentaire impliquant une augmentation de H3K27me3 au niveau des gènes transcriptionnellement régulés à la baisse. Cette thèse fournit un examen multidimensionnel des translocations chromosomiques dans les sarcomes, découvrant de nouvelles perspectives dans les mécanismes moléculaires du LGESS et de l'OFMT et apportant des contributions au domaine de l'épigénomique du cancer. / Sarcomas are rare connective tissue cancers with a preponderance of chromosomal translocations. Chromosomal translocations often drive cancer by producing gain-of-function fusion proteins. Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS) exhibits frequent chromosomal translocations that fuse various subunits of the NuA4/TIP60 co-activator complex to subunits of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) complex. NuA4/TIP60 and PRC2 protein complexes regulate chromatin structure and gene expression in a context-specific manner by depositing histone modifications and exchanging variant histones; thus, their dysregulation through chromosomal translocations can have genome-wide consequences. This doctoral thesis explores the intricate relationship between chromosomal translocations and carcinogenesis, focusing on Low-Grade Endometrial Stromal Sarcomas (LGESS) and Ossifying FibroMyxoid Tumors (OFMTs). In the first chapter, we characterize two recurrent chromosomal translocations in these cancers: EPC1-PHF1 and JAZF1-SUZ12. This study identifies JAZF1 as a *bona fide* subunit of the NuA4/TIP60 complex and reveals a consistent molecular oncogenic mechanism in both fusions, which involves the physical merging of NuA4/TIP60 and PRC2 complexes to form a chimeric complex. These fusion complexes mislocalize NuA4/TIP60 activities to Polycomb target genes and reduce PRC2-mediated H3K27me3 at these sites, leading to aberrant gene expression. The second chapter provides a comprehensive review of epigenetic mechanisms in sarcomas, emphasizing the role of fusion proteins in disrupting the cellular transcriptome. This chapter explores the complexity and parallelism of epigenetic pathways in sarcomas, focusing on chromosomal translocations involving epigenetic regulators such as chromatin remodelers, lysine acetyltransferases, lysine methyltransferases, and Polycomb-group proteins. These insights enhance our understanding of the interdependent epigenetic interactions in sarcomas and can inform targeted therapeutics. The third chapter characterizes a recurrent fusion protein in Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS), MBTD1-EZHIP, which forms a chimeric NuA4-PRC2. 1 complex and alters H4 acetyl and H3K27me3 levels at Polycomb target genes. This study reveals the histone modification landscape of LGESS patient samples with JAZF1-SUZ12 translocation, validating the oncogenic mechanisms discovered in Chapter 1. We uncover an additional oncogenic mechanism involving increased H3K27me3 at transcriptionally downregulated genes. This thesis provides a multifaceted examination of chromosomal translocations in sarcomas, reporting novel insights into the molecular mechanisms of LGESS and OFMT and offering important contributions to the field of cancer epigenomics.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Une surexposition aux hormones stéroïdiennes peut entraîner dans certains tissus une induction de la prolifération et de la survie cellulaires menant à l'hyperplasie puis à la néoplasie. Les travaux de doctorat ont d'abord porté sur les hormones stéroïdiennes, principalement les oestrogènes, en lien avec le cancer de l'endomètre. La quantification de ces hormones au niveau circulant a permis de révéler que le profil hormonal est significativement différent chez les femmes atteintes d'un cancer comparativement à celui des femmes en santé. Les oestrogènes sont les hormones qui augmentent le plus en présence d'un cancer de l'endomètre, bien que les androgènes et les précurseurs surrénaliens circulants soient également plus élevés que chez les femmes saines. De plus, les oestrogènes en circulation sont associés à certaines caractéristiques clinico-pathologiques. Notamment, les femmes atteintes d'un cancer de type I (endométrioïde), de bas grade et/ou non-invasif présentent des niveaux d'oestrogènes circulants significativement plus élevés que les femmes atteintes d'un cancer de type II, de grade élevé et/ou invasif. Les analyses d'expression d'ARNm des gènes de la stéroïdogénèse dans les tumeurs vont de pair avec les dosages hormonaux et supportent l'hypothèse d'une augmentation de la synthèse des oestrogènes dans les tumeurs comparativement au tissu normal péritumoral. En effet, il semble que le sulfate d'oestrone, qui constitue un réservoir plasmatique d'oestrogènes, soit la source principale de production d'estradiol chez les femmes atteintes d'un cancer, ce qui est appuyé par l'analyse de corrélation des niveaux hormonaux en circulation. De plus, il semble y avoir une augmentation de l'inactivation du 2-méthoxyestradiol à effet protecteur, puisque l'expression en ARN des enzymes nécessaires à son catabolisme est augmentée dans les tumeurs. Cette hypothèse est supportée par l'observation que les niveaux circulants des dérivés glucuronides inactifs du 2-méthoxyestradiol sont plus élevés en présence de néoplasie. Les travaux ont également porté sur l'influence des variations héréditaires sur l'évolution du cancer de la prostate suite à un traitement telle la prostatectomie radicale ou la thérapie de privation d'androgènes. Les polymorphismes génétiques de gènes candidats liés aux voies de synthèse et de métabolisme des hormones stéroïdiennes ont été associés à une modification du risque de récidive biochimique, de progression clinique et de mortalité chez une population de Caucasiens atteints d'un cancer de la prostate. Des résultats similaires ont été obtenus pour les patients d'origine asiatique. Ainsi, la génétique du patient semble influencer l'évolution du cancer après traitement. En parallèle, l'analyse des hormones stéroïdiennes circulantes en lien avec ces variations génétiques supporte une altération de la synthèse et du métabolisme hormonal favorisant l'évolution tumorale. En conclusion, les données supportent que les hormones stéroïdiennes affectent le développement et l'évolution de cancers hormonodépendants, tels ceux de l'endomètre et de la prostate. Une meilleure compréhension du rôle joué par ces hormones et des facteurs génétiques les influençant pourrait permettre de développer de nouveaux marqueurs pronostiques et des traitements plus ciblés visant à contrer ces maladies et, éventuellement, de faire progresser la médecine personnalisée dans ce domaine.

L' étiologie du cancer de l'endomètre est méconnue. Pourtant, la LH et les prostaglandines activent via- leurs récepteurs spécifiques exprimés dans le cancer de l'endomètre, un second messager commun, soit l'AMPc impliquée dans la prolifération et l'invasion du cancer de l'endomètre. Les gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 sont surexprimés dans le cancer de l'endomètre et leur expression est connue pour répondre à la voie de l'AMPc via une stimulation par la LH et les prostaglandines. Les facteurs de transcription NUR 77 et C/EBPβ sont impliqués dans différents cancers et sont activés par la voie AMPc/PK.A, d'où notre hypothèse qu' ils pourraient activer la transcription des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 dans le cancer de l'endomètre. L'objectif de l 'étude est de déterminer si les facteurs NUR77 et C/EBPβ sont présents dans des lignées cellulaires du cancer de l'endomètre et s' ils pourraient être impliqués dans l'expression des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 dans ces cellules. J' ai pu démontrer la présence des deux facteurs dans différentes lignées cellulaires du cancer de l'endomètre. Cependant, mes résultats de transfections transitoires démontrent que NUR 77 et C/EBPβ activent faiblement les trois promoteurs à l'étude d'où l'intérêt de chercher d'autres collaborateurs impliqués dans l'expression des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 ou encore d' autres gènes régulés cibles par NUR77 et C/EBPβ dans le cancer de l'endomètre.