Il est maintenant reconnu qu'un excès ou un manque de tissu adipeux peut avoir un impact négatif sur la reproduction porcine. Ainsi, une faible adiposité résulte en une augmentation du temps requis pour le premier oestrus, une diminution des tailles de portées et une augmentation de l'intervalle sevrage-oestrus. Les producteurs de porcs étant payés selon le rendement en maigre des carcasses de porcs envoyés aux abattoirs, la sélection génétique des dernières années a surtout été orientée vers la production de porcs de plus en plus maigres. Cependant, cette réduction du tissu adipeux a, du même coup, entraîné de nombreux problèmes de reproduction et un taux de réforme des truies de plus en plus élevé. Nous savons aujourd'hui que les cellules adipeuses sont le siège d'une activité métabolique intense et qu'elles sont capables de sécréter une multitude de facteurs vers la circulation sanguine. Parmi ces facteurs, nous retrouvons diverses adipokines telles la leptine et l'adiponectine, lesquelles auraient des effets bénéfiques sur les organes reproducteurs. L'adiponectine est l'adipokine la plus abondamment sécrétée par le tissu adipeux et la présence de ses récepteurs, AdipoR1 et AdipoR2, au niveau des ovaires et de l'utérus de la truie suggère un rôle pour l'adiponectine sur diverses fonctions reproductrices. Dans cette étude, nous avons voulu déterminer l'effet de l'adiponectine recombinante sur l'utérus de la truie en utilisant un modèle in vitro de culture de cellules endométriales primaires. Dans un deuxième temps, nous avons étudié la modulation de l'expression de cette adipokine et de ses récepteurs pendant le cycle oestral et au début de la gestation. Utilisant la méthode de PCR en temps réel, nous avons tout d'abord confirmé la présence des récepteurs AdipoRl, AdipoR2 et cadhérine 13 dans l'endomètre de la truie et constaté que l'expression de ces gènes est modulée pendant le cycle oestral, étant à son maximum au milieu de la phase lutéale. Nous avons aussi observé une modulation de l'expression de l'adiponectine dans le tissu adipeux sous-cutané, avec un transcrit plus abondant chez les truies hypo-prolifiques (? 10 porcelets par portée) et les truies cycliques, comparativement aux truies hyper-prolifiques (? 15 porcelets par portée) et gestantes (jour 15 de la gestation), respectivement. Dans l'endomètre, le récepteur AdipoR2 est plus fortement exprimé chez la truie gestante que chez la cyclique, alors qu'il est plus élevé chez les truies hypo-prolifiques que chez les hyper-prolifiques. Chez l'embryon de 15 jours, le profil inverse est observé, avec une quantité plus élevée de transcrits observée pour les récepteurs AdipoRl et AdipoR2 chez les embryons issus des truies hyper-prolifiques. Bien que l'expression de la cadhérine 13 soit modulée pendant le cycle oestral, la gestation (cyclique vs gestante) et la prolificité (hyper- vs hypo-prolifique) ne présentent aucun effet significatif sur son expression. Finalement, l'utilisation de culture de cellules stromales endométriales primaires traitées à l'adiponectine recombinante a révélé une augmentation de l'expression en ARN messager des gènes de la prostaglandine synthétase 2 (PTGS2) et du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), deux gènes ayant un rôle clé en début de gestation pour la survie embryonnaire. De plus, cette modulation de l'expression génique serait médiée par l'activation des voies de signalisation de la MAPK-ERK1/2 et de la kinase activée par l'AMP (AMPK). Collectivement, ces résultats suggèrent une implication directe de l'adiponectine sur les cellules endométriales porcines et dans les processus de reproduction chez la truie, autant pendant le cycle oestral qu'en début de gestation. De plus, nos résultats identifient l'adiponectine comme un régulateur potentiel des adaptations métaboliques se produisant en début de gestation.

Le cancer de l'endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes en Europe, aux USA et au Japon. Les mécanismes de carcinogenèse endométriale sont encore mal appréhendés et les facteurs histopronostiques classiques ne permettent pas toujours de prédire le risque évolutif. Dans ce travail, l'étude de l'expression des métalloprotéases (MMP-2,-7 et -9) et des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases (TIMP-1 et -2) suggère l'implication de ce système enzymatique dans le processus de carcinogenèse endométriale avec un profil d'expression différent dans l'endomètre normal, l'hyperplasie et le cancer de l'endomètre. Nous avons par ailleurs pu montrer que l'analyse de l'expression de MMP-2 (gélatinase A) et de TIMP-2 permettait de définir un sous-groupe de cancer de l'endomètre qui était particulièrement à risque d'extension locale et à distance. Nos résultats ont également permis de confirmer le rôle prépondérant de la perte d'hétérozygotie (LOH) de TP53 dans la genèse des cancers de l'endomètre de type II et la survenue plus tardive de cet évènement dans les cancers de l'endomètre de type I (hormonodépendants). En terme de pronostic, l'analyse du gène TP53 par FISH (hybridation par fluorescence in situ) n'est pas supérieure à celle obtenue par IHC (immunohistochimie). Enfin, l'étude des corrélations histopronostiques réalisée dans ce travail suggère que l'évaluation conjointe de la ploïdie, de MMP-2 et TIMP-2, de p53, du Ki67 et des récepteurs hormonaux (E et P) sur les prélèvements tissulaires pourrait mieux définir une population à haut risque évolutif pouvant bénéficier de thérapeutique ciblée.

La classification du cancer de l'endomètre, basée sur l'histologie, conditionne la prise en charge thérapeutique alors qu'elle ne montre pas une pertinence suffisante pour prédire l'envahissement ganglionnaire. La détermination de profils d'expression biologiques corrélés au statut ganglionnaire et à d'autres facteurs pronostiques majeurs tels que les emboles apparait donc fondamentale pour mieux adapter la prise en charge. Nous avons montré, par une analyse de puce à partir des ARNs extraits de tissus sous paraffine de cancer de l'endomètre de type endométrioide, de grade 1-2, supposé limité à l'utérus, que les niveaux d'expression de cinq micro-ARNs (miR-34c-5p, -375, -184, -34c-3p, et -34b-5p) étaient plus faibles dans les tissus tumoraux avec envahissement ganglionnaire. Les niveaux d'expression de trois micro-ARNs (miR-34c-5p, -23b-5p, et -23c) étaient plus faibles dans les tissus tumoraux avec emboles lymphovasculaires. Une analyse par RT-qPCR a permis de déterminer des seuils de micro-ARNs corrélés aux facteurs pronostiques. Les patientes avec seuil d'expression du micro-ARN-184 <0,30 avaient un envahissement ganglionnaire dans 60% des cas, contre 11,5% pour les patientes avec un seuil d'expression de micro-ARN-184 >0,30, p=0,006. Les patientes avec seuil d'expression du micro-ARN-34c-5p <0,15 avaient un risque plus élevé d'avoir des emboles (92,3%) que les patientes avec un seuil d'expression de micro-ARN-34c-5p >0,15 (0,0%), p<0,001. Ces profils d'expression de micro-ARNs fournissent les bases pour de nouvelles études sur la fonction des micro-ARNs dans le cancer de l'endomètre et pourraient constituer un nouvel outil au diagnostic du statut ganglionnaire. / Current histological classification of early-stage endometrial cancer (EC) may show insufficient accuracy to precisely predict lymph node metastases leading to potential over or under treatment. Hence, additional highly sensitive and specific molecular prognostic biomarkers correlated with prognostic factors, such as nodal involvement and lymphovascular space involvement (LVSI), are needed to better adapt surgical management and adjuvant therapies. We fstudied by microarray analysis microRNA expression profiles of formalin-fixed paraffin-embedded grade 1–2 supposed early-stage endometrioid adenocarcinomas specimen. The expression levels of 5 microRNAs (miR-34c-5p, -375, -184, -34c-3p, et -34b-5p) were lower in the EC with positive nodal status compared to those with negative nodal status. The expression levels of 3 microRNAs (miR-34c-5p, -23b-5p, et -23c) were lower in the EC with positive LVSI compared to those with negative LVSI. A quantitative reverse transcriptase–PCR assay was used to determine micro-RNAs thresholds correlated with prognostic factors. Women with a microRNA-184-fold change <0.30 were more likely to have positive lymph node (n=6; 60.0%) compared with those with a microRNA-184-fold change >0.30 (n=3; 11.5%), p=0.006. Women with a microRNA-34c-5p fold change <0.15 were more likely to have positive LVSI status (n=12; 92.3%) compared with those with a microRNA-34c-5p fold change >0.15 (n=0; 0.0%), p<0.001. These microRNA expression profiles may provide a basis for further studies of the micro-RNA function in endometrioid adenocarcinoma, and be used as a diagnostic tool.

Introduction : La fécondation in vitro est de mieux en mieux connue et en amélioration constante, cependant les taux d’implantation et de grossesse sont encore bas (environ 35% par fécondation in vitro). Un des enjeux de l’amélioration de la fécondation in vitro est le développement embryonnaire et l’implantation. Pour cela, la co-culture des embryons sur un tapis de cellules endométriales maternelles autologues peut être utilisée pour améliorer le développement embryonnaire (taux d’embryon se développant jusqu’à J5 : blastocyste) et l’implantation. L’objectif de l’étude est d’étudier le lien entre la qualité du tapis cellulaire et le développement embryonnaire. Matériel et méthodes : Cette étude est une sous analyse de l’essai clinique randomisé en double aveugle OvoGen, comparant le taux de blastulation et de grossesse dans deux groupes randomisés : le groupe étude, dans lequel les embryons se développent sur un tapis cellulaire endométrial maternel et le groupe contrôle, dans lequel les embryons sont cultivés dans du milieu conventionnel. Nous avons analysé la qualité des tapis cellulaire du groupe étude (confluence des cellules, taux de cellules épithéliales et vitalité des cellules stromales) par rapport au développement embryonnaire et au taux de grossesse. Résultats : 50 tapis de cellules endométriales maternelles et 291 embryons sur les puits ont été analysés de 2012 à 2015 à la clinique ovo (Montréal, Québec). La qualité des embryons n’était pas changée par la qualité des tapis (p=0,65 pour la confluence, p=0,25 pour le taux de glande et p=0,92 pour la viabilité des cellules). En revanche, le taux de grossesse augmentait quand la confluence diminuait (p=0,022) et lorsque la viabilité des cellules stromales augmentait (p=0,001). De plus, la qualité des tapis était dépendante de la date de la biopsie : la biopsie faite à J7 après l’ovulation permettait une meilleure qualité de puits (confluence augmentée, p=0,045, taux de glande augmenté p=0,004 et viabilité stromales augmentée p=0,001) que la biopsie faite à J5 post ovulation. Discussion : Aucune des nombreuses études sur la co-culture ne porte sur la qualité des tapis cellulaire. Il est intéressant de noter que le taux de grossesse augmente avec la diminution de la confluence et l’augmentation de la viabilité des cellules stromales dans les puits contenant les embryons transférés. Comme il a déjà été démontré, (1)le jour de la biopsie endométriale influe sur la qualité du tapis cellulaire en coculture et pour que celui-ci soit de bonne qualité, il faut que l’endomètre soit réceptif (après J19 du cycle). Conclusion : Nous avons montré que la qualité des tapis cellulaires dépendait du jour de la biopsie d’endomètre et que cette qualité pouvait influencer le bénéfice de la co-culture. Il serait intéressant d’étudier la réceptivité de l’endomètre au moment de la biopsie avant utilisation des cellules en co-culture pour optimiser la qualité du tapis cellulaire. / Introduction: Lot's of progress has been made in the process of in vitro fertilization (IVF) in the last years. However, the pregnancy rate is still low. There are two important issues in IVF: embryo development and implantation. One answer may be the endometrial autologue co-culture which could improve the embryo development and the implantation rate in many ways. The aim of this study is to assess the effect of co-culture quality on human embryo development and implantation rate. Materials and methods: The ovogen study was a randomized, double blind trial analysis. OvoGen compared the blastulation and the pregnancy rate in two randomized groups: the study group, with autologous endometrial co-culture and the control group, with conventional media. The outcome of our study was to assess the correlation between the quality of autologous endometrial co-culture (cells confluence, rate of epithelials cells and stromals cells viability) and the embryo development. Results: FIfty patients in the co-culture group were analyzed between 2012 to 2015 at the ovo clinic (Montreal, Quebec). 291 embryos were analyzed, each cocultured on a monolayer endometrial cells. The embryo quality was not significantly linked with the co-culture quality (p=0,65 for the cells confluence, 0,25 for the epithelial cells rate and 0,92 for the stromal cells viability). On the other hand, the 11 pregnancy rate increased in correlation with the decreasing of the confluence (p=0,022) and the increase of stromal cells (p=0,001). Moreover, the moment of the biopsy had an effect on the co-culture: when the biopsy was performed seven days after the ovulation, the quality of the co-culture was better (confluence increased p=0,045, epithelials cells increased p= 0,004 and stromal cells viability increased p=0,001) than when the biopsy was done five days after the ovulation. Discussion: There were no previous study on the quality of the co-culture and its effect on the embryo development. The fact that the pregnancy rate increased with the decrease of the confluence in the co-culture is interesting. Indeed, we could easily explain why a huge confluence could be prejudicial for the dialog between embryo and endometrium. Moreover, in accordance with previous experience, the day of the biopsy in the cycle is important for the quality of the endometrium. This is why the day of the biopsy may have an effect on the co-culture quality. Conclusion: Our results show that the moment of the biopsy has an effect on the quality of the co-culture and that the quality of the co-culture has an effect on the pregnancy rate. It could be interesting to study the endometrium receptivity on the biopsy before the co-culture to optimize the quality and the benefit of the co-culture.

Le récepteur de haute affinité 1 (NTSR1) et son agoniste, la neurotensine (NTS), sont corrélés avec l’agressivité tumorale dans la plupart des tumeurs solides, y compris les cancers hormono-dépendants. Comme l’endomètre et l’ovaire sont également soumis à une régulation hormonale, nous avons évalué la contribution de NTS/NTSR1 à la carcinogenèse de l’endomètre et de l’ovaire. L’expression du récepteur de la neurotensine 1 (NTSR1) et la méthylation du promoteur NTSR1 (HM450) ont été analysées dans 385 cas de carcinome de l’endomètre du Cancer Genome Atlas (TCGA). De plus, à partir d’une série de 100 carcinomes de l’endomètre et de 66 échantillons d’endomètre bénin, l’expression de NTS et NTSR1 a été évalué par immunohistochimie. La série TCGA d’adénocarcinomes ovariens séreux de haut grade et une série de 46 tissus ovariens ont également été analysés. Dans la série TCGA de carcinomes de l’endomètre, le taux d’ARN messager de NTSR1 (ARNm) était négativement corrélé avec la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) (p = 0,0012 et p = 0,0116, respectivement), et positivement corrélé avec le grade (p = 0,0008). En incluant seulement les carcinomes endométrioïdes, le niveau d’ARNm de NTSR1 était également négativement corrélé avec la SG (log-rank:p < 0.0001) et la SSP (log-rank: p = 0.002). Une forte expression d’ARNm de NTSR1 était significativement associée à une perte de méthylation du promoteur NTSR1. L’expression immunohistochimique de NTS et NTSR1 était significativement augmentée dans l’adénocarcinome (n = 100), par rapport à l’endomètre bénin (p <0,001). L’expression de NTSR1 était positivement corrélée avec le grade (p = 0,004). Une forte expression du NTSR1 cytoplasmique était significativement corrélée avec une SG et une SSP plus courtes (p < 0,001 et p = 0,001, respectivement). Cette corrélation restait significative en excluant les sous-types non-endométrioïdes (p = 0,04 et p = 0,02, respectivement). En analyse multivariée, l’expression de NTSR1 était un facteur de mauvais pronostic indépendant (p = 0,004). Nos résultats indiquent également la présence d’une corrélation positive entre l’expression du marqueur de prolifération MCM6 et le grade histologique dans le sous-type endométrioïde (grade I, 66,7 %, grade II, 75,3 %, grade III, 81,4 %, p <0,001) et une corrélation inverse à la SG et à la SSP (p = 0,02 pour les deux). Dans la cohorte TCGA, les analyses de Cox univariées et multivariées (p = 0,003 et p = 0,03, respectivement) ont révélé que les z-scores élevés de l’ARNm de MCM6 étaient associés à une SG réduite. Ces associations étaient absentes pour Ki-67. Il n’y avait pas de corrélation significative entre NTSR1 et MCM6 ou Ki-67. Dans l’adénocarcinome de l’ovaire, la NTS et NTSR1 ont été détectés dans 72 % et 74 % des cancers de l’ovaire, respectivement. En outre, dans la grande série d’adénocarcinomes ovariens séreux de haut grade, l’ARNm de NTSR1 s’est avéré être en corrélation avec des stades plus élevés et la résistance au platine (p = 0.02). Ceci est concordant avec les résultats expérimentaux montrant que l’antagoniste très spécifique de NTSR1, le SR48692, a augmenté la réponse au carboplatine dans les cellules cancéreuses de l’ovaire et les tumeurs expérimentales induites. Lorsque le SR48692 est combiné avec du carboplatine, une augmentation majeure des dommages à l’ADN induits par le platine et de la mort cellulaire, ainsi qu’une diminution de la croissance tumorale, a été notée. La surexpression de NTSR1 est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers de l’endomètre et de l’ovaire, mettant en évidence la contribution de NTS dans la progression du cancer et ses utilisations en tant que marqueur pronostique, et en tant que cible thérapeutique potentielle. L’ajout d’un inhibiteur de NTSR1 en association avec une thérapie à base de sel de platine pourrait améliorer la réponse au traitement / The high affinity receptor 1 (NTSR1) and its agonist, neurotensin (NTS), are correlated with tumor cell aggressiveness in most solid tumors, including hormone-dependent cancers. As the endometrium and ovary are also subjected to hormonal regulation, we evaluated the contribution of NTS to endometrial and ovarian carcinogenesis. Neurotensin receptor 1 (NTSR1) expression and NTSR1 promoter methylation (HM450) were analyzed in 385 cases of endometrial carcinoma from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Additionally, from a series of 100 endometrial carcinomas, and 66 benign endometrium samples, NTS and NTSR1 labeling was evaluated by immunohistochemistry. The TCGA series for ovarian high-grade serous adenocarcinoma and a series of 46 ovarian tissues were also analyzed. Using TCGA series, NTSR1 messenger RNA (mRNA) level was negatively correlated with overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) (p = 0.0012 and p = 0.0116, respectively), and positively correlated with the grade (p = 0.0008). When including only endometrioid carcinomas, NTSR1 mRNA level continued to be negatively correlated with OS (log-rank: p < 0.0001) and PFS (log-rank: p = 0.002). A higher NTSR1 mRNA level was significantly associated with a loss of NTSR1 promoter methylation. Immunohistochemical expression of NTS and NTSR1 was significantly increased in adenocarcinoma (n = 100), as compared to benign endometrium (p < 0.001). NTSR1 expression was positively correlated with grade (p = 0.004). High immunohistochemical expression of cytoplasmic NTSR1 was significantly correlated with a shorter OS and PFS (p < 0.001 and p = 0.001, respectively). This correlation remained significant when excluding non-endometrioid subtypes (p = 0.04 and p = 0.02, respectively). In multivariate analysis, the expression of NTSR1 was an independent prognostic factor (p = 0.004). Our evidence indicated also the presence of a positive correlation between expression of proliferation marker, MCM6 and the histological grade of endometrioid endometrial adenocarcinoma (grade I, 66.7 %; grade II, 75.3 %; grade III, 81.4 %; p < 0.001) and an inverse correlation with OS ans PFS (p = 0.02 for both). For in silico analyses of the TCGA cohort, both univariate and multivariate Cox analyses (p = 0.003 and p = 0.03, respectively) revealed high MCM6 mRNA Z-scores associated with reduced OS. These associations were absent for Ki-67. No significant correlation between NTSR1 and MCM6 or Ki-67 was found. In ovarian adenocarcinoma, NTS and NTSR1 were detected in 72 % and 74 % of ovarian cancer, respectively. Furthermore, in a large series of high-grade ovarian cancer, NTSR1 mRNA was shown to correlate with higher stages and platinum resistance (p = 0.02). This correlates with experimental results showing the very specific NTSR1 antagonist, SR48692, enhanced the response to carboplatin in ovarian cancer cells and experimental tumors. When SR48692 is combined with carboplatin, a major improvement of platinum-induced DNA damage and cell death, as well as a decrease in tumor growth, was noted. NTSR1 overexpression is a poor prognostic factor in endometrial and ovarian cancer, highlighting the contribution of NTS in cancer progression and its uses as a prognostic marker, and as a potential therapeutic target. The addition of NTSR1 inhibitor in combination with platinum salt-based therapy could improve the response to the drug

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L’implantation embryonnaire repose sur une synchronisation spatio-temporelle entre un placenta fonctionnel et un endomètre réceptif. La réceptivité endométriale requiert la différenciation des cellules stromales en cellules déciduales sous l’effet des hormones ovariennes (œstrogènes et progestérone). Le placenta est un organe transitoire constitué de deux types cellulaires. Le cytotrophoblaste villeux est responsable des échanges fœtaux maternels et de la fonction endocrine du placenta. Le cytotrophoblaste extravilleux présente des propriétés invasives et assure ainsi l’ancrage du placenta dans l’endomètre maternel. Un dialogue paracrine complexe entre les cellules placentaires et endométriales s’établit au cours des premières étapes de l’implantation.L’adiponectine est une adipokine produite majoritairement par le tissu adipeux. Elle contrôle le métabolisme glucido-lipidique et joue le rôle d’hormone insulino-sensibilisatrice. Dans de nombreux tissus, l’adiponectine exerce des effets anti-prolifératifs, pro-invasifs et pro-différenciants. L’adiponectine et ses récepteurs ADIPOR1 et ADIPOR2 sont présents à l’interface fœto-maternelle. Le placenta et l’endomètre sont donc des tissus cibles de l’adiponectine.Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux effets directs de l’adiponectine à l’interface foeto-maternelle au cours du premier trimestre de grossesse.Dans une première partie, nous avons observé que l’adiponectine exerce des effets anti-différenciants et anti-invasifs dans les cellules stromales endométriales.Dans un second temps, nous avons démontré que l’adiponectine favorise la production de glycogène dans les cellules déciduales. Inversement, l’adiponectine semble limiter l’entrée du glycogène dans les cellules placentaires. Ces résultats démontrent que l’adiponectine pourrait contrôler la nutrition histiotrophe du foetus.Dans une dernière partie, nous avons observé que l’adiponectine diminue l’expression des transporteurs de nutriments et exerce une action pro-apoptotique dans le trophoblaste villeux. Ces derniers résultats pourraient permettre de mieux comprendre le rôle de l’adiponectine dans les pathologies placentaires telles que le retard de croissance intra-utérin qui se caractérise par une diminution du poids foetal et une augmentation de l’apoptose des cellules trophoblastiques.L’ensemble de ces résultats montre que l’adiponectine est un acteur clé du dialogue foeto-maternel au cours de la grossesse précoce en contrôlant la maturation d’un endomètre fonctionnel et en régulant les échanges nutritifs transplacentaires. / Embryo implantation requires a spatiotemporal synchronization between a functional placenta and a receptive endometrium. Endometrium receptivity based on the differentiation of stromal cells into decidual cells, under the influence of ovarian hormones (estrogens and progesterone). The placenta is a transient organ composed of two cell types. Villous trophoblast ensures fetal-maternal exchanges and the endocrine functions. Extravillous trophoblast acquire an invasive phenotype resulting in the placenta anchoring in the endometrium. Then, a complexe paracrine dialog between placental cells and endometrial cells is established during the first stages of the embryo implantation.Adiponectin is an adipokine predominantly produced by the adipose tissue. This cytokine has an important role in the control of energy metabolism and displays an insulin-sensitizing action. In some cell types, adiponectin limits proliferation, but promotes invasion and differentiation. Adiponectin and its receptors ADIPOR1 and ADIPOR2, are expressed at the fetal-maternal interface. Thus, endometrium and placenta are adiponectin targets.In this work, we aimed to determine adiponectin direct effects at the human fetal maternal interface during the first trimester of pregnancy.In a first part, we observed that adiponectin limits differentiation and invasion in endometrial stromal cells.In a second part, we showed that adiponectin promotes glycogen production by decidual cells. Conversely, adiponectin seems to limit glycogen uptake by placental cells. These results demonstrate that adiponectin could regulate histiotrophic nutrition to the fetus.In a last part, we demonstrated that adiponectin down-regulates the expression of nutrient transporters and promotes apoptosis in villous trophoblast. These last results could help to better understand the adiponectin roles in some placental pathologies, as intrauterine growth restriction, characterized by a decreased fetal weight and a enhanced trophoblastic apoptosis. Altogether, these results demonstrate that adiponectin is a key regulator of the fetal-maternal dialog by controlling the differentiation of a functional endometrium and by regulating transplacental nutrient exchanges.

L'utérus est un organe hautement dynamique, qui subit des changements morphologiques durant le cycle œstral sous l'influence des hormones sexuelles. Ces adaptations sont essentielles à l’homéostasie utérine et résultent d’une régulation minutieuse de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire par de nombreuses voies de signalisation. Nous avons émis l'hypothèse que la voie Hippo est impliquée dans l'homéostasie utérine chez l’espèce bovine, et nous avons tenté de déterminer les variations de ses constituants. Des biopsies de l'endomètre et des échantillons de sang ont été obtenus aux jours 0, 3 et 10 du cycle chez 14 vaches. Les concentrations sanguines de progestérone et d’œstrogène ont confirmé la progression du cycle œstral chez cinq vaches. Des analyses immunohistochimiques, Western Blot et RT-PCR ont été réalisées sur les biopsies afin d’évaluer la variation des composantes de la voie Hippo et de ses gènes cibles. Nous avons démontré la présence de YAP et de TAZ dans l'endomètre bovin à tous les moments du cycle œstral. Elles présentaient une expression cytoplasmique dans l'épithélium glandulaire, et présentaient une expression nucléaire dans le stroma à J0 et J10 et dans l'épithélium luminal à J3. Nous avons également noté une tendance à l'augmentation des concentrations de la forme phosphorylée de YAP au jour 3 du cycle œstral par rapport aux jours 0 et 10. Cette augmentation a été corrélée à une diminution de l'expression du gène CTGF au jour 3 par rapport aux autres jours du cycle œstral. En conclusion, nous avons démontré que la voie Hippo est exprimée différentiellement dans l'utérus bovin au cours du cycle œstral. / The uterus is a highly dynamic organ that changes morphologically under the influence of sexual hormones during the estrous cycle. These adaptations are essential for the proper function of the uterus and are due to the careful regulation of cell proliferation, differentiation, and apoptosis by numerous signaling pathways. We hypothesized that the Hippo pathway is implicated in uterine homeostasis in cattle, and we aimed to determine the variation of its canonical constituents during the bovine cycle. Endometrial biopsies and blood samples were obtained on days 0, 3, and 10 of the cycle in 14 cows. Progesterone and estrogens blood concentrations were measured and confirmed the status of the oestrus cycle in five cows. Immunohistochemistry, western blot, and RT-PCR were then performed on their endometrial biopsies to evaluate the Hippo components and targeted genes. Our results showed the presence of YAP and TAZ in the bovine endometrium at all time point. Both proteins displayed cytoplasmic expression in the glandular epithelium while exhibiting nuclear expression in the stroma on D0 and D10 and in the luminal epithelium on D3. We also noted a tendency for an increased amount of phosphorylated YAP during day 3 of the estrous cycle compared to days 0 and 10. It was correlated with a decreased expression of CTGF (Hippo target gene) on day 3 compared to the other day of the cycle. In conclusion, we can confirm that Hippo is differentially expressed in the bovine uterus during the estrous cycle.

L’immunologie de la reproduction englobe les principes de l’immunologie générale et les aspects spécifiques de la reproduction et du développement. Les Colony Stimulating Factors (CSFs) sont une illustration de l'application médicale de ce domaine. Dans la famille des CSFs, le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) apparaît aujourd'hui comme une thérapie innovante dans divers cas d'échec de la reproduction, bien que ses cibles et ses effets ne soient pas encore clairement établis. Dans ce travail, à travers une revue sur les CSFs dans la reproduction, une étude consacrée aux gènes cibles du G-CSF dans l'endomètre humain, et une étude consacrée aux effets de la supplémentation systémique en G-CSF sur l’implantation embryonnaire murine, nous avons essayé d'approcher certains mécanismes d'action possibles pour cette cytokine. Dans les modèles murins fertiles et pro-abortifs, la supplémentation systémique en G-CSF, ciblant spécifiquement l’endomètre préimplantatoire, modifie les taux d’implantation embryonnaire. Dans l’endomètre humain, certaines dérégulations préimplantatoires de gènes cibles du G-CSF ont également été observées chez les patients infertiles. L'influence du G-CSF sur ces gènes cibles a été également illustrée dans un modèle ex-vivo de culture endométriale. Ces cibles dont l’expression est influencée par le G-CSF sont décrites comme des molécules clés dans le processus implantatoire, intervenant sur l’adhésion embryonnaire, la migration cellulaire, le remodelage des tissus et l'angiogenèse locale. Ces données suggèrent des possibilités de diagnostic préventif et pré-conceptionnel de certains échecs de reproduction, considérés jusqu’à maintenant comme idiopathiques, et de thérapies innovantes orientées, afin d’optimiser la réceptivité du biosenseur endométrial afin de permettre une implantation embryonnaire harmonieuse et une grossesse évolutive. / Reproductive Immunology involves general immunology principles and special aspects of reproduction and development. Colony Stimulating Factors (CSFs) are an illustration of the medical application of this domain. In the CSF family, Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) appears today as a promising therapy in various cases of reproductive failure although its targets and effects are not clearly established. In this work, through a review on CSFs in reproduction, a study dedicated to human endometrial targets of G-CSF, and a study dedicated to systemic G-CSF supplementation effects on murine embryo implantation, we tried to approach some possible mechanisms of action of this cytokine. In the considered non-abortive and abortion-prone murine models, the timed systemic G-CSF supplementation, targeting specifically the pre implantation endometrium, influenced the embryo implantation process. Some pre conceptual human endometrial dysregulations of G-CSF target genes were also observed in infertile patients. The endometrial influence of G-CSF on these target genes was also illustrated in an ex-vivo model. These molecules under G-CSF influence are described as critically involved in embryo implantation process, by influencing embryo adhesion, cell migration, tissue remodelling and angiogenesis. These data suggest possible pre-conceptual preventive diagnosis of such reproductive failures and future orientated therapies to optimise the endometrial biosensor and the further embryo implantation and ongoing pregnancy.