The polyamines, spermine, spermidine and putrescine, are a group of aliphatic amines that interact with diverse cellular targets such as nucleic acids and proteins. The polyamines may act as physiological modulators of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. The processes mediated by NMDA receptor include synaptic plasticity and formation of neural circuitry consequently in the learning and memory process. However, little is known about the role of systemic administration endogenous modulators of the NMDA receptor, such as polyamines, in Pavlovian fear conditioning learning. In this paradigm, an emotionally neutral conditioned stimulus (CS), such as a tone, elicits behavioral responses after association with a noxious aversive unconditioned stimulus (US), such as a brief electric footshock. Once the CS-US association is learned, innate physiological and behavioral responses appear, such as freezing. Therefore, the present study was conducted to investigate whether the immediate post-training intraperitoneal injection of spermidine (1-100 mg/kg), an agonist of the NMDA receptor polyamine binding site, arcaine (0-360 min post- training), an antagonist of the NMDA receptor polyamine binding site and/or MK-801, a noncompetitive antagonist of the NMDA receptor, affected classical fear conditioning in rats. Intraperitoneal administration of arcaine (10 mg/kg) decreased, within a limited time window (0-180 min post-training), while spermidine (10-100 mg/kg) increased contextual and auditory fear conditioning. Arcaine or MK-801 co-administration, at a dose that had no effect per se, reversed the facilitatory effect of spermidine. These results provide evidence that endogenous and exogenous systemic administration of polyamine binding site ligands modulate early consolidation of fear-conditioning task. The facilitatory effect induced by spermidine would be NMDAreceptor-mediated. / As poliaminas endógenas, putrescina, espermina e espermidina são aminas alifáticas que atuam como moduladores endógenos de diversos canais iônicos, incluindo o subtipo de receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDA-R) os quais estão envolvidos com plasticidade sináptica e formação de circuitos neurais, consequentemente em processos de aprendizagem e memória. No entanto, não se sabe o papel das poliaminas administrados sistemicamente sobre o aprendizado do medo condicionado Pavloviano. Neste teste comportamental, um estímulo condicionado neutro (CS), tal como um tom, provoca respostas comportamentais depois da associação com um estímulo incondicionado aversivo (US), como um choque. Quando a associação CS-US é aprendida, respostas fisiológicas e comportamentais inatas aparecem tal como o comportamento de congelamento. Assim nós investigamos o efeito da administração intraperitoneal de espermidina, um agonista do sítio das poliaminas no NMDA-R, da arcaína, um antagonista do sítio das poliaminas no receptor NMDA, em uma determinada janela de tempo (0-360 min após o treino) e do MK-801, um antagonista não competitivo do NMDA-R, sobre a consolidação da memória na tarefa do medo condicionado clássico em ratos. Para isso, os ratos foram treinados, recebendo três pareamentos de tom (10 seg-2.000 Hz, 90 dB) e choque (1 seg-0,6 mA) nas patas com intervalos de 40 segundos e imediatamente após o treino recebiam injeções intraperitoneal de espermidina (1-100 mg/kg), arcaína (0,1-10 mg/kg), MK-801 (0,001-0,1 mg/kg), associação de espermidina (100 mg/kg) e arcaína (0,1 mg/kg) ou associação de espermidina (100 mg/kg) e MK-801 (0,001 mg/kg). Após 24h foram testados na tarefa do medo condicionado contextual e 48 h após ao medo condicionado ao tom. A administração de arcaína (0-180 min após o treino) e do MK-801 diminuiu, enquanto que espermidina aumentou o condicionamento de medo ao contexto e ao tom. A arcaína e o MK-801, em doses que não apresentaram efeito per se sobre a memória, reverteram o efeito facilitatório sobre a memória, causado pela espermidina. Estes resultados indicam que as poliaminas endógenas e exógenas modulam o início da consolidação da tarefa do medo condicionado quando administradas por via sistêmica em ratos, provavelmente esses efeitos são mediados pela modulação do NMDA-R.

The endogenous poliaminas, putrescine, spermidina and spermine are aliphatics amines that are present in high concentrations in the central nervous system (SNC). The action of the poliamines involves the modulation of several ionic channels, including the subtype of glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA). The processes mediated by NMDA receptor include synaptic plasticity and formation of neural circuitry. It is believed that these plasticities happening in some cerebral areas specifies, as the hippocampus, are critical for the learning and memory processes. It is described that spermidine (SPD), as well as the nitric oxide are directly involved with processes of formation of the memory. Therefore, we investigated the involvement of the nitric oxide in the facilitatory effect induced by SPD on the memory of males Wistar rats. For that, the rats were bilaterally cannulae in the hippocampus, after the surgical recovery, the animals were trained in the inhibitory avoidance task, injected bilaterally in the hippocampus and tested in the same task. Thirty minutes after the administration of the drugs the animals were decapitated and the nitrite and nitrate levels (NOX) they were determined in the hippocampus of the rats. The bilateral injection of 0.1 nmol of L-NAME, a non-selective inhibitor of the nitric oxide synthase, SPD (0.2 nmol) or the association of SPD and L-NAME, were achieve Immediately after the training in the inhibitory avoidance task. The administration of L-NAME didn't cause effect per se on memory and it reverted the facilitatory effect induced by SPD. Spermidine increased the levels of NOX in the hippocampus, and the coinjection of L-NAME prevented this increase induced by SPD. The systemic administration of 7-NI (30 mg/kg), a selective inhibitor of the nitric oxide synthase neuronal, 30 minutes before the training of it the inhibitory avoidance impaired the memory and didn't prevent the increase in the levels of NOX induced by SPD. None of the drugs studies altered the locomotor activity of the animals. These results suggest that the facilitatory effect of the memory induced by SPD it is mediated, at least partly, for the increase of the synthesis of the nitric oxide. / As poliaminas endógenas, putrescina, espermidina e espermina, são aminas alifáticas que estão presentes em altas concentrações no sistema nervoso central (SNC). A ação das poliaminas envolve a modulação de diversos canais iônicos, incluindo o subtipo de receptor glutamatérgico N-metil-Daspartato (NMDA). Os processos mediados pelo receptor NMDA incluem plasticidade sináptica e formação de circuitos neurais. Acredita-se que estas plasticidades ocorrendo em algumas regiões cerebrais especificas, como o hipocampo, são críticas para os processos de aprendizado e memória. Está descrito que espermidina (SPD), assim como o óxido nítrico (NO) estão diretamente envolvidos com processos de formação da memória. Assim nós investigamos o envolvimento do óxido nítrico sobre a melhora da memória induzida por SPD em ratos Wistar machos. Para isso, os ratos foram canulados bilateralmente no hipocampo, após a recuperação cirúrgica, os animais foram treinados no aparelho de esquiva inibitória, injetados bilateralmente no hipocampo e testados no mesmo aparelho. Trinta minutos após a administração das drogas os animais foram decapitados e os níveis de nitrito e nitrato (NOX) foram determinados no hipocampo dos ratos. A injeção bilateral de 0,1 nmol de L-NAME, um inibidor não seletivo da óxido nítrico sintase, SPD (0,2 nmol) ou a associação de SPD e L-NAME, foram realizadas imediatamente após o treino na tarefa de esquiva inibitória. A administração de L-NAME não causou efeito per se sobre a memória e reverteu o efeito facilitatório causado pela SPD. Espermidina aumentou os níveis de NOX no hipocampo, e a co-injeção de L-NAME preveniu este aumento induzido por SPD. A administração sistêmica de 7-NI (30 mg/kg), um inibidor seletivo da óxido nítrico sintase neuronal, 30 minutos antes do treino da esquiva inibitória piorou a memória e não preveniu o aumento nos níveis de NOX induzidos por SPD. Nenhuma das drogas estudas alterou a atividade motora dos animais. Estes resultados sugerem que o efeito facilitatório da memória induzido por SPD é mediado, pelo menos em parte, pelo aumento da síntese do óxido nítrico.