La Société Européenne de Cardiologie recommande pour les patients insuffisants cardiaques, en plus de la prise en charge médicamenteuse et interventionnelle, une prise en charge de type « éducation du patient » pour améliorer leur qualité de vie. En France, des programmes multidisciplinaires d’éducation du patient en hôpital ont mesuré leurs effets sur les ré-hospitalisations, la mortalité et le taux de participation des patients aux programmes. Certaines études internationales ont mesuré l’effet de programmes éducatifs délivrés par des équipes hospitalières multidisciplinaires, d’autres ont recruté des patients en soins primaires, mais les programmes étaient conduits par des infirmières ou des assistants des médecins généralistes. Ce type de programme ne reflète pas la situation actuelle en France où la plupart des patients sont suivis en ambulatoires par leurs médecins généralistes. Il semblait nécessaire de connaître plus précisément l'effet de programmes d'éducation du patient délivrés par les médecins généralistes auprès de leurs propres patients. L’objectif principal de l’étude ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) était d’évaluer si un programme d’éducation des patients insuffisants cardiaques délivré par leurs médecins traitants et suivis en médecine générale, améliorait leur qualité de vie. Cette étude interventionnelle, contrôlée, randomisée en grappes, a inclus 241 patients insuffisants cardiaques chroniques suivis par 54 médecins généralistes pendant 19 mois. Les médecins généralistes du groupe intervention ont été sensibilisés pendant 2 jours au programme d’éducation du patient et entrainés à adapter leurs propres objectifs d'éducation aux attentes du patient. Plusieurs séances d'éducation ont été simulées au cours de la formation des médecins. La 1re séance comportait un bilan éducatif explorant le mode de vie et les habitudes alimentaires, l'activité physique, les activités de loisirs, les projets et les ressources des patients. Les patients bénéficiaient de 4 séances d’éducation tous les 3 mois pendant 12 mois puis d’une séance d’éducation de synthèse au 19e mois de suivi. Le critère d’évaluation principal était la qualité de vie mesurée par une échelle de qualité de vie générique, la MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), et par une échelle de qualité de vie spécifique de l’insuffisance cardiaque, le Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). La moyenne d’âge des patients était 74 ans (± 10.5), 62% était des hommes, et leur fraction d’éjection ventriculaire gauche moyenne était de 49.3% ± 14.3%. A la fin du suivi, le score MLHFQ moyen dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3; p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11. A la fin du suivi, la moyenne des scores SF-36 mental et physique dans les groupes intervention et témoin étaient respectivement 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) et 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01). Le nombre de patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection conservée (ICFEp) était de 93 (80.9%) dans le groupe intervention et de 94 (74.6%) dans le groupe témoin (p = 0.24). Une étude exploratoire a été réalisée pour décrire les traitements prescrits dans la population de cette étude : évaluation de l’adhésion des médecins généralistes aux recommandations pour les patients à fraction d’éjection réduite (ICFEr) et description des traitements prescrits aux patients ICFEp. Le programme d’éducation du patient délivré dans le cadre de l’étude ETIC, n’a pas fait la preuve d’une amélioration de la qualité de vie des patients. D’autres recherches sont nécessaires pour améliorer la qualité de vie de ces patients. Les stratégies et les méthodes d’éducation restent un champ de recherche à développer. / The European Society of Cardiology guidelines recommend non-pharmacological management to improve patients’ quality of life. In France, patient education programs delivered by hospital multidisciplinary teams in outpatient clinics have been assessed for their impact in patients with heart failure (HF). Some international studies assessed patient education interventions for heart failure patients recruited in the hospital. These programs were delivered by hospital multidisciplinary teams. Others have recruited patients with heart failure in primary care but the patient education programs were delivered by nurses or general practitioner assistants. This does not reflect the situation of the majority of patients in France, most of whom are ambulatory and cared for by general practitioners (GPs). Therefore, more evidence is needed on the effect of patient education programs delivered by GPs. As GPs are the doctors closest to patients, we hypothesized that their patient education could improved the HF patients quality of life. The ETIC (Education thérapeutique des patients insuffisants cardiaques) trial aimed to determine whether a pragmatic education intervention in general practice could improve the quality of life of patients with chronic heart failure (CHF) compared with routine care. This cluster randomised controlled clinical trial included 241 patients with CHF attending 54 general practitioners (GPs) in France and involved 19 months of follow-up. The GPs in the intervention group were trained during an interactive 2-day workshop to provide a patient education program. Several patient education sessions were simulated during the 2-day workshop. Patients had a further four education sessions, at 4, 7, 10 and 13 months, followed by an overview session at 19 months. The primary outcome was patients’ quality of life, as measured by the MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), a generic instrument, and the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ). The mean age of the patients was 74 years (± 10.5), 62% were men and their mean left-ventricular ejection fraction was 49.3% (± 14.3). At the end of the follow-up period, the mean MLHFQ scores in the Intervention and Control Groups were 33.4 ± 22.1 versus 27.2 ± 23.3 (p = 0.74, intra-cluster coefficient [ICC] = 0.11). At the end of the follow-up period, SF-36 mental and physical scores in the Intervention and Control Groups were 58 ± 22.1 versus 58.7 ± 23.9 (p = 0.58, ICC = 0.01) and 52.8 ± 23.8 versus 51.6 ± 25.5 (p = 0.57, ICC = 0.01), respectively. Patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in the intervention group and in the control group were respectively: 93 (80.9%) and 94 (74.6%) (p = 0.24). A comprehensive data set of this trial was used to assess the prescription behaviour of GPs: GP’s guideline adherence for pharmacotherapy of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) patients and to describe pharmacotherapy of HFpEF patients. Conclusions Patient education delivered by GPs to elderly patients with stable heart failure in the ETIC program did not demonstrate an improvement in their quality of life compared with routine care. Further research on improving the quality of life of elderly patients with CHF in primary care is needed. Patient education strategies and methods, as well as relevant tools and adapted criteria used to assess them, remain a field of research to develop. This area of investigation will be the following of this work.

Les essais randomisés split-mouth, sont fréquents en médecine buccodentaire. Cependant, certains auteurs ont suggéré que les effets traitement estimés différaient de ceux fournis par les essais en bras parallèles. Par ailleurs, l'enregistrement prospectif des essais est actuellement la meilleure solution pour lutter contre le biais de publication. Premièrement, nous avons comparé les effets traitement estimés entre essais split-mouth et en bras parallèles par une étude méta-épidémiologique. Nous n'avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative dans l'estimation de l'effet traitement entre essais randomisés split-mouth et en bras parallèles à question clinique identique. Ces résultats suggèrent que les auteurs de revues systématiques devraient exploiter toutes les preuves disponibles, et qu'en particulier les essais randomisés split-mouth devraient être inclus dans les méta-analyses avec une analyse appropriée.Deuxièmement, nous avons évalué l'enregistrement prospectif sur des registres publics des essais randomisés split-mouth et en bras parallèles publiés en 2013 dans un échantillon de revues de médecine bucco-dentaire. Sur un échantillon de 317 essais randomisés, nous avons montré que seuls 23% des essais étaient enregistrés. Parmi les essais enregistrés, 91% étaient enregistrés rétrospectivement. Nous n'avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre essais split-mouth et essais en bras parallèles.En conclusion, nous avons proposé des recommandations relatives à l'intégration des essais randomisés split-mouth au sein de la recherche, tant du point de vue du chercheur que de celui des éditeurs de revue médicale. / Split-mouth RCTs are common in oral health medicine. However, some authors have suggested that intervention effect estimates from split-mouth and parallel-arm RCTs may differ. Besides, prospective registration of RCTs is currently the best solution to reporting bias. First, we performed a meta-epidemiological study to compare intervention effect estimates between split-mouth RCTs and parallel-arm RCTs. There was no sufficient evidence for a difference in intervention effect estimates derived from split-mouth and parallel-arm RCTs investigating the same clinical question. Our results support the use of all available evidence in systematic reviews, including that from split-mouth and parallel-arm RCTs, and authors should consider including split-mouth RCTs in their meta-analyses with suitable and appropriate statistical analysis. Second, we assessed how many split-mouth and parallel-arm RCTs with results published in 2013 in a sample of oral health journals had been prospectively registered in trial registries. Of 317 identified RCTs, we showed that only 23% of RCTs were registered. Among those, 91% were registered retrospectively. We did not find any statistically significant difference between split-mouth and parallel-arm RCTs. In conclusion, we have proposed recommendations regarding the integration of splitmouth RCTs in research, from the point of view of researchers and of medical journal editors.

Dans les essais randomisés conduits en oncologie médicale, l'effet des traitements est le plus souvent évalué sur plusieurs critères de jugement, dont un ou plusieurs critères de type temps jusqu'à événement. Une analyse globale de l'effet d'un traitement intègre les résultats observés sur l'ensemble des critères de jugement pertinent. Un des objectifs de notre travail était de réaliser une revue systématique de la littérature évaluant les méthodes de recueil, d'analyse et de rapport des événements indésirables et des critères de jugement rapportés par les patients dans les essais de phase III en oncologie médicale. Cette revue a mis en évidence une grande hétérogénéité des méthodes utilisées. De plus les rapports des essais omettaient souvent certaines informations indispensables pour évaluer la validité des résultats rapportés en toxicité ou sur les critères de jugement rapportés par les patients. Un autre objectif de cette thèse était de développer une extension de la méthode des comparaisons par paire généralisées permettant d'évaluer de façon non biaisée la propension au succès en présence de censure lorsqu'un des critères de jugement est de type temps jusqu'à événement. Cette thèse avait également pour objectif de montrer comment les comparaisons par paire pouvaient être utilisées afin d'évaluer la balance bénéfice-risque de traitements innovants dans les essais randomisés. De la même façon, la propension globale au succès permet d'évaluer le bénéfice thérapeutique global lorsqu'un effet positif est attendu sur plusieurs critères de jugement / In medical oncology randomized trials, treatment effect is usually assessed on several endpoints, including one or more time-to-event endpoints. An overall analysis of the treatment effect may include the outcomes observed on all the relevant endpoints. A systematic review of medical oncology phase III trials was conducted. We extracted the methods used to record, analyze and report adverse events and patient-reported outcomes. Our findings show that some methodological aspects of adverse events or patient-reported outcomes collection and analysis were poorly reported. Even when reported, the methods used were highly heterogeneous. Another objective was to develop an extension of the generalized pairwise comparison procedure for time-to-event variables. The extended procedure provides an unbiased estimation of the chance of a better outcome even in presence of highly censored observations. Then, we show how the chance of an overall better outcome can be used to assess the benefit-risk balance of treatment in randomized trials. When a benefit is expected on more than one endpoint, the chance of an overall better outcome assesses the overall therapeutic benefit. The test of the null hypothesis is more powerful than the test based on one single endpoint

Les rhumatismes inflammatoires juvéniles sont des maladies chroniques débutant avant l’âge de 16 ans. Comprennent des pathologies classées dans un continuum, allant de la dérégulation de l’immunité innée à la dérégulation de l‘immunité adaptative. L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) reste la plus fréquemment diagnostiqué. Les options thérapeutiques se sont élargies à partir des années 2000 avec le développement des thérapies ciblées, les biothérapies, associés aux traitements standard utilisés en rhumatologie pédiatrique (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes, méthotrexate, et autres immunosuppresseurs). L’objectif de ce travail de thèse était d’estimer la relation bénéfice-risque des biothérapies utilisés dans les rhumatismes inflammatoires juvéniles à partir des essais cliniques randomisés (ECR) et d’explorer la tolérance à long cours à partir des essais observationnels. Premièrement, en utilisant une approche méta-analitique, les données des ECR en double aveugle contre placebo ou en ouvert dans l’AJI ont été analysées pour modéliser la relation bénéfice-risque des biothérapies avec le bénéfice net. Pour cela, l’efficacité clinique, mesuré par un score composite clinique et biologique (ACRped30), a été confronté à la tolérance clinique pendant la phase randomisée des ECR. Le critère de tolérance était la survenue d’un évènement indésirable (EI) grave (EIG). La balance bénéfice-risque reste favorable pour les biothérapies. Cependant, ces résultats sont limités par le suivi de faible durée, qui peut sous-estimer l’incidence des EI. Deuxièmement, nous avons conduit une étude observationnelle pour étudier la tolérance à moyen et long-terme des biothérapies utilisant les EI et les EIG décrits dans une base de données multicentrique rétrospective. La sécurité globale des biothérapies a été acceptable chez les enfants atteints de rhumatismes inflammatoires. Nous avons observé une variation des EIG au cours du temps et que la prescription concomitante des immunosuppresseurs a représenté un risque indépendant pour la survenue des EI. Afin d’explorer ces éléments et connaître la tolérance au long-terme, une méta-analyse des études observationnelles a été fait. Nous avons utilisé les EIG pour étudier précisément la tolérance à court et à long terme / Juvenile inflammatory rheumatism is a chronic disease that begins before the age of 16. Includes conditions classified along a continuum, ranging from the deregulation of innate immunity to the deregulation of adaptive immunity. Juvenile idiopathic arthritis (JIA) remains the most frequently diagnosed disease. Therapeutic options have expanded since the 2000s with the development of targeted therapies: biological agents (BAs). They can be combined with standard treatments used in paediatric rheumatology (e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, methotrexate, and other immunosuppressive drugs). The objective of the work of this thesis was to model the benefit-risk balance of BAs used in JIA from randomized clinical trials (RCTs) and to explore long-term tolerance from observational trials. First, using a meta-analytical approach, the data from double-blind, placebo-controlled or open RCTs in JIA were analysed for modelling the benefit-risk balance of BAs. For this purpose, the efficacy measured by a composite clinical and biological score (ACRped30), was compared with clinical safety during the randomized phase of RCTs. Safety criterion was the occurrence of adverse events (AEs). The risk-benefit balance remains favourable for biotherapies. However, these results are limited by the short follow-up period, which may underestimate the incidence of AEs. Second, we conducted an observational study to investigate the medium- and long-term safety of biotherapies using AEs and serious AEs described in a retrospective multicentre database. The overall safety of biotherapies has been acceptable in children with inflammatory rheumatic diseases. We observed a variation in the SAEs over time and that the concomitant prescription of immunosuppressants represented an independent risk for the occurrence of AEs. In order to explore these elements and long-term safety, a meta-analysis of observational studies was conducted. We used the SAEs to study precisely the short and long-term tolerance