L'analyse du risque de survenue d'événements récurrents est une motivation majeure dans de nombreuses études de recherche clinique ou épidémiologique. En cancérologie, certaines stratégies thérapeutiques doivent être évaluées au cours d'essais randomisés où l'efficacité est mesurée à partir de la survenue d'événements successifs marquant la progression de la maladie. L'état de santé de patients infectés par le VIH évolue en plusieurs étapes qui ont pu être définies par la survenue d'événements cliniques successifs.Ce travail de thèse porte sur les modèles de régression du risque pour l'analyse de la survenue d'événements successifs. En pratique, la présence de corrélations entre les temps d'attente séparant les événements successifs est une hypothèse qui peut rarement être écartée d'emblée. L'objectif de la thèse porte sur le développement de modèles de régression permettant d'évaluer une telle corrélation. Dans ce cadre, la méthode le plus souvent utilisée suppose que la corrélation entre les délais successifs a pour origine une hétérogénéité aléatoire, non observée, entre sujets. Le modèle correspondant définit le risque instantané individuel en fonction d'un terme aléatoire, ou « fragilité », de distribution gamma et dont la variance quantifie l'hétérogénéité entre sujets et donc la corrélation entre délais d'un même sujet. Cependant, l'utilisation de ce modèle pour évaluer l'ampleur des corrélations présente l'inconvénient de conduire à une estimation biaisée de la variance de la fragilité.Une première approche a été définie pour deux événements successifs dans une échelle de temps « par intervalles », c'est-à-dire où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis l'événement précédent. L'approche mise au point a été obtenue à partir d'une approximation du risque de second événement conditionnellement au premier délai dans un modèle à fragilité pour plusieurs distributions de fragilité. Une seconde approche a été définie en échelle de temps « calendaire », où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis le début du suivi du sujet. L'approche retenue a été obtenue à partir d'une approximation de l'intensité conditionnelle au passé dans un modèle à fragilité. Dans les deux échelles de temps, l'approche mise au point consiste à introduire une covariable interne, calculée sur le passé du processus, qui correspond à la différence entre le nombre d'événements observés pour le sujet sur la période passée, et le nombre attendu d'événements pour ce sujet sur la même période compte tenu de ses covariables externes. Une revue de la littérature des études de simulations a montré que le cas d'une hétérogénéité dans la population face au risque d'événement était souvent envisagé par les auteurs. En revanche, dans beaucoup d'études de simulations, le cas d'un risque dépendant du temps, ou d'une dépendance entre événements, n'étaient pas considérés. Des études de simulations ont permis de montrer dans les deux échelles de temps considérées un gain de puissance du test mis au point par rapport au test d'homogénéité correspondant au modèle à fragilité gamma. Ce gain est plus marqué en échelle de temps par intervalles. Par ailleurs, dans cette échelle de temps, le modèle proposé permet une amélioration de l'estimation de la variance de la fragilité dans le cas d'une hétérogénéité faible ou modérée, plus particulièrement pour de petits échantillons.L'approche développée en échelle de temps par intervalles a été utilisée pour analyser les données d'une cohorte de patients infectés par le VIH, montrant une corrélation négative entre le délai entre infection et première manifestation mineure d'immunodéficience et le délai entre première manifestation mineure d'immunodéficience et stade SIDA déclaré. / The risk analysis for the occurrence of recurrent events is a major concern in many clinical research studies or epidemiological studies. In the field of oncology, therapeutic strategies are evaluated in randomised clinical trials in which efficacy is assessed through the occurrence of sequential events that define the progression of the disease. In HIV-infected patients, the infection evolves in several stages that have been defined by the occurrence of successive clinical events. The frame of this work is the regression models for the risk of multiple successive events. In practice, the hypothesis of existing correlations between the inter-event times cannot be a priori discarded. The aim of this work is to develop a regression model that would assess such correlations. In this setting, the most common method is to assume that correlations between inter-event times are induced by a random, unobserved heterogeneity across individuals. The corresponding model defines the individual hazard as a function of a random variable, or " frailty ", assumed to be gamma-distributed with a variance that quantifies the heterogeneity across individuals and incidentally the correlations between inter-event times. However, the use of this model when evaluating the correlations has the drawback that it tends to underestimate the variance of the frailty.A first approach was proposed for two sequential events in a "gap-timescale", in which the risk is defined as a function of the time elapsed since the previous event. The proposed method was derived from an approximation of the risk of second event given the first time-to-event in a frailty model for various frailty distributions. Another approach was defined in "calendar-time", in which the risk is expressed as a function of the time elapsed since the beginning of the subject's follow-up. The proposed method was derived from an approximation of the intensity conditional on the past in a frailty model. In both timescales, the method that was developed consists in including in the model an internal covariate, that is calculated on the history of the process, and that corresponds to the difference between the observed number of events and the expected number of events in the past period given the individual's other covariates.A review of the literature involving simulation studies showed that when defining the generation processes, most authors considered the case of heterogeneity in the population. However, in many simulation studies, only constant hazards are considered, and no event-dependence is introduced. Simulations studies showed that in both timescales, the test of the effect of the internal covariate in the proposed model proved more powerful that the usual test of homogeneity in the gamma frailty model. This gain of power is more noticeable in gap-time. Additionally, in this timescale, the proposed model provides a better estimation of the variance of the frailty when heterogeneity is low or moderate, more particularly in small samples.The method developed in gap-time was used to analyse data from a cohort of HIV-infected patients. It showed a negative correlation between the time from infection to first minor manifestation of immunodeficiency and the time from first minor manifestation of immunodeficiency to AIDS. The method developed in calendar-time was used to study the occurrence of repeated progressions and severe toxicities in a clinical trial for patients with advanced colorectal cancer. In this example, the method corroborated the results obtained with a gamma frailty model which showed a significant heterogeneity.

Ce travail a eu pour objectif de proposer des modèles conjoints d'intensités de processus d'événements récurrents et d'un événement terminal dépendant. Nous montrons que l'analyse séparée de ces événements conduit à des biais d'estimation importants. C'est pourquoi il est nécessaire de prendre en compte les dépendances entre les différents événements d'intérêt. Nous avons choisi de modéliser ces dépendances en introduisant des effets aléatoires (ou fragilités) et de travailler sur la structure de dépendance. Ces effets aléatoires prennent en compte les dépendances entre événements, les dépendances inter-récurrences et l'hétérogénéité non-observée. Nous avons, en premier lieu, développé un modèle conjoint à fragilités pour un type d'événement récurrent et un événement terminal dépendant en introduisant deux effets aléatoires indépendants pour prendre en compte et distinguer la dépendance inter-récurrences et celle entre les risques d'événements récurrents et terminal. Ce modèle a été ajusté pour des données de patients atteints de lymphome folliculaire où les événements d'intérêt sont les rechutes et le décès. Le second modèle développé permet de modéliser conjointement deux types d'événements récurrents et un événement terminal dépendant en introduisant deux effets aléatoires corrélés et deux paramètres de flexibilités. Ce modèle s'avère adapté pour l'analyse des risques de récidives locorégionales, de récidives métastatiques et de décès chez des patientes atteintes de cancer du sein. Nous confirmons ainsi que le décès est lié aux récidives métastatiques mais pas aux récidives locorégionales tandis que les deux types de récidives sont liés. Cependant ces approches font l'hypothèse de proportionnalité des intensités conditionnellement aux fragilités, que nous allons tenter d'assouplir. Dans un troisième travail, nous proposons de modéliser un effet potentiellement dépendant du temps des covariables en utilisant des fonctions B-Splines. / This work aimed to propose joint models for recurrent events and a dependent terminal event. We show how separate analyses of these events could lead to important biases. That is why it seems necessary to take into account the dependencies between events of interest. We choose to model these dependencies through random effects (or frailties) and work on the dependence structure. These random effects account for dependencies between events, inter-dependence recurrences and unobserved heterogeneity. We first have developed a joint frailty model for one type of recurrent events and a dependent terminal event with two independent random effects to take into account and distinguish the inter-recurrence dependence and between recurrent events and terminal event. This model was applied to follicular lymphoma patient’s data where events of interest are relapses and death. The second proposed model is used to model jointly two types of recurrent events and a dependent terminal event by introducing two correlated random effects and two flexible parameters. This model is suitable for analysis of locoregional recurrences, metastatic recurrences and death for breast cancer patients. It confirms that the death is related to metastatic recurrence but not locoregional recurrence while both types of recurrences are related. However, these approaches do the assumption of proportional intensities conditionally on frailties, which we want to relax. In a third study, we propose to model potentially time-dependent regression coefficient using B-splines functions.

L'analyse du risque de survenue d'événements récurrents est une motivation majeure dans de nombreuses études de recherche clinique ou épidémiologique. En cancérologie, certaines stratégies thérapeutiques doivent être évaluées au cours d'essais randomisés où l'efficacité est mesurée à partir de la survenue d'événements successifs marquant la progression de la maladie. L'état de santé de patients infectés par le VIH évolue en plusieurs étapes qui ont pu être définies par la survenue d'événements cliniques successifs.Ce travail de thèse porte sur les modèles de régression du risque pour l'analyse de la survenue d'événements successifs. En pratique, la présence de corrélations entre les temps d'attente séparant les événements successifs est une hypothèse qui peut rarement être écartée d'emblée. L'objectif de la thèse porte sur le développement de modèles de régression permettant d'évaluer une telle corrélation. Dans ce cadre, la méthode le plus souvent utilisée suppose que la corrélation entre les délais successifs a pour origine une hétérogénéité aléatoire, non observée, entre sujets. Le modèle correspondant définit le risque instantané individuel en fonction d'un terme aléatoire, ou " fragilité ", de distribution gamma et dont la variance quantifie l'hétérogénéité entre sujets et donc la corrélation entre délais d'un même sujet. Cependant, l'utilisation de ce modèle pour évaluer l'ampleur des corrélations présente l'inconvénient de conduire à une estimation biaisée de la variance de la fragilité.Une première approche a été définie pour deux événements successifs dans une échelle de temps " par intervalles ", c'est-à-dire où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis l'événement précédent. L'approche mise au point a été obtenue à partir d'une approximation du risque de second événement conditionnellement au premier délai dans un modèle à fragilité pour plusieurs distributions de fragilité. Une seconde approche a été définie en échelle de temps " calendaire ", où le risque est exprimé en fonction du temps écoulé depuis le début du suivi du sujet. L'approche retenue a été obtenue à partir d'une approximation de l'intensité conditionnelle au passé dans un modèle à fragilité. Dans les deux échelles de temps, l'approche mise au point consiste à introduire une covariable interne, calculée sur le passé du processus, qui correspond à la différence entre le nombre d'événements observés pour le sujet sur la période passée, et le nombre attendu d'événements pour ce sujet sur la même période compte tenu de ses covariables externes. Une revue de la littérature des études de simulations a montré que le cas d'une hétérogénéité dans la population face au risque d'événement était souvent envisagé par les auteurs. En revanche, dans beaucoup d'études de simulations, le cas d'un risque dépendant du temps, ou d'une dépendance entre événements, n'étaient pas considérés. Des études de simulations ont permis de montrer dans les deux échelles de temps considérées un gain de puissance du test mis au point par rapport au test d'homogénéité correspondant au modèle à fragilité gamma. Ce gain est plus marqué en échelle de temps par intervalles. Par ailleurs, dans cette échelle de temps, le modèle proposé permet une amélioration de l'estimation de la variance de la fragilité dans le cas d'une hétérogénéité faible ou modérée, plus particulièrement pour de petits échantillons.L'approche développée en échelle de temps par intervalles a été utilisée pour analyser les données d'une cohorte de patients infectés par le VIH, montrant une corrélation négative entre le délai entre infection et première manifestation mineure d'immunodéficience et le délai entre première manifestation mineure d'immunodéficience et stade SIDA déclaré.