L'effectif est une question majeure de la planification d'un essai randomisé et n'est pas trivial à définir. Déterminer la taille de l'échantillon d'un point de vue statistique correspond à maitriser le taux d'erreur de type II sous l'hypothèse d'une certaine différence entre les bras de traitement. Une étude est conventionnellement considérée comme correctement planifiée quand elle assure un taux d'erreur de type II à 20%, voire 10%. C'est pourquoi les comités éthiques exigent que l'hypothèse faite sur le critère de jugement principal, et la valeur prise pour le paramètre de nuisance, soient explicitées dans le protocole. En pratique ces exigences peuvent mener à des stratégies problématiques, comme la substitution du critère de jugement principal, ou bien tout simplement à l'abandon de l'essai car un compromis entre une hypothèse réaliste et le financement ou la durée de l'étude n'est pas possible. De plus, la précision des calculs est relativement illusoire, car ils nécessitent de prendre une valeur donnée pour le paramètre de nuisance, qui se révèle souvent éloignée de ce qui est observé dans l'essai. Le premier travail de cette thèse consistait à considérer un calcul d'effectif standard et à étudier dans quelle mesure les erreurs faites sur le paramètre de nuisance impactait la puissance finale de l'essai. Pour cela une étude de simulation a été conduite. Nos résultats de simulations ont montré que la puissance finale des essais était plus fortement impactée pour un critère de jugement continu que pour un critère binaire. Ces résultats montrent que même avec des calculs d'effectif correctement faits, un nombre substantiel d'essais sont sous-puissants ou surpuissants à cause de l'incertitude sur le paramètre de nuisance. Le second travail de thèse consistait à définir et évaluer une approche alternative au classique essai conçu pour avoir une puissance de 80%. Cette approche alternative est une méta-analyse prospective constituée de base de trois essais indépendants de taille 100 chacun. Les résultats des trois essais sont ensuite combinés dans une méta-analyse à effet aléatoire. Ce modèle permet d'admettre une variation entre les trois effets traitement estimés. Un des avantages de cette méthode est en effet d'apporter une information supplémentaire par rapport à un essai unique, celle de l'éventuelle hétérogénéité des résultats obtenus. Cette approche alternative est ce que nous appellerons une méta-expérience. Une étude de simulation a été menée pour évaluer son efficacité statistique, en comparaison avec l'approche classiquement utilisée. Les résultats montraient qu'une méta-expérience assurait en moyenne la même précision, la même puissance et le même taux d'erreur de type I que l'approche classique. / Choosing the sample size is a important stage of a clinical trial. On a statistical level, determining the sample size means to control the type II error rate under the hypothesis of a given difference between thez two treatment arms. A trial is considered to be correctly planned if its type II error rate is equal to 20%, or even 10%. Consequently, ethical committees ask the hypothesis on the main outcome and the assumption on the nuisance parameter to be clearly stated in the protocol. These requirements sometimes lead to different issues, such as the use of surrogate outcomes or even the abandonment of the trial. In the first work of this thesis, we examine the extent to which inaccurate assumptions for nuisance parameters used to calculate sample size can affect the power of a randomized controlled trial. We performed a simulation study. In total, 23%, 0% and 18% of RCTs with continuous, binary and time-to-event outcomes, respectively, were underpowered (i.e., the real power was < 60\%, as compared with the 80% nominal power); 41%, 16% and 6%, respectively, were overpowered (i.e., with real power > 90%). Even with proper calculation of sample size, a substantial number of trials are underpowered or overpowered because of imprecise knowledge of nuisance parameters. In the second work of this thesis, we defined and evaluated an alternative design named meta-experiment which circumvents the need for sample size calculation. In a simulation study, we compared a meta-experiment approach to the classical approach to assess treatment efficacy. The meta-experiment approach involves use of meta-analyzed results from 3 randomized trials of fixed sample size, 100 subjects. A prospective meta-analysis of data from trials of fixed sample size provided the same precision, power and type I error rate, on average, as the classical approach. The meta-experiment approach may provide an alternative design which does not require a sample size calculation and addresses the essential need for study replication; results may have greater external validity

Nous avons initialement réalisé une étude prospective évaluant l’intérêt de la TEP-TDM au FDG pour le diagnostic de récidive infra-clinique des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Nos résultats ont montré d’excellentes performances de l’examen en surveillance systématique, permettant notamment le diagnostic de récidive chez environ 1/3 des patients cliniquement asymptomatiques 1 an après la fin du traitement. Nous avons ensuite étudié le bénéfice d’une évaluation thérapeutique précoce par TEP-TDM au FDG à 2 cures d’une chimiothérapie néoadjuvante par TPF précédant une radiochimiothérapie sur une cohorte de sujets porteurs d’un cancer localement avancé (stade IIIIVA). Nos résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre la réponse métabolique et la survie sans récidive, suggérant l’intérêt d’un examen intermédiaire pour cibler de façon précoce les patients réfractaires au traitement. Nous avons ensuite analysé prospectivement l’impact pronostique de la TEP-TDM au FDG réalisée en situation préthérapeutique dans le but de sélectionner encore plus précocement cette population à risque de récidive. Les résultats de nos 2 études ont prouvé que l’utilisation de paramètres volumétriques ou cinétiques de la captation intra-tumorale du FDG était prédictive de la survie globale, avec une valeur pronostique indépendante et supérieure à celle du SUVmax. Cette thèse ouvre ainsi des perspectives de nouvelles indications de la TEP-TDM au FDG dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes des VADS, soulève des problématiques de recherche avec notamment l’émergence des nouveaux traceurs permettant de caractériser au mieux la cellule tumorale et s’inscrit dans une volonté actuelle d’une médecine préventive et prédictive personnalisée. / We initially conducted a prospective study evaluating diagnostic interest of FDG PET-CT for head and neck squamous cell carcinomas subclinical recurrence. Our results showed FDG PET-CT high performance in systematic monitoring, especially for the diagnosis of recurrence in about one third of clinically asymptomatic patients 1 year after the end of treatment. Secondly, we studied the benefits of early treatment evaluation by FDG PET-CT after 2 cycles of neoadjuvant chemotherapy by DCF (docetaxel, cysplatin, 5-fluorouracil) before chemoradiotherapy in a cohort of patients with locally advanced cancer (stage III-IVA). Our results showed a statistically significant correlation between metabolic tumor response and recurrence-free survival, suggesting the interest of an interim PETscan to early target patients refractory to treatment. Then, we prospectively analyzed the prognostic impact of FDG PET-CT performed at initial staging in order to select earlier this population at risk for recurrence. The results of our two studies proved that the use of volumetric or kinetic parameters of intratumoral FDG uptake was predictive of overall survival, with an independent prognostic value and a higher performance to SUVmax. Thus, this thesis opens new perspectives indications of FDG PET-CT in the management of head and neck squamous cell carcinoma, raises research issues such as the emergence of new tracers to characterize at best the tumor cell and falls within a current commitment to move towards a personalized preventive and predictive medicine.

Nous avons initialement réalisé une étude prospective évaluant l'intérêt de la TEP-TDM au FDG pour le diagnostic de récidive infra-clinique des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Nos résultats ont montré d'excellentes performances de l'examen en surveillance systématique, permettant notamment le diagnostic de récidive chez environ 1/3 des patients cliniquement asymptomatiques 1 an après la fin du traitement. Nous avons ensuite étudié le bénéfice d'une évaluation thérapeutique précoce par TEP-TDM au FDG à 2 cures d'une chimiothérapie néoadjuvante par TPF précédant une radiochimiothérapie sur une cohorte de sujets porteurs d'un cancer localement avancé (stade IIIIVA). Nos résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre la réponse métabolique et la survie sans récidive, suggérant l'intérêt d'un examen intermédiaire pour cibler de façon précoce les patients réfractaires au traitement. Nous avons ensuite analysé prospectivement l'impact pronostique de la TEP-TDM au FDG réalisée en situation préthérapeutique dans le but de sélectionner encore plus précocement cette population à risque de récidive. Les résultats de nos 2 études ont prouvé que l'utilisation de paramètres volumétriques ou cinétiques de la captation intra-tumorale du FDG était prédictive de la survie globale, avec une valeur pronostique indépendante et supérieure à celle du SUVmax. Cette thèse ouvre ainsi des perspectives de nouvelles indications de la TEP-TDM au FDG dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes des VADS, soulève des problématiques de recherche avec notamment l'émergence des nouveaux traceurs permettant de caractériser au mieux la cellule tumorale et s'inscrit dans une volonté actuelle d'une médecine préventive et prédictive personnalisée.