Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2017-01-02T16:51:48Z No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-03T09:47:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Bruno Junior Neves - 2016.pdf: 19331549 bytes, checksum: a7cd8b65a0a68a6cc99718604d4a6aa4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Schistosomiasis is a serious endemic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma. Currently the control of this disease is based solely on the administration of praziquantel. However, its extensive use has raised concerns about the emergence of resistant worms and the need of discovering new anti-schistosomal drugs. Given the above, the main goal of this study was to design new S. mansoni thioredoxin glutathione reductase (SmTGR) inhibitors showing antischistosomal activity through cheminformatics tools and to repurpose new drugs for schistosomiasis employing bioinformatics tools. At the stage of drug design, binary QSAR models were constructed and validated to predict inhibitory activity of SmTGR, a validated target in schistosomes. From the individual models, consensus and consensus rigor models and were generated (CCRs = 0.87 and 0.91, respectively) and used for the virtual screening of 150,000 compounds. At the end of this process, 29 compounds were prioritized and purchased for biological evaluation. As a result, two new hits representing new molecular scaffolds showed EC 50 ≤ 3.5 µM to schistosomula and ≤ 6.0 µM for adult female worms, low cytotoxicity against WSS-1 mammalian cells (IC50 > 16 µM) and low reactivity with cysteine proteases (IC50 > 100 µM). In the second part of this work, that is drug repositioning, 2,114 proteins of S. mansoni were used in a search for orthologs in therapeutic drug target databases (DrugBank, TTD and STITCH). As a result, 215 drugs were predicted to interact with 49 schistosome proteins, of which 47 had already anti-schistosomal activity reported in the literature. Then, principal component analysis (PCA) and k-means showed that 115 drugs were in the chemical space of known anti-schistosomal agents, increasing the overall confidence of predictions. Among them, paroxetine (PAR), an antidepressant drug predicted to inhibit serotonin transporter proteins of S. mansoni (SmSERTs) presented antischistosomal activity against schistosomula (EC50 = 2.5 µM) and adult worms (EC50 = 5.1 µM and 9.9 µM for males and females respectively) of S. mansoni. Lastly, molecular docking studies with SmSERT-A and its ortholog in humans (hSERT) explored the molecular basis for antischistosomal activity of PAR and provided information for the design of more potent and selective analogs. / A esquistossomose é uma doença endêmica grave causada por trematódeos do gênero Schistosoma. Atualmente o controle desta doença é baseado exclusivamente no uso do fármaco praziquantel. Todavia, seu uso extensivo tem levantado a preocupação quanto ao surgimento de vermes resistentes e a necessidade de descobrir novos fármacos esquistossomicidas. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi planejar novos inibidores da enzima tiorredoxina glutationa redutase de S. mansoni (SmTGR) com atividade esquistossomicida utilizando ferramentas de quimioinformática e reposicionar novos fármacos para esquistossomose utilizando ferramentas de bioinformática. No estudo de planejamento de fármacos, modelos de QSAR binários foram construídos e validados para predição da atividade inibitória da SmTGR, um alvo validado em esquistossomos. A partir dos modelos individuais, modelos de consenso e consenso rigoroso foram construídos (CCRs = 0,87 e 0,91, respectivamente) e utilizados na triagem virtual de 150 mil compostos. Ao final deste processo, 29 compostos foram priorizados e adquiridos para avaliação biológica. Como resultado, dois novos hits representando novos scaffolds moleculares apresentaram EC50 ≤ 3,5 µM para esquistossômulos e ≤ 6,0 µM para fêmeas de vermes adultos, baixa citotoxicidade em células WSS-1 de mamíferos (IC50 > 16 µM) e baixa reatividade com cisteíno proteases (IC50 > 100 µM). No estudo de reposicionamento de fármacos, 2.114 proteínas de S. mansoni foram utilizadas em uma busca por ortólogos em bases de dados de alvos terapêuticos de fármacos (DrugBank, TTD e STITCH). Como resultado, 215 fármacos foram preditos para interagir com 49 proteínas do esquistossomo, dos quais 47 já tinham atividade esquistossomicida reportada na literatura. Em seguida, a análise de componentes principais (PCA) e k-means demonstrou que 115 fármacos estavam dentro do espaço químico de agentes esquistossomicidas conhecidos, atribuindo maior confiabilidade as predições. Dentre eles, a paroxetina (PAR), um fármaco antidepressivo predito para inibir proteínas transportadoras de serotonina do S. mansoni (SmSERTs), apresentou atividade esquistossomicida em esquistossômulos (EC50 = 2,5 µM) e vermes adultos (EC50 = 5,1 μM e 9,9 μM para machos e fêmeas) de S. mansoni. No final, estudos de docagem molecular com a SmSERT-A e seu ortólogo em humanos (hSERT) exploraram as bases moleculares para a atividade esquistossomicida da PAR e forneceram informações para o planejamento de novos análogos mais potentes e seletivos.