As doenças negligenciadas infectam mais de um bilhão de pessoas no mundo, no entanto, uma fração ínfima dos fármacos registrados nos últimos anos é direcionada a essas patologias. Entre as doenças negligenciadas consideradas prioridade, encontram-se doença de Chagas e leishmaniose. A tuberculose, que recentemente não é mais classificada como negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, também está entre as prioridades do Ministério da Saúde no Brasil. O arsenal terapêutico disponível para o tratamento destas enfermidades compreende fármacos com toxicidade elevada e resistência crescente, entre outros inconvenientes. Dessa forma, verifica-se a importância no desenvolvimento de novos fármacos para as referidas doenças. Para este fim, o presente trabalho objetivou a síntese de um fármaco dirigido de hidroximetilnitrofural (NFOH) com manana para a liberação específica em macrófagos. O processo de latenciação foi utilizado para a consecução desse objetivo por meio da estratégia de fármacos dirigidos, buscando elevar seletividade e potência do NFOH. Este composto protótipo possui ação potencial tripanomicida, leishmanicida e tuberculostática. O transportador utilizado foi a manana, polímero de manose, que direciona a liberação da molécula ativa em receptores de manose observados na superfície de macrófagos. Em razão da presença de Trypanosoma cruzi, Leishmania sp. e Mycobacterium tuberculosis no interior de macrófagos em parte de seu ciclo biológico, o referido receptor é considerado um alvo adequado à liberação específica. Na tentativa de obter o referido fármaco dirigido, diversas metodologias sintéticas foram desenvolvidas. Também, realizaram-se estudos de modelagem molecular a fim de se obter informações sobre a liberação do fármaco dirigido proposto. Face à dificuldade de obtenção do derivado de NFOH, adicionalmente, realizou-se metodologias sintéticas a fim de se sintetizar um fármaco dirigido de metronidazol, fármaco que possui atividade antichagásica conhecida. Realizaram-se, também, estudos de modelagem molecular relacionados à sua liberação. / Neglected diseases infect more than one billion people worldwide. However, a small fraction of the drugs registered in recent years is addressed to these pathologies. Leishmaniasis and Chagas\' disease are among the neglected diseases considered priority. Tuberculosis, which is no longer classified as a neglected disease by the World Health Organization, is also among the priorities of the Ministry of Health in Brazil. The therapeutic arsenal available for the treatment of those diseases comprehends drugs with high toxicity and increasing resistance, among other inconveniences. Thus, it is important the development of new drugs for those diseases. For this purpose, this study aimed at synthesizing hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) drug targeted with mannan for the specific release in the macrophages. Prodrug design was used to achieve this goal by means of targeted drugs strategy towards increasing NFOH selectivity and potency. This lead compound has potential trypanocidal, leishmanicidal and tuberculostatic activity. The directing group used was a mannose polymer, mannan, which directs the release of the active compound to mannose receptors (MR) on macrophages surface. Due to the presence of Trypanosoma cruzi, Leishmania sp. and Mycobacterium tuberculosis inside macrophages during part of their life cycle, MR are considered a suitable target for specific release. In an attempt to obtain the proposed compound, several synthetic methods have been developed. Also, molecular modeling studies were carried out to obtain information about the targeted drug release. Due to the difficulty of obtaining NFOH derivative, the synthesis of metronidazole targeted drug was tried. Also molecular modeling studies to predict metronidazole release from mannan derivative were performed.

As doenças negligenciadas infectam mais de um bilhão de pessoas no mundo, no entanto, uma fração ínfima dos fármacos registrados nos últimos anos é direcionada a essas patologias. Entre as doenças negligenciadas consideradas prioridade, encontram-se doença de Chagas e leishmaniose. A tuberculose, que recentemente não é mais classificada como negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, também está entre as prioridades do Ministério da Saúde no Brasil. O arsenal terapêutico disponível para o tratamento destas enfermidades compreende fármacos com toxicidade elevada e resistência crescente, entre outros inconvenientes. Dessa forma, verifica-se a importância no desenvolvimento de novos fármacos para as referidas doenças. Para este fim, o presente trabalho objetivou a síntese de um fármaco dirigido de hidroximetilnitrofural (NFOH) com manana para a liberação específica em macrófagos. O processo de latenciação foi utilizado para a consecução desse objetivo por meio da estratégia de fármacos dirigidos, buscando elevar seletividade e potência do NFOH. Este composto protótipo possui ação potencial tripanomicida, leishmanicida e tuberculostática. O transportador utilizado foi a manana, polímero de manose, que direciona a liberação da molécula ativa em receptores de manose observados na superfície de macrófagos. Em razão da presença de Trypanosoma cruzi, Leishmania sp. e Mycobacterium tuberculosis no interior de macrófagos em parte de seu ciclo biológico, o referido receptor é considerado um alvo adequado à liberação específica. Na tentativa de obter o referido fármaco dirigido, diversas metodologias sintéticas foram desenvolvidas. Também, realizaram-se estudos de modelagem molecular a fim de se obter informações sobre a liberação do fármaco dirigido proposto. Face à dificuldade de obtenção do derivado de NFOH, adicionalmente, realizou-se metodologias sintéticas a fim de se sintetizar um fármaco dirigido de metronidazol, fármaco que possui atividade antichagásica conhecida. Realizaram-se, também, estudos de modelagem molecular relacionados à sua liberação. / Neglected diseases infect more than one billion people worldwide. However, a small fraction of the drugs registered in recent years is addressed to these pathologies. Leishmaniasis and Chagas\' disease are among the neglected diseases considered priority. Tuberculosis, which is no longer classified as a neglected disease by the World Health Organization, is also among the priorities of the Ministry of Health in Brazil. The therapeutic arsenal available for the treatment of those diseases comprehends drugs with high toxicity and increasing resistance, among other inconveniences. Thus, it is important the development of new drugs for those diseases. For this purpose, this study aimed at synthesizing hydroxymethylnitrofurazone (NFOH) drug targeted with mannan for the specific release in the macrophages. Prodrug design was used to achieve this goal by means of targeted drugs strategy towards increasing NFOH selectivity and potency. This lead compound has potential trypanocidal, leishmanicidal and tuberculostatic activity. The directing group used was a mannose polymer, mannan, which directs the release of the active compound to mannose receptors (MR) on macrophages surface. Due to the presence of Trypanosoma cruzi, Leishmania sp. and Mycobacterium tuberculosis inside macrophages during part of their life cycle, MR are considered a suitable target for specific release. In an attempt to obtain the proposed compound, several synthetic methods have been developed. Also, molecular modeling studies were carried out to obtain information about the targeted drug release. Due to the difficulty of obtaining NFOH derivative, the synthesis of metronidazole targeted drug was tried. Also molecular modeling studies to predict metronidazole release from mannan derivative were performed.

A doença de Chagas e as leishmanioses são doenças endêmicas tropicais, que afetam milhões de pessoas, especialmente em países subdesenvolvidos, e são responsáveis por série de implicações médicas, sociais e econômicas. Seus agentes etiológicos são protozoários pertencentes à ordem Kinetoplastida, os quais provocam várias manifestações clínicas, dependendo do tipo de protozoário infectante, da imunidade do hospedeiro e da progressão destas infecções. Atualmente, os principais problemas relacionados a estas parasitoses são a carência de fármacos eficazes, a elevada toxicidade dos fármacos disponíveis na terapêutica, bem como o crescente número de casos de resistência. Neste contexto, a busca por novos e melhores quimioterápicos contra essas doenças é urgente. A latenciação é um dos processos que podem ser utilizados com vistas a esse objetivo. Por meio desse processo, o uso de micelas poliméricas como transportadoras de fármacos com a finalidade de prolongar a ação e, consequentemente, diminuir a toxicidade do fármaco, tem sido crescente. Ademais, é possível dirigir a ação dessas formas de transporte por meio de fármacos dirigidos. Face ao exposto, o presente trabalho teve por objetivo a síntese fármacos dirigidos formadores de micelas dos compostos bioativos helenalina e hidroximetilnitrofural, os quais apresentam atividade tripanomicida e leishmanicida. Pretende-se, assim, promover a liberação controlada e a consequente diminuição da toxicidade destes compostos, bem como melhorar suas características físico-químicas. A ação destes compostos será dirigida para macrófagos, no interior dos quais se encontram os parasitos, através da ligação do tiomanosídio como grupo diretor das micelas. / Chagas disease and leishmaniasis are endemic tropical diseases affecting millions of people, especially in underdeveloped countries, being responsible and they are responsible for relevant medical, social and economic matters. Etiological agents for both diseases are protozoa belonging to the Kinetoplastidae order, which cause various clinical manifestations depending on the type of protozoa infecting, the host immunity and the progression of the infection. Currently, the main problems with these parasitic diseases are the lack of effective drugs, the high toxicity of available drugs for their treatment and the growing number of cases of resistance. In this context, the search for new and better chemotherapeutic agents against those diseases is urgent. Latentiation is one of the molecular modification processes that can be used with the aim of achieving this objective. Through this process, the use of micelles as drug carriers with the objective of prolonging its action and, consequently, diminishing its toxicity has been increasing. Besides, it is possible to direct the action of those carriers thourhg the targetd drugs. This said, in this work we studied the synthesis of micelle-forming targeted drugs of the bioactive compounds helenaline and hydroxymethylnitrofurazone, which showed to be trypanomicide and leishmanicide. Thus, promoting the controlled release and the consequent decreasing of the toxicity of those compounds, besides improving their physic-chemical properties are our goal. The action of those compounds will be directed to macrophages, where the parasites, mainly leishmanias, live, by covalent binding of the directed group thiomanoside to the micelles.

A doença de Chagas e as leishmanioses são doenças endêmicas tropicais, que afetam milhões de pessoas, especialmente em países subdesenvolvidos, e são responsáveis por série de implicações médicas, sociais e econômicas. Seus agentes etiológicos são protozoários pertencentes à ordem Kinetoplastida, os quais provocam várias manifestações clínicas, dependendo do tipo de protozoário infectante, da imunidade do hospedeiro e da progressão destas infecções. Atualmente, os principais problemas relacionados a estas parasitoses são a carência de fármacos eficazes, a elevada toxicidade dos fármacos disponíveis na terapêutica, bem como o crescente número de casos de resistência. Neste contexto, a busca por novos e melhores quimioterápicos contra essas doenças é urgente. A latenciação é um dos processos que podem ser utilizados com vistas a esse objetivo. Por meio desse processo, o uso de micelas poliméricas como transportadoras de fármacos com a finalidade de prolongar a ação e, consequentemente, diminuir a toxicidade do fármaco, tem sido crescente. Ademais, é possível dirigir a ação dessas formas de transporte por meio de fármacos dirigidos. Face ao exposto, o presente trabalho teve por objetivo a síntese fármacos dirigidos formadores de micelas dos compostos bioativos helenalina e hidroximetilnitrofural, os quais apresentam atividade tripanomicida e leishmanicida. Pretende-se, assim, promover a liberação controlada e a consequente diminuição da toxicidade destes compostos, bem como melhorar suas características físico-químicas. A ação destes compostos será dirigida para macrófagos, no interior dos quais se encontram os parasitos, através da ligação do tiomanosídio como grupo diretor das micelas. / Chagas disease and leishmaniasis are endemic tropical diseases affecting millions of people, especially in underdeveloped countries, being responsible and they are responsible for relevant medical, social and economic matters. Etiological agents for both diseases are protozoa belonging to the Kinetoplastidae order, which cause various clinical manifestations depending on the type of protozoa infecting, the host immunity and the progression of the infection. Currently, the main problems with these parasitic diseases are the lack of effective drugs, the high toxicity of available drugs for their treatment and the growing number of cases of resistance. In this context, the search for new and better chemotherapeutic agents against those diseases is urgent. Latentiation is one of the molecular modification processes that can be used with the aim of achieving this objective. Through this process, the use of micelles as drug carriers with the objective of prolonging its action and, consequently, diminishing its toxicity has been increasing. Besides, it is possible to direct the action of those carriers thourhg the targetd drugs. This said, in this work we studied the synthesis of micelle-forming targeted drugs of the bioactive compounds helenaline and hydroxymethylnitrofurazone, which showed to be trypanomicide and leishmanicide. Thus, promoting the controlled release and the consequent decreasing of the toxicity of those compounds, besides improving their physic-chemical properties are our goal. The action of those compounds will be directed to macrophages, where the parasites, mainly leishmanias, live, by covalent binding of the directed group thiomanoside to the micelles.