El sistema de los estrógenos es una diana terapéutica relativamente nueva en el tratamiento y/o prevención del ictus. Actualmente no existe un consenso sobre el efecto neuroprotector de los estrógenos, concretamente 17β-estradiol, lo que ha conducido a la búsqueda de alternativas relacionadas. Los fitoestrógenos son un grupo de polifenoles presentes en la dieta humana que poseen similitud estructural con 17β-estradiol, lo que les capacita para unirse a los receptores estrogénicos actuando como agonistas o antagonistas. Las poblaciones orientales soportan una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares que las occidentales, hecho que se ha atribuido al consumo elevado de soja, fuente principal de fitoestrógenos del tipo de las isoflavonas. La hipótesis planteada en el presente estudio es “Las isoflavonas contenidas en la soja reducen la gravedad del ictus isquémico, tanto si están presentes como ingredientes dietéticos con anterioridad al ictus, como si se administran en la fase superaguda una vez se ha producido el ictus”. Por tanto, se ha diseñado desde una doble vertiente: la neuroprotección preventiva (ingesta de una dieta rica en isoflavonas) y la neuroprotección aguda (administración de isoflavonas puras en la fase superaguda del ictus). Todos los objetivos planteados incluyen dos variables: el género, animales Wistar macho versus hembra, y la hipertensión, animales normotensos Wistar-Kyoto versus hipertensos (Spontaneously Hipertensive Rats). El modelo experimental utilizado ha sido el de isquemia focal transitoria de 90 minutos seguida de 3 días de reperfusión, por oclusión de la arteria cerebral media mediante la técnica del filamento intraluminal. Para el estudio de la neuroprotección preventiva se alimentó a los animales de forma prolongada con dos dietas, una rica y otra libre de fitoestrógenos, antes de inducirles la isquemia cerebral. Para el estudio de la neuroprotección aguda se administraron intraperitonealmente isoflavonas puras (genisteína, daidzeína o biocanina A) 30 minutos después de la inducción de la isquemia cerebral. Las conclusiones obtenidas son las siguientes: 1.- La presencia de altas concentraciones de isoflavonas en la dieta no impide ni atenúa el desarrollo de hipertensión en ratas SHR, ni modifica la presión arterial en ratas normotensas. Por lo tanto, estos resultados no apoyan la eficacia de la intervención nutricional con isoflavonas en el control de la hipertensión. 2.- La presencia de altas concentraciones de isoflavonas en la dieta no influye en la hemodinámica cerebral y sistémica durante el episodio de isquemia-reperfusión. La implicación es doble: por una parte las isoflavonas no determinan un perfil hemodinámico cerebral durante la isquemia-reperfusión que pudiera considerarse más favorable sobre el posterior daño cerebral; y por otra parte la hipertensión no determina un perfil hemodinámico cerebral durante la isquemia-reperfusión que pudiera considerarse más desfavorable sobre el posterior daño cerebral. 3.- Atendiendo al estado neurológico y al volumen de la lesión (infarto), la dieta formulada con altas concentraciones de isoflavonas confiere neuroprotección en ratas Wistar macho y hembra, pero no en ratas WKY o SHR macho. El reducido volumen de infarto de las ratas WKY cuestiona la idoneidad de esta cepa como control normotenso de la cepa SHR en los estudios sobre la influencia de la hipertensión en el ictus. Ahora bien, si se considera la cepa Wistar como control positivo de la cepa SHR, cabe concluir que las isoflavonas confieren neuroprotección primaria en condiciones de normotensión pero no de hipertensión. 4.- La administración de isoflavonas puras, concretamente genisteína, muestra efecto neuroprotector en ratas Wistar macho y hembra, y por lo tanto deberían tenerse en cuenta como agentes neuroprotectores capaces de limitar el daño cerebral isquémico cuando se administran en la fase aguda del ictus. Esta sugerencia se apoya en los resultados obtenidos en condiciones de normotensión, pero no en condiciones de hipertensión. / Aim. Phytoestrogens are naturally ocurring plant chemicals with estrogen-like structure and/or actions. Since phytoestrogens have been shown to have beneficial effects on the central nervous system, we assessed the hypothesis that: (1) soy-derived isoflavones contained in current laboratory rodent diets improve stroke outcome in normotensive (male and female Wistar rats), hypertensive rats (Spontaneously Hypertensive Rats, SHR) and its normotensive controls Wistar-Kyoto (WKY) rats; and (2) the pure isoflavones daidzein, genistein and biochanin A can mimick such a neuroprotective effect. Methods. (1) To determine the effect of dietary isoflavones, the animals were subdivided in two groups: one fed a soy-based diet and the other with a natural isoflavone-free diet. (2) The acute effects of pure isoflavones were studied by feeding rats with a synthetic isoflavone-free diet. Transient focal cerebral ischemia (90 min.) was induced to all the animals by middle cerebral artery occlusion following the intraluminal thread technique. Cerebro-cortical laser-Doppler flow (cortical perfusion, CP), arterial blood pressure, core temperature, PaO2, PaCO2, pH and glycemia were measured before, during and after MCAO. Animals destined to the study of acute effects of isoflavones received 1-10 mg/kg/day i.p. of daidzein, genistein or biochanin A from 30 min. after ischemia until 3 days reperfusion. At that time neurological examination and cerebral infarct volume were measured. Results. (1) Wistar male and female rats, but not SHR or WKY rats, fed the soy-based diet had a better neurological status and lower infarcts volumes than rats fed the isoflavone-free diet. Consumption of dietary isoflavones did not modify arterial blood pressure either in normotensive or in hypertensive rats. (2) Acute treatment with genistein 1 mg/kg/day reduced the mean total infarct volume and improved the neurological score in Wistar male and female rats, but not in SHR or WKY rats. Conclusion. Our results lend support to the neuroprotective effect of both dietary (preventive neuroprotection) and pure isoflavones (pharmacological neuroprotection) in ischemic stroke.

Se plantea el problema por la falta de trabajos en la historia tanto en la medicina española como a nivel internacional que tratan el deporte como causa y como tratamiento de la enfermedad. Como objetivo general nos planteamos conocer la evolución histórica de los estudios sobre el deporte como causa y como tratamiento de la enfermedad en las revistas médicas españolas entre 1900 y 1975. Como objetivos específicos planteamos: conocer los deportes que fueron objeto de estudio y su variación a lo largo del periodo estudiado, los tipos de enfermedades que produjeron, en qué enfermedades se utilizaron como tratamiento, el perfil profesional de los autores de los trabajos recogidos, las revistas médicas que recogieron los trabajos objeto de estudio y estudiar las características de la relación entre la evolución cronológica y temática observada y el desarrollo de la práctica de los deportes estudiados en España. Se ha tratado el marco histórico: Medicina y deporte, su relación histórica; La historia del deporte en España; La Medicina Deportiva en España El material y método empleados es el siguiente: Se han vaciado fuentes impresas, artículos de revistas impresas en España entre 1900 y 1975 dirigidas a profesionales de la Medicina cuyo tema fuera el deporte como causa y como tratamiento de enfermedad (20 de Medicina General y 2 de Medicina Deportiva). El material encontrado han sido 102 artículos originales y 42 reseñados. Se ha realizado un estudio estadístico descriptivo: distribución de artículos por año, autor, revista, tipo de referencia, producción de autores y materia. Se han estudiado los deportes con mayor presencia en las revistas médicas españolas y obtenido un perfil biográfico de los autores de mayor producción y analizado el contenido de sus artículos. / A problem has arisen due to the lack of work and papers throughout history, both within Spanish medicine and internationally, dealing with the sport as a cause and as disease treatment. The main purpose of the present study is to aknowledge the historical evolution of studies dealing with sport as a cause and treatment of diseases in Spanish medical journals between 1900 and 1975. As specific objectives we aim to determine the sports that were the object of studies and their variation along the above mentioned period, the kinds of diseases they caused, in which diseases they were used as treatments, the professional profile of the authors of the works gathered and to study the features of the relationship between the chronological evolution and subject matter observation and the practice development of the studied sports in Spain. As a historical frame we have dealt with; Medicine and sport, its historical relationship, the history of sport in Spain, Sport medicine in Spain. The methodology and materials used are the following: written sources have been consulted, as well as journal papers printed in Spain between 1900 and 1975 addressed to medicine experts whose topic was the sport as a cause and treatment of diseases (20 related to general medicine and 2 related to sports medicine). The result has been 102 original articles and 42 reports found. A descriptive statistics analysis has been carried out: annual article distribution by year, author, journal, kind of reference, author production and topic. The sports that have been the object of the present study have been those with major presence in Spanish medical journals and a biographical profile of the authors of higher production has been carried out together with an analysis of their papers' content.

Las miopatías distales son un grupo heterogéneo de enfermedades musculares hereditarias, relativamente prevalentes en la Comunidad Valenciana, España. En este trabajo se han estudiado pacientes con una miopatía distal anterior de herencia autosómico dominante pertenecientes a siete familias, cuatro de las cuales proceden de la comarca de La Safor. Se elaboraron los pedigríes y se evaluó clínicamente a los pacientes. Con posterioridad se valoró la posible asociación de neuropatía y/o miocardiopatía y se estudió el patrón de afectación muscular mediante pruebas de imagen, los hallazgos neurofisiológicos, y los rasgos miopatológicos. Se realizó un abordaje genético de los pacientes, mediante secuenciación y haplotipos. Los pacientes de las diferentes familias estudiadas presentaron un fenotipo clínico similar, para el mismo grado de gravedad de la enfermedad, pero se constató una ostensible variabilidad interindividual, intrafamiliar e interfamiliar. Aunque la afectación de la musculatura anterior de la pierna fue el rasgo común en todos ellos, algunos pacientes manifestaron un fenotipo escápulo-peroneal o de cinturas. Mediante técnicas de imagen muscular se corroboró la frecuente implicación de musculatura proximal y axial, y se definió un patrón de afectación muscular característico. Aunque se descartó la asociación con neuropatía, en los estudios neurofisiológicos frecuentemente aparecieron rasgos neurógenos, que pueden ser secundarios a fenómenos de remodelación de la unidad motora. Sólo un paciente asoció miocardiopatía, indicando que la afectación del miocardio es posible pero infrecuente. Los hallazgos patológicos más consistentes fueron el predominio/hipotrofia de las fibras tipo 1; las alteraciones en la actividad enzimática oxidativa constituyendo cores/multi-minicores; y las anomalías mitocondriales. Todos los pacientes pertenecientes a las familias de La Safor segregaron la mutación p.K1729del en MYH7 conocida por producir la miopatía de Laing. Los estudios de haplotipos indicaron que dicha mutación es fundadora y tiene un origen ancestral común con la familia Italo-Americana descrita por Hedera y col. En las familias restantes un ligamiento con MYH7 es posible, aunque todavía no se ha identificado la mutación causal. / Distal myopathies are a heterogeneous group of inherited muscle disorders, relatively prevalent in the Comunidad Valenciana, Spain. This thesis is the study of patients with a dominant inherited distal anterior myopathy, from seven families, four of them originating from La Safor region. Initially, the pedigrees were prepared and patients were clinically evaluated. The association with neuropathy and/or cardiomyopathy was considered. To further characterized the disease, muscle imaging, neurophysiological and muscle biopsy studies were performed. Genetic assessment included sequencing and haplotyping studies. Patients from different families harboured a similar phenotype, depending on the degree of severity of the disease, though a large interindividual variability, intrafamilial and interfamilial, was evident. Although the involvement of the anterior compartment of the lower leg was the hallmark of the disease, some patients harboured different clinical phenotypes including limb-girdle or scapulo-peroneal syndromes. A homogeneous pattern of muscle involvement and the frequent involvement of limb girdle and axial muscles were corroborated by muscle imaging techniques. The association with neuropathy was ruled out although neurogenic features, probably related to an abnormal motor unit remodelation process, were found. The presence of cardiomyopathy only in one patient made this association possible but rare. Fibre type 1 predominance and hypotrophy, irregular enzyme activity with core/multi-minicore structures and mitochondrial abnormalities were the most consistent pathological findings. All patients from La Safor segregated the p.K1729del mutation in MYH7, known to cause Laing myopathy. Haplotype studies indicate that p.K1729del mutation in La Safor patients indeed is a common founder mutation. A common ancestral origin with the Italian-American family reported by Hedera et al is suggested. In patients from outside La Safor, the haplotypes showed a possible linkage of the myopathy with MYH7 gene, although any mutation has still not been identified.

Se trata de realizar un estudio y trascripción del manuscrito de la Biblioteca Nacional (MS 3190), Reconocimiento de los estrechos de Magallanes y San Vicente, con algunas cosas curiosas de navegación, (1621), que escribió Diego Ramírez de Arellano, nombrado Piloto Mayor de la Casa de Contratación de Sevilla en 1620. Dicho manuscrito ha suscitado últimamente cierto interés (por ejemplo, a causa de un esbozo de su biografía realizado por López Piñero en La tecnología de la navegación en la España del Renacimiento (Valencia, 2007)), ya que en dicho manuscrito se encuentran desarrollados algunos procedimientos de cálculo de las coordenadas geográficas (latitud y longitud) que eran novedosos en la época y útiles para los navegantes en una periodo en que la navegación científica estaba por desarrollarse. Por tanto, la tesis se centra en la problemática que dentro de la historia de la náutica y de la cartografía ha generado el establecimiento de algoritmos o procedimientos de cálculo lo más exactos posibles, centrando dicho problema en el planteamiento que hace Diego Ramírez en su manuscrito (tema de la tesis). Dicho problema era vital para la monarquía hispana del siglo XVI y comienzos del XVII, ya que de una óptima navegación dependía la posibilidad de un eficiente tráfico de riquezas entre América y España, lo cual permitía a dicha monarquía realizar sus objetivos geo-políticos y de combate a la extensión del protestantismo en Europa. Por ello, los estudios náuticos fueron organizados a través de diferentes Cédulas Reales, primero en la Casa de la Contratación de Sevilla (creando el cargo de Piloto Mayor como supervisor de la formación y examen de los pilotos que hacían la carrera de Indias), y posteriormente instituciones como la Academia de Matemáticas de Madrid, en 1583. En la tesis se trata de estudiar (objetivos): 1) El contexto socio-político (hostilidad con Holanda e Inglaterra, que se muestra en ataques piratas en las costas de Chile a partir de 1575), en el que la monarquía ordena por Cédula Real la expedición de Reconocimiento del estrecho de Magallanes y San Vicente a los hermanos García Nodal, con la participación de Diego Ramírez. 2) El contexto científico de la España del siglo XVI, las instituciones que produjeron textos científicos (especialmente de náutica, matemáticas y cartografía). 3) Analizar el manuscrito a la luz del estudio de los factores anteriores(es decir, los condicionantes políticos, económicos y sociales motivantes del interés de la monarquía en cuestiones de tipo científico) que hicieron posible que Diego Ramírez pudiera aplicar en el manuscrito las técnicas matemáticas más avanzadas de la época a la resolución de problemas náuticos, especialmente tres: a) El problema de la variación magnética. b) El problema del cálculo de la altura del polo o latitud. c) La cartografía del Estrecho de Magallanes. Para lograr los objetivos anteriores se realiza un análisis documental (metodología) que proviene fundamentalmente del Archivo General de Indias, y de una serie de fuentes primarias que son, en parte, libros de contenido científico de la época y, en parte, manuscritos que se encuentran en la Biblioteca Nacional fundamentalmente. Se recurre también a una amplia literatura secundaria especializada en historia de la náutica, de la cosmografía, la cartografía, de las matemáticas...; además de literatura específica sobre cuestiones de epistemología que ayudan a estudiar el papel desempeñado por estas demandas de precisión de la náutica en la aparición de la Revolución científica en el siglo XVII. / The thesis is a study and transcription of the manuscript of the National Library (MS 3190), RECONOCIMIENTO DE LOS ESTRECHOS DE MAGALLANES Y SAN VICENTE, CON ALGUNAS COSAS CURIOSAS DE NAVEGACIÓN” (1621), that wrote Diego Ramírez de Arellano, named Pilot Major of the Casa de la Contratación de Sevilla in 1620. The manuscript has attracted some interest lately, as in this manuscript are developed some procedures for calculating the geographical coordinates (latitude and longitude) that were novel at the time and useful for sailors in a period when scientific navigation was to be developed. Therefore, the thesis focuses on the problems in the history of sailing and mapping has led to the establishment of algorithms or procedures which are as accurate as possible, focusing the problem on the approach taken by Diego Ramirez in his manuscript. The thesis is to study (objectives): 1) The socio-political context (hostility with Holland and England, which is our in pirate attacks off the coast of Chile from 1575), in which the monarchy ordered the issuance of Royal Decree of Recognition of the Magellan Strait and San Vicente Garcia Nodal brothers, with the participation of Diego Ramirez. 2) The scientific context of sixteenth-century Spain, the institutions that produced scientific texts (especially sailing, math and mapping). 3) Analyze the manuscript in light of the study of the above factors (ie, the political conditions, economic and social motivating the interest of the monarchy in matters of a scientific nature) that made it possible for Diego Ramirez could be applied in the manuscript the techniques more advanced mathematics of the time to resolution of water problems, especially three: a) The problem of magnetic variation. b) The problem of calculating the height of the pole or latitude. c) The mapping of the Strait of Magellan. To achieve the above objectives, an analysis documentary (methodology) which comes mainly from the Archivo General de Indias, and a series of primary sources that are, in part, books of scientific content of the period and, in part, manuscripts found primarily in the National Library. It also draws on extensive secondary literature specialized in the nautical history of cosmography, cartography, mathematics...

Introducción Cualquier alteración en el desarrollo angiogénico de feto y placenta va a ser responsable de complicaciones obstétricas como la preclampsia (HIE) y el crecimiento intrauterino restringido (CIR). Uno de los factores más importantes implicados en la regulación positiva de la angiogénesis es el VEGF, que actúa sobre la célula endotelial a través de 2 receptores , el R1 encargado de la morfogénesis y estructuración de la célula endotelial y el R2 implicado en la mitosis y antiapoptosis. El R1, posee una forma soluble que se detecta en el embarazo denominado sFlt-1 capaz de inhibir al VEGF. La hipoxia aumenta la expresión del VEGF. La HIE y CIR, constituyen 2 modelos de hipoxia debidos a insuficiencia placentaria, por una alteración de la invasión trofoblástica. Esta placentación anómala, acompañada de la hipoxia, conduce a la síntesis de factores solubles, que actúan en la circulación materna induciendo disfunción endotelial. Objetivos -Evaluar la importancia del complejo VEGF (materno y fetal) en la fisiopatología de la HIE y CIR, como mecanismo compensatorio de la hipoxia crónica y evaluar si es un indicador de hipoxia fetal. -Determinar la relación entre los parámetros ecográficos que determinan hipoxia durante el embarazo y el VEGF materno. -Determinar la relación entre los parámetros que objetivan la hipoxia fetal mediante el EAB (equilibrio ácido-base) en el parto con la secreción materna y fetal del mismo. Material y Método Incluimos 208 gestaciones únicas, con patología diversa, que utilizaremos para el estudio de hipoxia. Agrupamos a las pacientes en 5 tipos de gestaciones: controles (61), HIE(52), HTA sin proteinuria (17), CIR (27) y pequeño para la edad gestacional (PEG) (25). Realizamos una exploración cada 4-5 semanas en 2º y 3er trimestre y en semana que antecede al parto. Las gestaciones patológicas las recogíamos una vez diagnosticas. En cada visita realizamos una extracción de sangre materna para determinar el VEGFf y sFlt-1 y estimamos los índices velocimétricos de arterias uterinas, AU y ACM. En el parto, obtuvimos sangre materna y fetal para determinar el complejo VEGF así como EAB. Recogimos peso del Recién Nacido (RN), placenta e índice de Apgar Resultados -A mayor edad gestacional más sFlt-1 y menor potencial angiogénico objetivado por el cociente (VEGFf/sFlt-1). En las gestaciones control se mantienen ambas relaciones no siendo así en HIE y CIR. -Las primigestas tienen más sFlt-1 y VEGFf que las multigestas siendo su cociente menor. -El sFlt-1 materno, es mayor en gestaciones patológicas, siendo este aumento gradual control < CIR < HIE. -Las gestaciones con HIE presentan más sFlt-1 en comparación con las control e HTA sin proteinuria obteniendo mediante curvas ROC un punto diagnóstico de HIE y permitiendo diferenciar las HIE de las HTA no proteinuricas. El sFlt-1 está aumentado a mayor gravedad de la HIE. -Las gestaciones con CIR presentan más sFlt-1 y menor cociente que los controles y PEG, aunque sus curvas ROC no son significativas. Existe más sFlt-1 a menor peso del RN. -Al estudiar todas las gestaciones, existe más sFlt-1 a peor perfusión uteroplacentaria, fetoplacentaria y a mayor redistribución fetal. Conclusiones -En gestaciones con HIE y CIR, existe un perfil antiangiogénico, implicando al VEGF en su fisiopatología. -Aunque no existe relación entre el complejo VEGF materno y la oxigenación fetal (EAB), observamos un predominio de la inhibición del VEGF en los casos de hipoxia crónica como es el CIR y una asociación del potencial un antiangiogénico materno, con la hemodinámica fetal y peso del RN. -El complejo VEGF materno no es indicador de hipoxia fetal bioquímico, pero sí de compromiso hemodinámico. / Abstract Preeclampsia (PIH) and intrauterine growth restriction (CIR), have been propose to be an antiangiogenic state that may be detected by the determination of the concentrations of angiogenic (vascular endothelial growth factor (VEGF)) and antiangiogenic (soluble vascular endothelial growth factor receptor-1(sFlt-1)) factors. The imbalance in the serum concentrations of these factors can be implied in the pathogenesis of PIH and CIR. These two pathologies are hypoxia situations. Objetive: To study the implication of VEGF in the physiopathology of PIH and CIR, and if levels of VEGF, sFlt-1 and the ratio VEGFfree/sFlt-1 could be a suitable tool for the assessment and diagnosis of PIH and CIR, and in consequence, to assess hypoxia. Study design: A prospective case-control study included 208 pregnancies , 61 normal pregnancy, 51 with PIH, 17 non proteinuric hypertensive, 25 small for gestational age, 27 with CIR, and 27 pregnancies with others pathologies. Serum samples were collected at second and third trimester every five weeks. A total of 272 serum samples were measure for VEGFf and sFlt-1. ROC curves were done and the cut off value calculated for the diagnosis of PIH and to differentiate PIH from non proteinuric hypertensive patients, and to diagnosis CIR and to differentiate CIR from small for gestational age. We also study VEGF and sFlt-1 in all pregnancies together to analyze its behaviour in hypoxia situations. Results: Maternal serum concentrations of sFlt-1 significantly separated healthy women and women with PIH. The ratio VEGFf/sFlt-1 had an area under the curve (AUC) of 0.75. This ratio also differenciated significantly PIH from non proteinuric hypertensive patients, and early from late onset PIH. sFlt-1 levels are greater in CIR compared with small for gestational age, although AUC in ROC curve is not significant. When we analyze all gestations together, we obtain that sFlt-1 can be related with hemodinamic compromise. Conclusions: -sFlt-1 its implied in physiopathology of PIH and CIR. -sFlt-1 and ratio VEGFf/sFlt-1 may be of value in the diagnosis of patients with PIH, and in the differencial diagnosis of women with non proteinuric HTA from PIH. -sFlt-1 can be related with hemodinamic compromise in hypoxia situations.

Las drogodependencias son un fenómeno dinámico caracterizado en los últimos años por un cambio en el patrón de consumo, marcado por el policonsumo, la finalidad recreativa, una creciente equiparación intergénero y una edad de inicio cada vez más temprana. La investigación en drogodependencias ha sabido adaptarse a este dinamismo, conformando equipos multidisciplinares de profesionales para tratar este fenómeno desde diversas perspectivas. El análisis de los artículos originales publicados en revistas científicas, medio habitual de difusión de los resultados de la investigación, permite obtener interesantes datos sobre las características tanto de la investigación realizada como de los investigadores y centros que la llevan a cabo, y el estudio de su evolución temporal, que proporciona información sobre tendencias y variaciones en esa área de investigación. También permite estudiar la producción científica de un país concreto, detectar las áreas en las que se concentran los estudios y obtener datos sobre los autores y las revistas en las que éstos publican, así como establecer comparaciones entre la producción científica de varios países. La tesis doctoral analiza los artículos originales publicados en revistas específicas sobre drogodependencias incluidas en el Journal Citation Reports durante el quinquenio 2002-2006 para obtener datos sobre el estado actual de la ciencia en dicho campo, así como determinar el papel que juegan los miembros de los comités editoriales de dichas revistas en la producción científica. Para ello se diseñaron dos bases de datos, una con los registros correspondientes a los artículos originales publicados en el quinquenio 2002-2006 en las 23 revistas indizadas en las dos versiones del Journal Citation Reports 2006 (SCI y SSCI), en la categoría específica de drogodependencias (Substance Abuse) y la segunda con los registros correspondientes a los miembros de los comités editoriales de cada una de las revistas evaludas. Se llevó a cabo un análisis descriptivo de los artículos originales recuperados, identificando la productividad por autores, instituciones y países, así como la caracterización de los comités editoriales de las revistas, a nivel individual, institucional e internacional. Los resultados constataron que se ha producido una tendencia al alza de la producción científica durante el quinquenio estudiado, con un aumento de más del 18% entre 2002 y 2006. Asimismo se aprecia un predominio de la literatura científica anglosajona en el área de las drogodependencias, ya que el 82,8% de la producción científica del quinquenio proviene de Estados Unidos, Reino Unido, Australia y Canadá. España ocupa el 8º lugar en la clasificación según la productividad científica absoluta, si bien su producción relativa es algo menor (14º puesto en producción según renta per cápita y 16º en artículos por cada millón de habitantes). Además, se ha producido en los últimos años un incremento en el índice de coautorías y en la colaboración interinstitucional para la publicación de trabajos de investigación sobre drogas. El índice de coautoría ha pasado de 3,92 autores por artículo en 2002 a 4,35 en 2006, y el de colaboración interinstitucional de 2,28 instituciones a 2,56 en dicho periodo. Respecto a los comités editoriales, existe un alto porcentaje de miembros de comités editoriales que publican sus trabajos en las revistas a que pertenecen. Un 52,1% de los miembros de comités editoriales habían publicado en las revistas de cuyo comité editorial formaban parte, y un 7% había publicado el 100% de su producción científica de manera endógama. / This doctoral thesis analyzes the original articles published in specific substance abuse journals indexed in the Journal Citation Reports during the five-year period 2002-2006 in order to obtain data about the state of art in that field, as well as to determine the role of the editorial board members of those journals on scientific production. Two databases were designed; the first one including records from original articles published in 2002-2006 in the 23 indexed journals in both editions of the Journal Citation Reports 2006 (SCI and SSCI), in specific subjact category “Substance Abuse”; the secod one including records from editorial board members of each selected journal. A descriptive statistical analysis of all the retrieved articles was conducted, identifying production according to authors, institutions and countries, as well as the description of each editorial board. Results confirm the increase of scientific production (18%) between years 2002 and 2006. An anglophone scientific literature predominance is observed, since 82,8% of scientific production comes from United States of America, United Kingdom, Australia and Canada. Spain holds the 8th position in the ranking according to absolute production, según la productividad científica absoluta, although its relative production is lower (ranked 14th). Co-authorship index changed from 3,92 authors/article in 2002 to 4,35 in 2006, and institutional collaboration index from 2,28 institutions/article in 2002 to 2,56 in 2006. The study of editorial boards shows that a high percentage of their members (52,1%) publish articles in the same journals they belong to.

La tendencia actual en el tratamiento del cáncer de mama está orientada hacia una cirugía conservadora con neoadyuvancia. El factor pronóstico más importante sigue siendo la afectación ganglionar. Para su estadiaje se realizaba antiguamente la linfadenectomía axilar, que comportaba una importante morbilidad asociada. Por ello, se han desarrollado nuevas técnicas menos agresivas de estadiaje axilar. Las técnicas más utilizadas actualmente son la técnica del ganglio centinela y la ecografía, sola o complementada con punción aspiración de aguja fina (PAAF). El objetivo principal de esta tesis es la realización de un análisis estadístico sobre la fiabilidad de la ecografía axilar sola o complementada con PAAF. También se describe un protocolo de exploración sistematizado de los ganglios axilares, basado en los niveles quirúrgicos de Berg, el nivel supraclavicular y el de los vasos mamarios internos. Otro objetivo sería el análisis de los diferentes signos ecográficos sugestivos de malignidad y, por último, la evaluación de las causas de la existencia significativa de falsos negativos de la técnica y de las características de los ganglios centinela. El tipo de estudio es descriptivo retrospectivo y se divide en 5 apartados: a) Fiabilidad de la ecografía axilar. b) Análisis estadístico descriptivo de los signos ecográficos de malignidad c) Estudio de los falsos negativos d) Caracterización de los ganglios centinela e) Análisis de la ecografía + PAAF Para los 3 primeros apartados se utiliza una muestra poblacional de 150 pacientes, con diagnóstico histológico de cáncer de mama, ecografía axilar y resultado anatomopatológico de la afectación ganglionar. El tamaño muestral de la caracterización de los ganglios centinela es de 42 casos y el de la ecografía + PAAF de 16. En el apartado de material y métodos se describe el protocolo de estudio, con imágenes ecográficas de las referencias anatómicas, las características ecográficas de los ganglios axilares normales y patológicos, la técnica de la linfadenectomía quirúrgica y las técnicas anatomopatológicas. Para el estudio estadístico se utiliza el programa SPSS v.15, con análisis univariantes y bivariantes de variables cualitativas y cuantitativas y aplicación de test paramétricos y no paramétricos. Se realiza una tabla de contingencia 2x2 para el cálculo de índices diagnósticos globales de la ecografía. El valor estadísticamente significativo elegido es p≤0.05. En la parte de resultados y discusión destaca el alto valor predictivo positivo (VPP) y el moderado valor predictivo negativo (VPN), provocando esto último que, tras un resultado negativo de la ecografía, se deban realizar otras técnicas de estadiaje. Como signos ecográficos más frecuentes encontramos la morfología ganglionar redondeada, la hipogenicidad central y el tamaño mayor de 10mm. También se identifica una mayor tendencia a producirse falsos negativo y ganglios centinela positivo en aquellos casos en los que sólo hay un ganglio afecto, la infiltración es de pequeño tamaño o hay una histología de carcinoma lobulillar. Todos los casos con ecografía sospechosa y PAAF positiva presentaron histología tumoral final. La conclusión más importante es que la ecografía es una técnica muy rentable en la detección de infiltración axilar y que debe estar en el algoritmo diagnóstico del cáncer de mama. Su resultado positivo permite la no realización de la técnica del ganglio centinela, mientras que su resultado negativo no presenta resultados suficientemente fiables. Esta ecografía debe realizarse de forma protocolizada, conociendo los signos ecográficos sugestivos de malignidad. Por último, se hace constar la existencia de subgrupos de pacientes con determinados factores que predisponen a corresponder a falsos negativo, formados por cánceres mamarios de pequeño tamaño, cánceres que presenten únicamente micrometástasis ganglionares, cánceres con ganglios no palpables, cánceres con un único ganglio afecto y, probablemente, cánceres con histología lobulillar. / This thesis presents a statistical study of the use of axillary ultrasound scan as a diagnostic tool for the presence of axillary lymph node disease in breast cancer. The research study has been structured into several parts: a) Description of a protocol for axillary lymph node exploration, according to anatomical references based in Berg’s surgical levels to be located in ultrasound image, including supraclavicular level and internal mammary vessels. b) Estimation of global diagnostic indices from axillary ultrasound scan by using a contingency table 2x2, where pathologic anatomy is taken as the gold standard. c) Description and analysis of ultrasound signs which are suspicious for malignancy in axillary lymph nodes. d) Examination and classification of false negatives. e) Analysis of the difficulty in identifying sentinel lymph nodes with this technique. f) Performance of a statistical analysis of axillary ultrasound scan for cytologic examination improved with ultrasound guided fine needle aspiration (PAAF). Axillary ultrasound scan with positive results has been proved to be a reliable technique which must have a relevant place in the diagnostic-therapeutic algorithm used in breast cancer. If the results obtained are negative, this technique it is not reliable enough and other techniques such as sentinel node exploration or surgical lymphadenectomy are needed. In addition, we describe some factors liable to produce false negatives and also, hide the sentinel node with the ultrasound scan. To conclude, there is a 100% positive predicted value with ultrasound guided fine needle aspiration (PAAF), which avoids the use of the sentinel node technique.

La esperanza de vida se dobló en Europa en el siglo XX. En cualquier etapa de la historia reciente, las mujeres superan en longevidad media a los hombres (hasta un 9.9%). Aunque la base es desconocida, no es atribuible exclusivamente a diferencias sociales, ya que por ejemplo las ratas Wistar hembras viven un 16% más que los machos y en este caso ambos están sometidos a las mismas “condiciones sociales”. Este hecho ha interesado desde hace años a la comunidad científica, publicándose numerosos artículos que han demostrado que estas diferencias de longevidad se fundamentan en parte en diferencias de estrés oxidativo. Los machos poseen un mayor estrés oxidativo que las hembras, pues éstas están protegidas frente al mismo por los estrógenos. Además, se han utilizado los estrógenos como prevención y tratamiento ante diversas patologías (cardiovasculares, neurodegenerativas, etc.) y por su efecto antioxidante, tanto in vivo como in vitro, pero que, en las mujeres, se pierde al aparecer la menopausia. Estudiar las bases moleculares de estas diferencias en relación con la teoría del envejecimiento de los radicales libres y los efectos positivos de la reposición de estrógenos en distintos períodos post-menopausia ha sido el objetivo de la investigación realizada. Para realizar el estudio se planificaron varios protocolos y métodos que se explican a continuación. Se utilizaron ratas hembras Wistar jóvenes (3-4 meses) y viejas (24 meses). Se realizó la ovariectomía de 39 ratas (jóvenes) con un grupo control incluido (SHAM operated) siguiendo un diseño que consistió en: grupo Operación SHAM (n=5) de 3 semanas. OVX 3, 6 ó 9 (semanas tras Ovariectomía), OVX 3E, 3+3E ó 6+3E (semanas tras Ovariectomía más semanas de administración diaria de Estradiol disuelto en vehículo) y OVX 3V, 3+3V ó 6+3V (semanas tras Ovariectomía más semanas de administración diaria de vehículo). Posteriormente, se estudiaron mediante tomografía por emisión de positrones (PET) su metabolismo cerebral de glucosa (diferenciando, además entre un grupo de animales jóvenes y viejos para ver el efecto del envejecimiento) y se sacrificaron, tras los periodos anteriores, los distintos grupos. Entre las medidas realizadas están la determinación de parámetros de estrés oxidativo en diferentes órganos y en mitocondrias aisladas de hígado (MDA, GPx, producción de peróxidos) mediante técnicas de Western Blotting, espectrofotometría y HPLC. Con el plasma sanguíneo se realizó un estudio de los metabolitos presentes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y obtuvimos el perfil metabólico. En ratas ovariectomizadas disminuye significativamente la actividad de la enzima Glutatión Peroxidasa (GPx) a las 3 semanas, mientras que se revierte con la reposición con estrógenos y no al administrar el vehículo solo (control). Este hecho se repite también cuando el periodo de reposición con estrógenos es más grande (6 y 9 semanas) aunque la disminución en la actividad de la enzima no disminuye tanto como en las semanas siguientes a la ovariectomía (3 semanas primeras) y su recuperación hasta niveles normales también decrece, obteniendo valores similares en la oxidación a lípidos (MDA) y en la producción de peróxido de hidrógeno. En cuanto al consumo de glucosa mediante PET, los resultados indican una disminución con el envejecimiento y ponen de manifiesto el beneficio del tratamiento con estrógenos, solamente si se inicia el tratamiento inmediatamente tras instaurarse la menopausia (ovariectomía). Igualmente ocurre en el perfil metabólico analizado mediante metabolómica (RMN). El tratamiento con estradiol parece ser sólo efectivo si la reposición se produce inmediatamente tras la instauración de la menopausia, y deja de serlo si esperamos varias semanas para comenzarlo. Se hacen necesarios más estudios con animales de laboratorio para extrapolar sus resultados correctamente a los tratamientos en humanos y, así, poder extraerse conclusiones de aplicación clínica. / Females live longer than males in many mammalian species, including humans. This natural phenomenon can be explained on the basis of the mitochondrial theory of aging. Mitochondria are a major source of free radicals in cells. Mitochondria from female rats generate half the amount of hydrogen peroxide than those of males and have higher levels of mitochondrial reduced glutathione. The results of this thesis show that the mitochondria from ovariectomized rats (sacrificed at 3, 6, and 9 weeks -OVX 3, 6 and 9- after surgery) generate higher hydrogen peroxide levels than controls (Sham) but are diminished only if estrogen replacement therapy (ERT) is initiated immediately after induced menopause [there were groups which were given 1 μg/kg/day subcutaneously of 17β-estradiol for three weeks, starting the day after surgery (OVX 3E) or three or six weeks later, for the same period of three weeks (OVX 3+3E and OVX 6+3E)]. The same pattern occurs with glutathione peroxidase (GPx) enzymatic activity in mitochondria showing an increase in this antioxidant enzyme and a recovery of oxidative damage to lipids in heart and plasma after the negative effects produced by ovariectomy. Aging and induced menopause decrease the brain glucose uptake in vivo measured by Positron Emission Tomography (PET) and ERT is only relatively beneficial in the immediate treatment group. This “critical time” to initiate the treatment after ovariectomy reflects similar metabolomic profiles (by Nuclear Magnetic Resonance, NMR) compared with control and young rat groups. The challenge for the future is to find a molecular mechanism that can explain the beneficial effects of ERT and to discover if there are molecules which mimic these effects too.

Objetivos: Describir los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en los pacientes diabéticos tipo 2 del departamento de salud de la Ribera, Comunidad Valenciana. Describir el uso de medicamentos utilizados para su tratamiento y analizar y evaluar la adecuación de este tratamiento a las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Pacientes, método: Estudio observacional, descriptivo, transversal basado en la información recogida en las historias clínicas y mediante entrevista personal con los pacientes. Se seleccionó una muestra de 388 pacientes diabéticos tipo 2 y se recogieron datos relativos a sus FRCV, antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV), grado de control de los diferentes FRCV, medicamentos utilizados y antiagregación. Resultados: Se estudiaron 388 pacientes. La media de edad fue de 68,8 años±10,5. El 78,4% eran hipertensos, el 68,6% dislipémicos, el 46,9% obesos y el 14,4% fumadores activos; solo un 3,4% de los diabéticos no tenían otro FRCV asociado a la diabetes. El 28,6% tenían antecedente de ECV, la más frecuente la de origen cardíaco. El 28,1% de los pacientes tenían la HbA1c por debajo de 7%; casi la mitad de la muestra estaba tratada con un solo fármaco para controlar la hiperglucemia, el más frecuente la metformina (MTF); el 44% con dos fármacos, la asociación más usada metformina con sulfonilurea; En cuanto a la HTA, solo un 23,2% conseguían el objetivo de TA<130/80mmHg. El medicamento más utilizado como antihipertensivo en monoterapia fueron los IECAs seguidos de ARA II. La combinación más frecuente fue la de ARA II con diurético. De los pacientes no controlados más del 60% estaban tratados únicamente con uno o dos fármacos. En cuanto a la dislipemia, solo un 38,1% mantenían LDL por debajo de 100mg/dl como aconseja la guía de la ADA. De los que no conseguían el objetivo hay un 34% que no reciben tratamiento y casi la mitad están tratados con estatinas, sobre todo a dosis bajas (la dosis más frecuente fue la de 20mg seguida de la de 10mg). El 54% de la muestra no estaba antiagregada: como prevención primaria solo lo hacían el 25% de los pacientes mientras que como prevención secundaria más del 97%. Conclusiones: La mayor parte de los pacientes con DM tipo 2 tienen otros FRCV asociados, siendo los más frecuentes la HTA y la dislipemia. El grado de control de los FRCV es pobre. Los medicamentos utilizados para ello suelen ser los recomendados por las guías pero a dosis menores de las necesarias o en menor número de lo que sería necesario. / Goals: To describe the cardiovascular risk factors (CVRF) in diabetic patients of La Ribera Health Department, Comunidad Valenciana. To describe and to analyze the medication used and make a comparison with the recommendations issued by the American Diabetes Association (ADA). Patients, method: observational, descriptive, transversal study based on the information filed in medical records and through personal interviews with patients. A sample of 388 type 2 diabetic patients was selected. Data about cardiovascular disease (CVD), control degree of the different CVRF and medication were collected. Results: 388 patients were studied. The mean age was 68.8 years ± 10.5; 78.4% had hypertension, 68.6% had dyslipidaemia, 46.9% were obese and 14.4% smokers at the moment of the study; only 3.4% of diabetics had no other CVRF associated. A 28.6% had history of CVD. Only 28.1% had HbA1c below 7%; almost half of the patients were treated with only one antidiabetic agent, 44% with two. Only 23.2% of patients achieved the objective of TA<130/80mmHg, and more than 60% of these that didn’t achieve the objective were treated with only one or two drugs. Only 38.1% of patients achieved the target LDL<100 mg/dl and 34% of these that didn’t achieve the target were not taking medication for control. Only 46% received aspirin on its treatment (25% from primary prevention and 97% from secondary prevention). Conclusions: Poor degree of control of CVRF and glycaemia in diabetes patients. Most of the type 2 diabetes patients have other CVRF associated. The medicines used for this purpose are usually those recommended by the guidelines for management of diabetes. Nevertheless there is evidence of insufficient dose or insufficient number of drugs in many treatments.

Introducción Los astrocitomas de alto grado son los tumores intrínsecos más frecuentes en el cerebro adulto con una supervivencia media alrededor de 14,2 meses. Desde el aislamiento de las células madre tumorales (CMT) de glioblastomas (GBM) como población minoritaria implicada en el origen y mantenimiento de la masa tumoral, hay un interés creciente en el estudio de la ruta clásicamente implicada en desarrollo Hedgehog-Gli (Hh-Gli) con gran controversia en la literatura en cuanto a su papel. Hh-Gli se ha visto alterada en distintos tumores malignos y algunos trabajos apuntan a una reducción tumoral in vitro e in vivo en GBM con la aplicación de distintos inhibidores de esta ruta. En este trabajo se analiza el papel de intermediarios de la ruta Hh-Gli en una serie de tumores gliales y CMT procedentes de pacientes intervenidos en el Hospital Universitario La Fe de Valencia a partir de enero de 2008. Material y métodos Se estudiaron 43 tumores gliales (32 GBM, 7 astrocitomas anaplásicos, 4 gliomas de bajo grado) y 12 controles (4 de sustancia blanca, 4 de sustancia gris, 4 de hipocampo) procedentes de pacientes adultos con esclerosis mesial del lóbulo temporal a los que se les realizó lobectomía temporal y amigdalohipocampectomía. Tras comprobar la anatomía patológica tumoral se aislaron y crecieron CMT a partir de muestras frescas de GBM. Se confirmó que las características de estas células era consistente con la definición de CMT mediante ensayos de multipotencialidad y evaluación de la capacidad para formar tumores cerebrales en ratones nude. Se diseñaron primers de los intermediarios de la ruta Hh-Gli y se cuantificó la expresión de los mismos mediante Real Time PCR tanto en tumores y controles como en líneas de CMT y células madre neurales. Posteriormente se realizó un estudio estadístico sobre diferentes parámetros clínicos (demográficos, tumorales, pronósticos y de seguimiento) y se compararon con los análisis de expresión de intermediarios de la ruta Hh-Gli. Resultados 26 de 43 tumores mostraron disregulación Hh-Gli. Gli1, Gli2 y SMO se encuentran significativamente elevados en tumores. El análisis de las 4 líneas de CMT ha mostrado un incremento de los efectores de Hh-Gli con los sucesivos pases in vitro. Importantes características clínicas se han relacionado con Hh-Gli: Sufu, supresor tumoral, se encuentra sobreexpresado en tumores diseminados a través de los tractos de sustancia blanca al diagnóstico y Smo con un mayor tamaño tumoral, ambos factores implicados en el pronóstico. Conclusiones La ruta Hh-Gli está sobreexpresada en la mayoría de tumores gliales. Variables clínicas estudiadas relacionadas con la ruta y correlaciones entre los diferentes intermediarios, permiten establecer una nueva hipótesis de disregulación de la ruta que podría ayudar en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. / Introduction Glioblastoma(GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults accounting for 12-15% of all intracranial neoplasms. Since the isolation of tumor stem cells(TSC) from GBM, numerous works have been focusing on this subpopulation of cells instead of the tumor bulk. Certain signals involved classically in embryonic development like Notch, BMP, Noggin, Eph/ephrins and Hedgehog-Gli(Hh-Gli) seem to be important in maintaining neural stem cell(NSC) niches and might play an important role in brain tumors. The aim of the present study is to analyze the expression of Hh-Gli intermediates in a series of human glioma and TSC derived from some of them. Materials and methods We studied 43 astrocytomas(39 high-grade and 4 low-grade) and 12 controls: 4 white matter, 4 grey matter and 4 hippocampus (from adult epileptic patients with mesial temporal sclerosis), one culture of NSC from WM and NSC from hippocampus. After the histological diagnosis, TSC were cultured. We designed primers of the intermediates of the Hh-Gli pathway: Patch1, Smoothened(Smo), Gli1, Gli2, Sufu and the stem cell marker CD133. The transcription of these genes in tumors, TSC and controls was quantified with Real-Time PCR. We demonstrated the multipotentiality of the TSC with differentiation assays in vitro and oncogenicity in athymic mice. Demographic, clinical and radiologic characteristics were obtained from the patient’s clinical record. All the data were statistically analyzed. Results 26 out of 43 tumours showed dysregulation of some of the intermediates of Hh-Gli. Gli1, Gli2 and Smo were significantly up-regulated in tumors compared to controls. The analysis of 4 lineages of TSC has shown an increase of effectors of Hh-Gli with serial passages in vitro. Several important clinical characteristics were related to Hh-Gli: Sufu, a tumor suppressor, was up-regulated in disseminated tumors across white matter fibers at diagnosis and Smo with an increased tumor size, both factors involved in patient’s prognosis. Conclusions An up-regulation in transcription of Hh-Gli intermediates was demonstrated in 60,46% of tumors. More studies in vitro and in vivo have to confirm if Sufu has a direct influence in tumor dissemination or growth. Data obtained from TSCs culture also reveal that Hh-Gli intermediates are not only dysregulated in tumor bulk, which supports the hypothesis of the influence of developmental pathways in TSC. These data open an interesting investigation line towards drug discovery with Hh-Gli inhibitors.