Thesis (doctoral)--Københavns Universitet.

Around the time of birth, the lung switches from a secretory- to a liquid absorptive organ to enable the fetus to transit from an intra-uterine to an air-breathing environment. This study concerns hormonal control of the liquid reabsorptive mechanism in the fetal lung which allows this transition to take place. Thyroidectomy in the fetal sheep at 118 days gestation (term = 147 days) prevented the development of adrenaline- or cyclic AMP-sensitivity which, in euthyroid fetuses, resulted in the capacity to absorb lung liquid from 130 days onwards. Studies in which T₃ and T₄ were infused to thyroidectornized fetal sheep showed that T₃ was required for the normal evolution of the reabsorptive response. However, infusion of this hormone to immature fetuses (110 days) did not advance the gestation at which adrenaline-sensitive absorption is first seen. Co-infusion of T₃ and hydrocortisone showed that these 2 hormones have a powerful synergistic effect on the absorption mechanism. Within a few hours of infusion of these 2 hormones to immature fetuses, a reabsorptive response to adrenaline similar to that normally seen in mature fetuses was observed. This response was fully reversible on withdrawal of T₃ and hydrocortisone infusion, and the hormonal effect was blocked by the protein synthesis inhibitor, cyclohexirnide. These findings suggest that the normal rise in T₃ and cortisol seen in the fetus in late gestation is responsible for maturation of the liquid absorption mechanism which allows the fetus to make a transition to an independent air-breathing existence. These observations may be of significance in the clinical management of infants born prematurely, who may have had insufficient pre-natal exposure to T₃ and cortisol.

Objetivo: Avaliar o comportamento da dopplervelocimetria de artérias umbilicais, artéria cerebral média e ducto venoso após utilização de corticoterapia antenatal para maturação pulmonar fetal em casos de diástole zero à dopplervelocimetria das artérias umbilicais. Métodos: Analisaram-se de forma prospectiva 22 gestações com diagnóstico de diástole zero à dopplervelocimetria das artérias umbilicais, no período de maio de 2004 a fevereiro de 2006. Foram incluídas gestações únicas com fetos sem malformações, idade gestacional de 26 a 34 semanas e com indicação para utilização de corticóide antenatal para maturação pulmonar fetal (betametasona - 12mg/dia por dois dias) e posterior resolução da gestação. Para uso do referido medicamento foi necessária a presença de ao menos uma das seguintes condições: valores do ducto venoso (índice de pulsatilidade para veias - IPV) de 1 a 1,5 ou oligoâmnio (índice de líquido amniótico inferior a 5,0 cm). Foram analisados os índices de pulsatilidade das artérias umbilicais, artéria cerebral média e ducto venoso antes da primeira dose do corticóide (D0), 24 horas (D1) e 48 horas (D2) após a primeira dose de betametasona. Para análise estatística foi utilizado o teste de análise de variância com medidas repetidas e adotado nível de significância de 5%. Resultados: Em todos os casos realizaram-se cesarianas em intervalo de 24 a 36 horas após a segunda dose de corticóide. A média de idade gestacional no parto foi de 29,09 (±1,94) semanas e de peso no nascimento de 800,90 (±246,49) gramas. Em 19 (86,3%) casos verificou-se diminuição dos valores do índice de pulsatilidade no sonograma das artérias umbilicais, sendo que em 15 (68,1%) houve retorno do fluxo diastólico final. A média dos índices de pulsatilidade das artérias umbilicais no D0 foi 2,91 (±0,59); no D1: 2,16 (±0,63) e no D2: 2,54 (±0,74), com diferença significativa do D0 para D1 (p<0,001). Não houve modificações significativas na dopplervelocimetria da artéria cerebral média nas 48 horas subseqüentes ao uso de corticóide (p=0,686). Na dopplervelocimetria do ducto venoso notou-se diminuição dos valores do índice de pulsatilidade para veias, com as seguintes médias: D0: 1,02 (±0,26), D1: 0,71 (±0,16), D2: 0,69 (±0,13). Nota-se diminuição significativa dos valores de IPV do ducto venoso à comparação do D0 com D1 (p<0,001) e do D0 com D2 (p<0,001). Conclusão: Houve diminuição significativa dos índices de pulsatilidade da artéria umbilical e de pulsatilidade para veias do ducto venoso nas primeiras 24 horas após o uso de betametasona. Os índices de pulsatilidade da artéria cerebral média não apresentaram modificações significativas nas 48 horas subseqüentes ao uso de corticóide Verificou-se, também, ausência de modificações significativas no índice de pulsatilidade para veias do ducto venoso quando comparados os valores referentes ao D1 com aqueles encontrados no D2. / Objective: To evaluate the Doppler velocimetry findings in the umbilical arteries, middle cerebral artery and ductus venosus after prenatal corticosteroid therapy for fetal lung maturation in cases of absent end-diastolic umbilical artery Doppler flow. Methods: Twenty-two pregnancies with a diagnosis of absent end-diastolic umbilical artery Doppler flow were analyzed prospectively between May 2004 and February 2006. Included were single pregnancies with a gestational age of 26 to 34 weeks, whose fetuses showed no malformations and which had an indication for prenatal corticosteroid therapy for fetal lung maturation (12 mg/day betamethasone for 2 days) and subsequent pregnancy resolution. The use of the drug was necessary when at least one of the following conditions was present: ductus venosus flow velocity (pulsatility index for veins) of 1 to 1.5 or oligohydramnios (amniotic fluid index less than 5.0 cm). The pulsatility index of the umbilical arteries, middle cerebral artery and ductus venosus was determined before (D0) and 24 h (D1) and 48 h (D2) after the first betamethasone dose. The results were analyzed statistically by repeated measures analysis of variance, with the level of significance set at 5%. Results: A cesarian section was performed at an interval of 24 to 36 h after the second corticosteroid dose in all cases. The mean gestational age at delivery was 29.09 weeks (±1.94) and the mean birthweight was 800.90 g (±246.49). A decrease in the umbilical artery pulsatility index was observed in 19 (86.3%) cases, with a return of end-diastolic flow in 15 (68.1%). The mean umbilical artery pulsatility index was 2.91 (±0.59) at D0, 2.16 (±0.63) at D1, and 2.54 (±0.74) at D2, with a significant difference between D0 and D1 (p<0.001). No significant changes in the Doppler velocimetry findings of the middle cerebral artery was observed over the 48 h after corticosteroid administration (p=0.686). Ductus venosus Doppler velocimetry showed a decrease in the vein pulsatility index (D0: 1.02 (±0.26), D1: 0.71 (±0.16), D2: 0.69 (±0.13)) (p<0.001). There was a significant decrease in the vein pulsatility index of the ductus venosus between D0 and D1 (p<0.001) and between D0 and D2 (p<0.001). Conclusion: A significant decrease in the umbilical artery pulsatility index and in the vein pulsatility index of the ductus venosus was observed within the first 24 h after betamethasone administration. No significant changes in the Doppler velocimetry findings of the middle cerebral artery was observed over the 48 h after corticosteroid administration In addition, the ductus venosus pulsatility index values remained unchanged when comparing D1 and D2.

Objetivo: Avaliar o comportamento da dopplervelocimetria de artérias umbilicais, artéria cerebral média e ducto venoso após utilização de corticoterapia antenatal para maturação pulmonar fetal em casos de diástole zero à dopplervelocimetria das artérias umbilicais. Métodos: Analisaram-se de forma prospectiva 22 gestações com diagnóstico de diástole zero à dopplervelocimetria das artérias umbilicais, no período de maio de 2004 a fevereiro de 2006. Foram incluídas gestações únicas com fetos sem malformações, idade gestacional de 26 a 34 semanas e com indicação para utilização de corticóide antenatal para maturação pulmonar fetal (betametasona - 12mg/dia por dois dias) e posterior resolução da gestação. Para uso do referido medicamento foi necessária a presença de ao menos uma das seguintes condições: valores do ducto venoso (índice de pulsatilidade para veias - IPV) de 1 a 1,5 ou oligoâmnio (índice de líquido amniótico inferior a 5,0 cm). Foram analisados os índices de pulsatilidade das artérias umbilicais, artéria cerebral média e ducto venoso antes da primeira dose do corticóide (D0), 24 horas (D1) e 48 horas (D2) após a primeira dose de betametasona. Para análise estatística foi utilizado o teste de análise de variância com medidas repetidas e adotado nível de significância de 5%. Resultados: Em todos os casos realizaram-se cesarianas em intervalo de 24 a 36 horas após a segunda dose de corticóide. A média de idade gestacional no parto foi de 29,09 (±1,94) semanas e de peso no nascimento de 800,90 (±246,49) gramas. Em 19 (86,3%) casos verificou-se diminuição dos valores do índice de pulsatilidade no sonograma das artérias umbilicais, sendo que em 15 (68,1%) houve retorno do fluxo diastólico final. A média dos índices de pulsatilidade das artérias umbilicais no D0 foi 2,91 (±0,59); no D1: 2,16 (±0,63) e no D2: 2,54 (±0,74), com diferença significativa do D0 para D1 (p<0,001). Não houve modificações significativas na dopplervelocimetria da artéria cerebral média nas 48 horas subseqüentes ao uso de corticóide (p=0,686). Na dopplervelocimetria do ducto venoso notou-se diminuição dos valores do índice de pulsatilidade para veias, com as seguintes médias: D0: 1,02 (±0,26), D1: 0,71 (±0,16), D2: 0,69 (±0,13). Nota-se diminuição significativa dos valores de IPV do ducto venoso à comparação do D0 com D1 (p<0,001) e do D0 com D2 (p<0,001). Conclusão: Houve diminuição significativa dos índices de pulsatilidade da artéria umbilical e de pulsatilidade para veias do ducto venoso nas primeiras 24 horas após o uso de betametasona. Os índices de pulsatilidade da artéria cerebral média não apresentaram modificações significativas nas 48 horas subseqüentes ao uso de corticóide Verificou-se, também, ausência de modificações significativas no índice de pulsatilidade para veias do ducto venoso quando comparados os valores referentes ao D1 com aqueles encontrados no D2. / Objective: To evaluate the Doppler velocimetry findings in the umbilical arteries, middle cerebral artery and ductus venosus after prenatal corticosteroid therapy for fetal lung maturation in cases of absent end-diastolic umbilical artery Doppler flow. Methods: Twenty-two pregnancies with a diagnosis of absent end-diastolic umbilical artery Doppler flow were analyzed prospectively between May 2004 and February 2006. Included were single pregnancies with a gestational age of 26 to 34 weeks, whose fetuses showed no malformations and which had an indication for prenatal corticosteroid therapy for fetal lung maturation (12 mg/day betamethasone for 2 days) and subsequent pregnancy resolution. The use of the drug was necessary when at least one of the following conditions was present: ductus venosus flow velocity (pulsatility index for veins) of 1 to 1.5 or oligohydramnios (amniotic fluid index less than 5.0 cm). The pulsatility index of the umbilical arteries, middle cerebral artery and ductus venosus was determined before (D0) and 24 h (D1) and 48 h (D2) after the first betamethasone dose. The results were analyzed statistically by repeated measures analysis of variance, with the level of significance set at 5%. Results: A cesarian section was performed at an interval of 24 to 36 h after the second corticosteroid dose in all cases. The mean gestational age at delivery was 29.09 weeks (±1.94) and the mean birthweight was 800.90 g (±246.49). A decrease in the umbilical artery pulsatility index was observed in 19 (86.3%) cases, with a return of end-diastolic flow in 15 (68.1%). The mean umbilical artery pulsatility index was 2.91 (±0.59) at D0, 2.16 (±0.63) at D1, and 2.54 (±0.74) at D2, with a significant difference between D0 and D1 (p<0.001). No significant changes in the Doppler velocimetry findings of the middle cerebral artery was observed over the 48 h after corticosteroid administration (p=0.686). Ductus venosus Doppler velocimetry showed a decrease in the vein pulsatility index (D0: 1.02 (±0.26), D1: 0.71 (±0.16), D2: 0.69 (±0.13)) (p<0.001). There was a significant decrease in the vein pulsatility index of the ductus venosus between D0 and D1 (p<0.001) and between D0 and D2 (p<0.001). Conclusion: A significant decrease in the umbilical artery pulsatility index and in the vein pulsatility index of the ductus venosus was observed within the first 24 h after betamethasone administration. No significant changes in the Doppler velocimetry findings of the middle cerebral artery was observed over the 48 h after corticosteroid administration In addition, the ductus venosus pulsatility index values remained unchanged when comparing D1 and D2.

Para investigar o impacto em resultados pós-natais do uso de ciclo único de betametasona para maturação pulmonar em gestações (únicas, sem malformações fetais ou neonatais) com diástole zero ou diástole reversa à dopplervelocimetria das artérias umbilicais, foi conduzido estudo de coorte histórico com 62 recém-nascidos entre 26 e 34 semanas. Desses, 31 tinham uso antenatal do corticóide (nascidos entre maio de 2004 e julho de 2006) e 31 controles sem o uso da droga (nascidos entre janeiro de 2000 a março de 2004), pareados individualmente segundo índice de pulsatilidade para veias do ducto venoso (até 1,0 ou entre 1,01 e 1,50), idade gestacional ao nascimento (variação máxima de seis dias) e peso ao nascimento (variação máxima de 10%). Avaliaram-se: índice de Apgar de primeiro e quinto minutos, internação em unidade de terapia intensiva, uso de suporte respiratório (intubação orotraqueal, pressão positiva contínua nas vias aéreas, suplemento de oxigênio), tempo de internação, sobrevida, ocorrência de óbito (e causa principal), além da ocorrência de complicações (doença das membranas hialinas, displasia broncopulmonar, hemorragia intracraniana, retinopatia da prematuridade, persistência de canal arterial, enterocolite necrosante, sepse precoce e tardia). Fez-se análise estatística para os pares de recém-nascidos dos dois grupos, baseada na razão de pares discordantes e utilizaram-se os testes: t de Student para amostras pareadas, qui-quadrado de McNemar, de simetria assintótica, de Wilcoxon, de log-rank. No caso dos desfechos em que o uso de betametasona apresentou associação com ocorrência significativamente menor de complicações, foi calculado o número necessário para tratar para evitar o desfecho em um recém-nascido. Adotou-se significância de 5%. A média de idade gestacional foi de 29,4 semanas e, de peso, 794,2gramas. Os recém-nascidos cujas mães receberam betametasona apresentaram melhores índices de Apgar de primeiro minuto (p<0,001), uso de menos doses de surfactante exógeno (p=0,007), redução da freqüência de displasia broncopulmonar (p=0,02), persistência do canal arterial (p=0,002) e óbitos (p=0,008). As causas principais de óbito mais freqüentes foram hemorragia pulmonar e sepse, responsáveis por 64,5% do total dos óbitos. O número necessário para tratar relacionado à displasia broncopulmonar foi 3,2; à persistência do canal arterial, 2,4 e, ao óbito, de 2,8. O risco de óbito dos RN com uso antenatal de betametasona foi 60% menor do que aqueles sem essa terapia. A corticoterapia antenatal relacionou-se, de forma significativa, a melhores condições ao nascimento (com redução da freqüência de índices de Apgar de primeiro minuto inferiores a três); menos morbidade pós-natal (com uso de menor número de doses de surfactante exógeno, redução da ocorrência de displasia broncopulmonar e de persistência do canal arterial) e menor mortalidade. / A retrospective cohort study of 62 pregnancies with absent or reversed end-diastolic flow in the umbilical arteries was conducted in order to investigate the impact on postnatal outcome of a single course of antenatal betamethasone therapy for the acceleration of fetal lung maturation. Sixty-two singleton pregnancies, without fetal or neonatal anomalies, delivered during the period of January 2000 and July 2006 with a gestational age ranging from 26 to 34 weeks were included. The study included 31 newborns with the antenatal corticosteroid therapy and 31 nontreated, matched individually according to gestational age (within about six days), birth weight (within about 10%) and value of pulsatility index for veins in the ductus venosus (maximum of 1,0 or between 1,01 and 1,50). The outcomes assessed were: 1- and 5-minute Apgar scores, referral to the neonatal intensive care unit, need of tracheal intubation, use of continuous positive airway pressure, use of oxygen therapy, length of hospital stay, survival, in-hospital mortality (and main cause), use of surfactant, number of surfactant doses, and the occurrence of hyaline membrane disease, bronchopulmonary dysplasia, intracranial hemorrhage, retinopathy of prematurity, patent ductus arteriosus, necrotizing enterocolitis, early-onset and late-onset neonatal sepsis. Data from each matched-pair of infants were analyzed in terms of its discordance by the use of these tests: Student\'s t test for matched-pairs, McNemar´s chi-square test, symmetry test, Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test, log-hank test. Numbers needed to treat in the case of beneficial effect were calculated for each outcome. A significance level of 5% was adopted for all tests. Mean of gestational age and birth weight were 29,4 weeks and 794,4grams. Infants whose mothers received antenatal betamethasone therapy had better 1-minute Apgar scores (p<0,001), use of fewer surfactant doses (p=0,007), reduction of the occurrence of bronchopulmonary dysplasia (p=0,02), patent ductus arteriosus (p=0,002) and in-hospital deaths (p=0,008). Pulmonary hemorrhage and sepsis were the two main causes of deaths (64,5% of the total of deaths). Number needed to treat related to bronchopulmonary dysplasia was 3,2; to patent ductus arteriosus was 2,4 and to in-hospital death was 2,8. The risk of death decreased of 60% by the use of antenatal steroid. Antenatal betamethasone therapy was significantly related to better birth conditions (reduction of 1-minute Apgar scores < 3), less morbidity (fewer surfactant doses and reduction on the occurrence of bronchopulmonary dysplasia and patent ductus arteriosus) and lower in-hospital mortality.

Para investigar o impacto em resultados pós-natais do uso de ciclo único de betametasona para maturação pulmonar em gestações (únicas, sem malformações fetais ou neonatais) com diástole zero ou diástole reversa à dopplervelocimetria das artérias umbilicais, foi conduzido estudo de coorte histórico com 62 recém-nascidos entre 26 e 34 semanas. Desses, 31 tinham uso antenatal do corticóide (nascidos entre maio de 2004 e julho de 2006) e 31 controles sem o uso da droga (nascidos entre janeiro de 2000 a março de 2004), pareados individualmente segundo índice de pulsatilidade para veias do ducto venoso (até 1,0 ou entre 1,01 e 1,50), idade gestacional ao nascimento (variação máxima de seis dias) e peso ao nascimento (variação máxima de 10%). Avaliaram-se: índice de Apgar de primeiro e quinto minutos, internação em unidade de terapia intensiva, uso de suporte respiratório (intubação orotraqueal, pressão positiva contínua nas vias aéreas, suplemento de oxigênio), tempo de internação, sobrevida, ocorrência de óbito (e causa principal), além da ocorrência de complicações (doença das membranas hialinas, displasia broncopulmonar, hemorragia intracraniana, retinopatia da prematuridade, persistência de canal arterial, enterocolite necrosante, sepse precoce e tardia). Fez-se análise estatística para os pares de recém-nascidos dos dois grupos, baseada na razão de pares discordantes e utilizaram-se os testes: t de Student para amostras pareadas, qui-quadrado de McNemar, de simetria assintótica, de Wilcoxon, de log-rank. No caso dos desfechos em que o uso de betametasona apresentou associação com ocorrência significativamente menor de complicações, foi calculado o número necessário para tratar para evitar o desfecho em um recém-nascido. Adotou-se significância de 5%. A média de idade gestacional foi de 29,4 semanas e, de peso, 794,2gramas. Os recém-nascidos cujas mães receberam betametasona apresentaram melhores índices de Apgar de primeiro minuto (p<0,001), uso de menos doses de surfactante exógeno (p=0,007), redução da freqüência de displasia broncopulmonar (p=0,02), persistência do canal arterial (p=0,002) e óbitos (p=0,008). As causas principais de óbito mais freqüentes foram hemorragia pulmonar e sepse, responsáveis por 64,5% do total dos óbitos. O número necessário para tratar relacionado à displasia broncopulmonar foi 3,2; à persistência do canal arterial, 2,4 e, ao óbito, de 2,8. O risco de óbito dos RN com uso antenatal de betametasona foi 60% menor do que aqueles sem essa terapia. A corticoterapia antenatal relacionou-se, de forma significativa, a melhores condições ao nascimento (com redução da freqüência de índices de Apgar de primeiro minuto inferiores a três); menos morbidade pós-natal (com uso de menor número de doses de surfactante exógeno, redução da ocorrência de displasia broncopulmonar e de persistência do canal arterial) e menor mortalidade. / A retrospective cohort study of 62 pregnancies with absent or reversed end-diastolic flow in the umbilical arteries was conducted in order to investigate the impact on postnatal outcome of a single course of antenatal betamethasone therapy for the acceleration of fetal lung maturation. Sixty-two singleton pregnancies, without fetal or neonatal anomalies, delivered during the period of January 2000 and July 2006 with a gestational age ranging from 26 to 34 weeks were included. The study included 31 newborns with the antenatal corticosteroid therapy and 31 nontreated, matched individually according to gestational age (within about six days), birth weight (within about 10%) and value of pulsatility index for veins in the ductus venosus (maximum of 1,0 or between 1,01 and 1,50). The outcomes assessed were: 1- and 5-minute Apgar scores, referral to the neonatal intensive care unit, need of tracheal intubation, use of continuous positive airway pressure, use of oxygen therapy, length of hospital stay, survival, in-hospital mortality (and main cause), use of surfactant, number of surfactant doses, and the occurrence of hyaline membrane disease, bronchopulmonary dysplasia, intracranial hemorrhage, retinopathy of prematurity, patent ductus arteriosus, necrotizing enterocolitis, early-onset and late-onset neonatal sepsis. Data from each matched-pair of infants were analyzed in terms of its discordance by the use of these tests: Student\'s t test for matched-pairs, McNemar´s chi-square test, symmetry test, Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test, log-hank test. Numbers needed to treat in the case of beneficial effect were calculated for each outcome. A significance level of 5% was adopted for all tests. Mean of gestational age and birth weight were 29,4 weeks and 794,4grams. Infants whose mothers received antenatal betamethasone therapy had better 1-minute Apgar scores (p<0,001), use of fewer surfactant doses (p=0,007), reduction of the occurrence of bronchopulmonary dysplasia (p=0,02), patent ductus arteriosus (p=0,002) and in-hospital deaths (p=0,008). Pulmonary hemorrhage and sepsis were the two main causes of deaths (64,5% of the total of deaths). Number needed to treat related to bronchopulmonary dysplasia was 3,2; to patent ductus arteriosus was 2,4 and to in-hospital death was 2,8. The risk of death decreased of 60% by the use of antenatal steroid. Antenatal betamethasone therapy was significantly related to better birth conditions (reduction of 1-minute Apgar scores < 3), less morbidity (fewer surfactant doses and reduction on the occurrence of bronchopulmonary dysplasia and patent ductus arteriosus) and lower in-hospital mortality.