Les ribosomes sont responsables de la traduction des ARNm en protéines. Des modifications de la composition des ribosomes altèrent son activité de traduction et favorisent la tumorigenèse. L’identification des altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein pourrait être un nouveau mécanisme de tumorigenèse mammaire et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. En effet, les cancers du sein restent la première cause de mortalité liés aux cancers chez la femme et leur hétérogénéité induit un problème thérapeutique important. Dans ce contexte, les altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein ont été abordées dans des cohortes humaines et dans des modèles cellulaires de l’EMT (Transition Epithélio-Mésenchymateuse), un processus impliqué dans la tumorigenèse mammaire. Ces travaux ont permis d’identifier : i) deux facteurs impliqués dans la biogenèse des ribosomes, FBL (fibrillarine) et NCL (nucléoline) dont les variations d’expression sont associées à un mauvais pronostic chez les patientes ; et ii) des variations de composition du ribosome et de son activité traductionnelle dans l’EMT. L’ensemble de ces résultats soutient l’existence d’altérations de composition des ribosomes dans les cancers du sein / Ribosomes are responsible of translating mRNAs to proteins. Alterations of ribosome composition modify its translation activity and favour tumourigenesis. Identification of ribosomes composition alterations in breast cancers might correspond to a new mechanism responsible of mammary tumourigenesis and might open up novel therapeutic approaches. Indeed breast cancers represent the first cause of women mortality due to cancers and their heterogeneity induces an important therapeutic problem.In this context, alterations of ribosomes composition were determined in human cohorts and in EMT (Epithelial to Mesenchymal Transition) cellular models, the EMT being a process involved in mammary tumourigenesis. This studies identify : (i) two factors involved in ribosome biogenesis, FBL (fibrillarin) and NCL (nucleolin) whose expression variations are associated with poor prognosis in patients and (ii) variations of ribosome composition and its translational activity in EMT. Altogether, this data support the presence of ribosomes composition alterations in breast cancers

Le ribosome est responsable de la traduction des ARNm en protéines. Au sein du ribosome, les ARNr jouent un rôle central dans la traduction, et leurs modifications post-transcriptionnelles moduleraient l'activité traductionnelle du ribosome, impactant ainsi sur l'expression génique. Les ARNr humains contiennent 106 2'-O-méthylations, ajoutées par la fibrillarine (FBL). FBL fonctionne au sein d'un complexe snoRNP contenant les protéines Nop56, Nop58, 15.5kDa et un petit ARN nucléolaire (snoARN) à boîte C/D. La régulation de l'activité de la FBL et du complexe snoRNP à boîte C/D ne sont pas connus. Ce travail a exploité des données structurales de FBL et du complexe de méthylation pour construire un modèle permettant d'explorer les relations ses structure-fonction. L'impact de l'acétylation de FBL a également été exploré. Le 5-fluorouracile (5-FU) est un analogue de l'uracile, dont la cytotoxicité dépend de son altération du métabolisme des ARNr. Le 5-FU inhibe la maturation des ARNr et altère la localisation de plusieurs facteurs nucléolaires, dont FBL. Ce travail montre que le 5-FU induit une nouvelle acétylation de FBL en position K292. De plus, le 5-FU réduit l'association de FBL avec les membres protéiques du complexe de méthylation, et induit une baisse globale de ses interactions. De plus, ce travail propose un rôle nouveau de la déacétylase SIRT7 et de l'acétyltransférase CBP sur le complexe de méthylation. Ces enzymes semblent aussi participer aux dérégulations du complexe de méthylation induites par le 5-FU. L'ensemble de ces résultats supportent l'implication des modifications post-traductionnelles dans la régulation du complexe de méthylation des ARNr / The ribosome is responsible for the translation of mRNA into proteins. Within the ribosome, rRNAs play a crucial role in translation, and their post-transcriptional modifications regulate the ribosome’s translational activity and impact on gene expression. The human ribosome contains 106 2’-O-methylations added by fibrillarin (FBL). FBL functions through a box C/D snoRNP complex consisting of Nop56, Nop58 and 15.5kDa along with a box C/D small nucleolar RNA (snoRNA). The regulation of FBL ad the C/D box snoRNP complexe are unknown. This work exploitated strtuctural data on FBL and the methylation complex to build a model allowing the extrapolation of structure-function relationships. The impact of FBL acetylation was also investigated. 5-FU is a uracile analog, and its cytotoxicity depends mostly on its alteration of RNA metabolism. As such, 5-FU inhibits rRNA maturation and alters the localization of nucleolar factors such as FBL. 5-FU induced a novel FBL acetylation at position K292, decreased FBL interaction with the methylation complex proteins, and induced a large scale inhibition of its interactions. This discovered a new role of the deacetylase and the acetyltransferase CBP on snoRNP integrity. Moreover, this work suggests that these enzyme participate in the 5-FU-induced alteration of snoRNP. s. This work supports the involvement of post-translational modifications in the regulation of the rRNA C/D box snoRNP 2’-O-methylation complex