HIPÓTESIS DE TRABAJO: Igual que se ha descrito en patología trombótica en el individuo no gestante, la investigación del potencial fibrinolítico global del plasma y de la regulación de la fibrinolisis puede contribuir a arrojar luz sobre la patogenia de patología gestacional precoz y avanzada de sustrato trombótico vinculado o no a la presencia de AAF. Por otro lado, es posible que el haber presentado abortos de repetición asociados o no a los AAF, constituya un sustrato predisponente a la trombosis arterial o venosa a largo plazo. OBJETIVOS: 1. Determinar el CLT, los niveles plasmáticos de TAFI, y los polimorfismos genéticos de esta proteína en pacientes con pérdidas gestacionales precoces (aborto de repetición y fracaso implantatorio repetido tras fecundación in vitro). 2. Investigar si lo anterior, es decir, CLT y niveles plasmáticos y polimorfismos de TAFI, presentan diferencias según se trate de pacientes con abortos de repetición, asociados o no, a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos. 3. Valorar el CLT, los niveles plasmáticos de TAFI, y los polimorfismos de TAFI, a lo largo la gestación tanto en gestantes normales como en pacientes con SAF primario. 4. Correlacionar los resultados obtenidos en cuanto a los niveles de TAFI, sus polimorfismos genéticos y el CLT en las mujeres gestantes, con o sin SAF, con los resultados perinatales y el riesgo de trombosis. 5. Comparar los resultados del CLT, los niveles plasmáticos de TAFI, y los polimorfismos de TAFI en gestantes complicadas con preeclampsia severa, como paradigma de complicación obstétrica de origen trombótico placentario en: a) una cohorte de pacientes con SAF primario; y b) en una cohorte de pacientes sin SAF ni otras trombofilias . 6. Investigar el riesgo de trombosis arterial o venosa a largo plazo no relacionado con la gestación en pacientes con abortos de repetición, asociados o no a los anticuerpos antifosfolipídicos . CONCLUSIONES: 1. Las pacientes con fracaso implantatorio repetido tras fecundación in vitro (FIR) y con abortos de repetición (AR) de causa idiopática presentan una reducción del potencial fibrinolítico del plasma determinado mediante el tiempo de lisis del coágulo (CLT). Esta alteración de la fibrinolisis puede explicarse en parte por niveles de TAFI significativamente mayores en estos dos grupos de pacientes. La determinación de polimorfismos de TAFI no muestra diferencias en estos grupos. 2. Las pacientes con AR con o sin síndrome antifosfolipídico asociado (SAF) presentan una reducción del potencial fibrinolítico objetivada mediante una prolongación del CLT. Sólo las pacientes con AR sin SAF asociado presentan una elevación de los niveles de TAFI, por lo que, en este grupo de pacientes, la alteración global de la fibrinolisis puede atribuirse en parte a este hallazgo. No se han hallado diferencias en los polimorfismos de TAFI entre estos dos grupos. 3. Durante la gestación se produce un incremento de los niveles de TAFI y un alargamiento del CLT que regresan a niveles basales tras la gestación. Las pacientes con SAF presentan un alargamiento del CLT basal respecto a las gestantes sanas. No existen diferencias en la distribución de polimorfismos de TAFI ni en sus niveles entre gestantes sanas o con SAF. 4. Las gestantes con SAF no presentan diferencias en los niveles de TAFI, polimorfismos de TAFI o CLT en función del resultado perinatal o el antecedente de trombosis. 5. Las pacientes con SAF con o sin preeclampsia y las pacientes con preeclampsia sin SAF presentan una reducción del potencial fibrinolítico del plasma basalmente. Los niveles basales de TAFI se han encontrado significativamente más elevados en las pacientes con preeclampsia severa con o sin SAF que en las pacientes sin preeclampsia o en controles sanas. 6. Las pacientes con AR y SAF presentan un riesgo de trombosis a largo plazo 15 veces superior que las pacientes con AR sin SAF. El riesgo de eventos trombóticos arteriales es superior en aquéllas pacientes que además presentan factores de riesgo cardiovascular tradicionales. / ANALYSIS OF FIBRINOLYSIS AS A NEW PATHOGENIC MECHANISM IN EARLY AND LATE THROMBOTIC PREGNANCY COMPLICATIONS. ASSOCIATION WITH THE ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES SUMMARY: These are the main results of the five manuscripts that compose the Doctoral Thesis: Study 1: Patients with recurrent implantation failure have reduced plasma fibrinolytic potencial, as shown by a prolonged Clot Lysis Time (CLT), and this may be explained, at least in part, by increased Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI) antigen levels. Study 2: Patients with unexplained recurrent miscarriage have an impairment in fibrinolyis demonstrated by increased CLT, that can be at least partly explained by higher TAI antigen levels. Study 3: Patients with Antiphospholipid Syndrome (APS) have impairment in fibrinolysis evidenced by prolonged CLT at baseline, TAFI and CLT do not seen to be useful as markers of obstetric outcome or risk of trombosis in patients with APS. Study 4: Increased TAFI antigen levels and impaired fibrinolysis are pathogenetic factors in preeclampsia, regardless of whether or not preeclampsia is associated with the presence of antiphospholipid antibodies. Study 5: Antiphospholipid syndrome patients with recurrent spontaneous abortions (APS-RSA) had a significantly higher 12-year cumulative thrombotic incidence rate compared with the three comparator groups. APS-RSA patients had 25.6 thrombotic events per 1000 patients-years. The Odds Ratio of thrombosis in relation to the presence or absence of antiphospholipid antibodies in patients with recurrent spontaneous abortions (RSA) was 15.06. Thus, our data indicate that a history RSA associated with antiphospholipid antibodies is a risk factor for subsequent thrombosis in the long term.

Objetivos:Analizar la respuesta del sistema de la fibrinolisis a los mediadores de inflamación en los derrames pleurales paraneumónicos.Métodos:Se analizan 100 pacientes: 25 pacientes con derrame pleural paraneumónico complicado, 22 derrames tuberculosos, 28 derrames neoplásicos, y 25 derrames trasudados. Se analizan los mediadores de inflamación (IL-8, TNF y elastasa polimorfonuclear) y parámetros del sistema de la fibrinolisis (activador tisular del plasminogeno, urocinasa activadore del plasminógeno, plasminógeno, inhibidor del activador tisular del plasminogeno tipo1 Ag, inhibidor del activador tisular del plasminogeno tipo2 Ag, actividad del inhibidor del activador tisular del plasminogeno tipo1 y D-dímero. El test de Wilcoxon establece las diferencias entre los valores pleurales y plasmáticos y el test de correlación de Pearson las asociaciones entre los parámetros inflamatorios y del sistema de la fibrinolisis.Resultados:Existen diferencias entre los valores pleurales y plasmáticos . Los derrames tuberculosos y los paraneumónicos tienen cifras más elevadas de los PAIs en líquido pleural mientras que los paraneumónicos tienen las cifras más bajas de t-PA en líquido pleural. Los PAIs se asocian con la IL-8, TNF y elastasa polimorfonuclear cuando se analizan todos los derrames pleurales exudados, y esta asociación se mantiene entre TNF y PAI 1, y elastasa y PAI 2 en los derrames pleurales infecciosos. El t-PA se asocia de forma negativa con la elastasa y la IL-8 en los derrames pleurales exudados y esta asociación se hace más intensa en los derrames pleurales paraneumónicos complicados.Conclusión:El bloqueo en la degradación de la fibrina está asociado tanto a mayores niveles de los PAIs como a niveles más disminuidos de t-PA, que a su vez estarían modulados por mediadores de la inflamción. / Background: The response of the fibrinolytic system to inflammatory mediators is not evaluated in complicated parapneumonic pleural effusions. Methods: We prospectively analyze 100 patients: 25 complicated parapneumonic effusions, 22 tuberculous, 28 malignancy and 25 transudates. Inflammatory mediators: TNF-µ, IL-8 and polymorphonuclear elastase were measured in serum and pleural fluid. Fibrinolytic system parameters: plasminogen, t-PA and u-PA, PAI 1 Ag, PAI 2 Ag and PAI 1 Act were quantified in plasma and pleural fluid. The Wilcoxon signed-rank test were used to compare plasmatic vs pleural values and to compare pleural values according to the etiology of the fluid. The Pearson correlation coefficient was used to assess the relationship between fibrinolytic and inflammatory markers in pleural fluid.Results: Significant differences were found between pleural and plasmatic fibrinolytic system values. Exudates had higher pleural fibrinolytic system values than trasudates. Among exudates, tuberculous and complicated parapneumonic pleural effusions had higher pleural PAIs level than malignancy, whereas t-PA was lowest in complicated parapneumonic pleural effusions. PAIs associated with TNF-µ, IL-8 and polymorphonuclear elastase when all exudative effusions were analyzed but the association was not mantained in complicated parapneumonic effusion. The negative association between t-PA with IL-8 and polymorphonuclear elastase in exudative effusions was stronger in complicated parapneumonic effusions.Conclusions: The blockage of the fibrin clearance in complicated parapneumonic effusions is associated to both enhanced levels of PAIs and depressed levels of t-PA. Pleural t-PA is down regulated by IL-8 and polymorphonuclear elastase.