Titre de l'écran-titre (visionné le 17 avril 2023) / Le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) est le 6ᵉ cancer le plus diagnostiqué mondialement et la 3ᵉ cause de décès par cancer en 2020 selon l'Organisation mondiale de la Santé. En 2020, il a été estimé que 42,810 personnes aux États-Unis seront diagnostiquées du cancer du foie et qu'environ 30,160 décès y seront reliés. Les projections canadiennes estiment à 3,100 cas de cancer du foie et 1,450 décès en 2020. En Nouvelle-Écosse, les chiffres représentent 65 cas et 40 décès durant l'année 2020. Malgré tout, les options de traitement pour la maladie avancée sont limitées. De plus, il existe peu d'information sur la situation du cancer du foie en Nouvelle-Écosse. Nous croyons que les soins et les effets sur la santé des patients diffèrent selon la localisation géographie de ceux-ci dans la province (à proximité ou non du Centre d'oncologie à Halifax). Le but de cette étude rétrospective à analyse descriptive est de dépeindre un portrait épidémiologique relatif au cancer hépatique dans la province de la Nouvelle-Écosse sur une cohorte de 160 patients diagnostiqués entre 2015 et 2017. Les patients qui vivent dans la région urbaine d'Halifax (N=83) (lieu du seul centre tertiaire d'oncologie) ont été comparés aux patients (n=77) vivant à l'extérieur de la région urbaine d'Halifax, dans les régions plus rurales. La cohorte est composée 133 hommes (83.1%) et 27 femmes (16.9%) ayant en moyenne 68.5 ans au diagnostic (entre 38 et 90 ans). Il appert que ceux demeurant dans une région rurale éloignée du centre de cancérologie ont une survie à 1 an moins favorable. Il y a seulement 33.8% des patients (n=26) qui demeurent en région rurale qui ont survécu 1 an à leur cancer comparativement à 51.8% (n=43) pour ceux demeurant dans les environs du centre de cancérologie, cela étant statistiquement significatif (p=0.037). Cependant, cette différence entre les deux groupes n'était pas significative pour la survie à 2 ans (32 patients (38.6%) et 20 patients (26.0%) pour le groupe urbain et rural respectivement (p=0.76). Il semble que les patients atteints de cancer hépatique n'ont pas le même dénouement face à cette maladie notamment en ce qui concerne la survie. / Background: Hepatocellular cancer is the sixth most diagnosed cancer and the third leading cause of cancer-related death worldwide in 2020 according to the World Health Organization (WHO) GLOBOCAN database. In 2020, it was estimated that 42,810 people in the United States would be diagnosed with liver cancer and intrahepatic bile duct and it was estimated that there would be approximately 30,160 deaths from liver or intrahepatic bile duct cancer. Projected numbers of liver cancer cases and deaths in Canada are estimated at 3,100 and 1,450, respectively as well as 65 and 40 respectively in Nova Scotia in 2020. Despite this, limited treatment options have existed for advanced disease. Unfortunately, little is known about the outcomes of HCC patients in the province of Nova Scotia (NS). There are anecdotal stories that closer proximity to tertiary cancer care centres provides better outcomes for HCC patients. We postulate that cancer care for HCC patients differs based on a patient's accessibility to an academic cancer care centre. Methods: This retrospective cohort study is an exploratory analysis involving all Nova Scotians with a first-time diagnosis of hepatocellular carcinoma with in the province from January 1, 2015, to December 31, 2017. Patients who live within the urban area of Halifax, Nova Scotia (N=83), hosting the Tertiary Hospital (Cancer Centre), were compared to patients who live outside Halifax (rural, N=77). Results: 160 patients were identified with a diagnosis of HCC between 2015 and 2017. This population included 133 males (83.1%) and 27 females (16.9%) with mean age of 68.5 years old at HCC diagnosis (38 to 90 years old). Liver cirrhosis was found in 79.4%. During that period, only 21.9% of patients diagnosed with HCC had a tissue diagnosis and 68.8% had a baseline AFP (16.9% had AFP over 400). Just over 78% were diagnosed based on clinical features. Surgical intervention occurred in 15.1% (liver resection 6.3%, liver transplantation 8.8%) and local treatments including ablation, radiation, and chemoembolization occurred in 47.6% of patients. Twenty-one patients were eligible for systemic therapy but only 14 patients received systemic treatments (sorafenib n=14). 43.1% (69 patients) survived 1 year after diagnosis and 32.5% (52 patients) survived 2 years. There was a statistically significant difference between the Urban group and the Rural group in respect of 1 year survival (43 patients (51.8%) and 26 patients (33.8%), respectively; p=0.037). This difference between the two groups was not significant in the 2-year survival (32 patients (38.6%) and 20 patients (26.0%) for the Urban and Rural groups, respectively (p=0.76). Conclusion: Data suggest patients who live in the Central Health zone of Nova Scotia appear to have better outcomes than those living in the rest of the province. Further analysis is required to identify the determinants of care for HCC patients in Nova Scotia which may differ between the urban and rural centres accounting for the seen difference in survival.

L'alpha-foetoprotéine (AFP) est une protéine hépatique feotale souvent réexprimée dans les hépatomes. L'utilisation de son promoteur en thérapie génique pourrait donc augmenter la spécificité du traitement. Nous avons tenté de mettre au point un système de thérapie génique utilisant des mutants plus puissants du promoteur de l'AFP associés au gène suicide de la thymidine kinase (TK). La comparaison de l'efficacité du gène TK sauvage et du mutant TK30 à induire la mort cellulaire en présence de la prodrogue ganciclovir (GCV) dans notre lignée cellulaire d'hépatome de rat v7.6 nous a révélé que le mutant n'était pas supérieur au gène sauvage. Nous avons comparé l'efficacité de mutants plus actifs du promoteur de l'AFP, MO1 et M11, à induire l'expression du gène TK placé sous leur contrôle ainsi que leur effet bystander respectif. Le mutant MO1 s'est révélé être le meilleur choix pour la thérapie. Un effet bystander a pu être observé in vivo chez des rats Buffalo injectés avec des v7.6 contenant le plasmide MO1-TK. Nous avons démontré la capacité de l'adénovirus Ad-CMV-LacZ ainsi que nos constructions Ad-MO1-EGFP et Ad-MO1-TK à transduire les hépatomes en culture et chez l'animal (sauf pour Ad-MO1-TK). Finalement, nous avons testé l'efficacité de notre système de thérapie génique in vivo. L'Ad-MO1-TK n'a pas réussi à éliminer les tumeurs. Notre système n'est donc pas encore fonctionnel tel qu'utilisé.

Le récepteur nucléaire Fetoprotein Transcription Factor (FTF) identifié par notre laboratoire et exprimé principalement dans le système digestif est un régulateur important du métabolisme des lipides et des stéroïdes, de la prolifération cellulaire et du développement embryonnaire. Plusieurs groupes ont constaté que l’influence du récepteur FTF sur la synthèse de stéroïdes et la régulation du cycle cellulaire stimule la prolifération tumorale de cellules d’origine tissulaire diverse. Mes études de doctorat ont porté sur l’expression tissulaire de FTF, sur la caractérisation d’un nouvel élément régulateur de son promoteur et sur l’identification par immunoprécipitation de chromatine (ChIP-chip) des cibles transcriptionnelles de FTF dans le foie de souris fœtale et adulte et dans les cellules d’hépatome humain. Ces études ont permis de mieux définir le rôle métabolique de FTF ainsi que son rôle développemental et son implication potentielle dans la carcinogenèse hépatique. L’expression de FTF par les organes du système digestif et par certaines structures nerveuses, sa régulation par des récepteurs nucléaires métaboliques et sa liaison aux promoteurs de multiples enzymes et transporteurs impliqués dans le métabolisme énergétique placent FTF dans une position clé dans l’homéostasie métabolique et énergétique de l’organisme. Le facteur de transcription C/EBPpartenaire de FTF au promoteur de l’AFP et impliqué lui aussi dans le développement hépatique et le métabolisme énergétique, est lié au promoteur de 20% des cibles transcriptionnelles de FTF. De plus, C/EBP lie le promoteur de FTF formant ainsi une autre boucle activatrice s’ajoutant au réseau transcriptionnel hépatique. Dans les cellules d’hépatome, FTF lie les promoteurs de plusieurs gènes impliqués dans la prolifération et le maintien des cellules tumorales, soit des régulateurs de la réplication, de la croissance et de l’apoptose cellulaire. FTF fait donc partie intégrante du réseau transcriptionnel hépatique régissant le développement et la différenciation hépatique et le maintien du métabolisme énergétique chez l’adulte et est vraisemblablement impliqué dans la promotion de la cancérogenèse hépatique. / FTF is a nuclear receptor principally expressed in adult digestive organs that has been shown to act as a major regulator of lipids and steroids metabolism, cellular proliferation and embryonic development. FTF involvement in steroid synthesis and cell cycle regulation tends toward the stimulation of tumor proliferation in neoplasic tissues in which FTF is expressed. However, more studies of FTF function in normal and disease states and on its regulation are needed to draw a complete picture of FTF activity in cell physiology. Within the context of my studies, I delineated the FTF adult and fetal tissular expression, characterized a novel Ftf promoter element and identified FTF direct hepatic transcriptional targets in fetal, adult and tumor cell lines by using chromatin immunoprecipitation (ChIP-on-chip). These studies defined new FTF functions in metabolism, fetal development and hepatic carcinogenesis. FTF expression in digestive system and in neural structures controlling eating behavior, its transcriptional regulation by metabolic nuclear receptors and its binding to enzyme and transporter gene promoters driving energy metabolism, puts FTF in a key location for governing cellular and organismal energy metabolism. C/EBP, a transcriptional FTF partner on the Afp gene promoter and also involved in energy metabolism, is bound to 20% of the FTF targets including FTF itself thus adding branches to the complex hepatic transcriptional network. In hepatoma cells, FTF binds to proliferation and tumor cell maintenance genes like replication, growth and apoptosis regulators. Therefore, FTF belongs to the hepatic transcription network that governs hepatic development, differentiation and adult energy metabolism and is likely to be involved in promoting hepatic tumorogenesis.