L’agence européenne du médicament (EMA) stipule que les entreprises pharmaceutiques se doivent d’améliorer continuellement le contrôle de leur production afin de garantir la qualité des médicaments et préserver la santé des patients. Les outils analytiques classiques sont, par exemple, capables d’examiner l’intégralité d’un comprimé pharmaceutique pour contrôler la qualité et la quantité des substances actives utilisées et estimer leurs profils de libération dans l’organisme. Ils ne permettent cependant pas de cartographier la distribution des composés chimiques pourtant considérée comme un critère important pour la qualité du médicament. Des techniques d’imagerie chimique comme la MSI MALDI sont donc utilisées afin de déterminer par une analyse unique la répartition spatiale et la structure des composés constituant les médicaments. Toutefois, la MSI MALDI nécessite une préparation des échantillons relativement complexe et génère des données de grande taille difficilement exploitables. Ces caractéristiques, ainsi que l’absence de spectromètre de masse adapté à l’analyse de formes pharmaceutiques solides, complexifient la mise en place de la MSI MALDI au sein de laboratoires industriels. Les travaux réalisés durant cette thèse ont eu pour objectifs d’améliorer le protocole de préparation des échantillons, d’optimiser le système d’acquisition et de mettre en place les outils chimiométriques et informatiques nécessaires à l’analyse des images MALDI au sein de l’entreprise Technologie Servier. Les développements réalisés et les résultats obtenus ont finalement permis la résolution de problématiques inexplicables jusqu’alors par les techniques analytiques classiques. / European Medicines Agency (EMA) recommendations stipulate that pharmaceutical companies have to continually improve manufacturing efficiency to ensure drug product quality. The commonly used analytical tools provide information about drug substance quality and dosage or the drug release profile by dissolving the whole tablet. However these analytical tools are not able to highlight the distribution of chemical compounds contained in the tablet. This is why chemical imaging such as MALDI MSI are used to extract the spatial and spectral information from pharmaceutical solid dosage forms. This hyperspectral imaging technique needs complex sample preparation and generates huge dataset. These two features, as well as the lack of optimized mass spectrometers to study tablets, make difficult the implementation of the MALDI MSI in industrial laboratories. During this thesis, the sample preparation protocol has been improved, the mass spectrometer has been optimized to analyze tablets and chemometrics tools has been developed in order to implement MALDI MSI within Technologie Servier company.

Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.<br />Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.<br />Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.<br />Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.<br /><br />Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.<br />Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.<br />L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.<br />L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress

Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.