L’acide γ-aminobutyrique ou GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur présent dans le système nerveux central (CNS). Afin d’obtenir un nouveau dérivé cyclobutanique du GABA, le cis-3,4CB-GABA, sous forme énantiomériquement pure, deux stratégies de synthèses efficaces et reproductibles ont été mises au point. Ces deux voies de synthèse impliquent toutes les deux une étape-clé de photocycloaddition [2+2] qui permet de créer le cycle à 4 chaînons. La première consiste en une homologation de l’acide cis-2-aminocyclobutanique (cis-ACBC), et la deuxième est une synthèse multi-étape qui utilise le caprolactame comme composé de départ.D’autre part, grâce à une synthèse stéréosélective du (1R,2S)-cis-2,3CB-GABA, quelques oligomères C- et N-protégés – di, tri, et tétra-peptides – de cet aminoacide ont été préparés. Ceux-ci ont été caractérisés par les techniques de RMN 1D et 2D, IR, RX. Les analyses ont montré qu’il n’existe pas d’interactions non-covalentes (liaisons hydrogène) inter-résidu au sein de ces structures moléculaires. En revanche, la propriété de gélification de ces oligomères dans différents solvants organiques a été mise en évidence. Des solutions et des gels formés à partir de ces peptides ont été analysés par microscope électronique à balayage et des clichés ont été obtenus montrant une organisation du dipeptide et du tetrapeptide en fibrilles. Le tripeptide lui n’a présenté aucun assemblage intermoléculaire régulier. / The γ-aminobutyric acid (GABA) is the major inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). In order to obtain new enantiomerically pure cyclobutanic derivative of GABA, the cis-3,4CB-GABA, two efficient synthetic strategies have been established. Both synthetic routes employed a photocycloaddition [2 +2] protocol, which provided the cyclobutanic ring. The first route involved the homolgation of the cis-2-aminocyclobutanecarboxylic acid (cis-ACBC), whereas the second route is a multi-step synthesis using caprolactam as starting material.On the other hand, the (1R,2S)-cis-GABA-2,3CB was synthetized, and a series of N- and C-protected oligomers of di, tri, and tetrapeptides of this amino acid were prepared. These oligomers were characterized by NMR (1D and 2D) techniques, IR, and X-ray. The analyses have shown that there are no non-covalent interactions (hydrogen bonds) between the residues of each oligomers. However, the gelation property of these oligomers in various organic solvents was demonstrated. Solutions and gels formed from these peptides were analyzed by scanning electron microscopy, and the obtained images showed a fibrous organization of the di- and tetrapeptide, while the tripeptide showed no regular intermolecular assembly.

Le but de ce travail était la préparation de dérivés cyclobutaniques du GABA optiquement purs et leur utilisation dans la préparation de γ/α-peptides pouvant adopter une structure tridimensionnelle bien définie. Pour cela, deux stratégies ont été développées. La première consistait en l’utilisation de la β-Cyclodextrine comme hôte supramoléculaire chirale lors de cyclizations photochimiques énantiosélectives. La tentative de cyclisation [2+2] intramoléculaire du N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide n’a conduit qu’à un δ-lactame issu d’une électrocyclisation 6π. L’électrocyclisation de la 1,3-dihydro-2H-azepin-2-one nous a permis d’obtenir le γ-latame bicyclique précurseur du (+)-cis-3,4CB-GABA avec un excès énantiomérique de 45%. La deuxième stratégie était basée sur une synthèse racémique du N-Boc-cis-3,4CB-GABA suivi d’une séparation des deux énantiomères par CLHP semi-préparative avec une colonne chirale. Les (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA optiquement purs ont ainsi été obtenu à l’échelle du gramme. Ces deux énantiomères (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA ont ensuite été utilisés pour la préparation de deux séries de peptides mixtes γ/α, diastéréoisomères [(S,S/R) et (R,R/R)] à courtes chaines contenant alternativement le cis-3,4CB-GABA et le D-Alanine. L'analyse des conformations des dipeptides des deux séries par Diffraction des Rayons X, n'a montré aucune interaction intramoléculaire mais plutôt un assemblage de liaisons d'hydrogène intermoléculaires entre les molécules du dipeptide. D'autre part, les études RMN 1D et 2D (en solution) ont montré que le tétrapeptide des séries (S,S/R) pourraient avoir une structure hélicoïdale 12/10, tandis que son analogue diastéréoisomères des séries (R,R/R), a montré, en solution, une nouvelle structure sous forme de ruban 7/9. / This work revolves around the synthesis of ennatiomerically pure cyclobutane derivatives of GABA, and their use in the preparation of hybrid γ/α-peptides that could adopt a well-defined three dimensional secondary structure. In this aim we developed two strategies. The first one employed native β-Cyclodextrin as a supramolecular chiral host to achieve enantiodifferentiating photochemical cyclizations. Attempting to perform an intramolecular [2+2] cyclization of N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide, we only obtained a δ-lactam resulting from a 6π electrocyclization, whereas the electrocyclization of 1,3-Dihydro‑2H‑azepin-2-one allowed access to a 45% enantiomerically enriched bicyclic γ-lactam precursor of (+)-cis-3,4CB-GABA. The second strategy was based on a racemic synthesis of N-Boc-cis-3,4CB-GABA followed by a separation of the two enantiomers using a semi-preparative HPLC fitted with a chiral column. This allowed access to optically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, on a gram scale. Furthermore, the enantiomerically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, were used to synthesize, and fully characterize two series [the (S,S/R) and the (R,R/R)] of short diasteriomeric hybrid γ/α-peptides composed of alternating cis-3,4CB-GABA and D-Alanine. Analysis of the conformational behavior of the dipeptides from both series by X-Ray diffraction on a single crystal, showed no intramolecular interactions but rather an array of intermolecular hydrogen bonding between the dipeptide molecules. On the other hand, a series of 1D and 2D NMR experiments showed that the tetrapeptide of the (S,S/R)-series could attain a 12/10 helical structuration, whereas its diasteriomeric analog of the (R,R/R)-series, displayed evidence of an unprecedented 7/9 folding pattern in solution.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The synthesis of new compounds alkyl 3-azolyl propanoate e alkyl 3-azolyl propanoic acid structurally analogues to gamma-aminobutiric acid (GABA) is reported. One more time using the acetal acylation method, now the acetal derivative of 4-oxopentanoic acid (levulinic acid), the methyl 4,4- dimethoxypentanoate, were obtained the precursors methyl 7,7,7-trifluoro[chloro]-4- methoxy-6-oxo-heptenoates, 1,3-dieletrophilic precursor with alcanoate substituent. Are presented efficient and regioespecific synthetic routes from reactions of cyclocondensation [3+2] among 1,3-dieletrofilic precursors with hydroxylamine and different hydrazines, until training isoxazoles and pyrazoles, functionalized with the side chain alkyl propanoate or propanoic acid. Simultaneously to the formation of heterocycles, were studied the hydrolysis reaction of trichloromethyl group and transesterification reaction of methyl propanoate, in the same reactional medium. All products are novel, presenting a good to excellent yields, high purity and the structures were assigned by 1H NMR, 13C NMR and mass spectrometry. / A síntese de novos compostos 3-azolil-propanoatos de alquila e 3-azolilácidos propanóicos, análogos estruturalmente ao ácido gama-aminobutírico (GABA) é relatada. Novamente aplicando o método de acilação de acetais, agora ao acetal derivado do ácido 4-oxopentanóico (ácido levulínico), o 4,4-dimetoxipentanoato de metila, foram obtidos os precursores 7,7,7-triflúor[cloro]-4-metoxi-6-oxo-heptenoatos de metila, precursores 1,3-dieletrofílicos com o substituinte alcanoato. São apresentadas rotas sintéticas eficientes e regioespecíficas a partir de reações de ciclocondensação [3+2] entre os precursores 1,3-dieletrofílicos, com hidroxilamina e hidrazinas diferentes, até a formação de isoxazóis e pirazóis, funcionalizados com a cadeia lateral propanoato de alquila ou ácido propanóico. Simultaneamente à formação dos heterociclos, foram estudadas as reações de hidrólise do grupamento triclorometila e hidrólise ou transesterificação do propanoato de metila, no mesmo meio de reação. Todos os produtos obtidos são inéditos, apresentando rendimentos de bons a excelentes e pureza alta e suas estruturas foram atribuídas por RMN1H e 13C e por espectrometria de massas.