M.Sc. (Pharmaceutical Affairs), Faculty of Health Sciences, University of the Witwatersrand, 2009

Les gastroentérites aiguës (GEA) représentent un lourd fardeau pour la population pédiatrique. Elles sont responsables d’une mortalité importante, particulièrement chez les enfants de moins de 5 ans dans les pays à faibles revenus, et ont un impact socio-économique non négligeable dans les pays à hauts revenus. La prévalence des différents entéropathogènes potentiellement impliqués dans les GEA varie selon les études, dépendamment de la technique diagnostique utilisée, de la population étudiée – âge des patients, co-morbidités, situation géographique et socio-économique – et du moment où l’étude a été réalisée.Campylobacter est l’un des pathogènes entériques majeurs dans les pays à hauts revenus. Les espèces Campylobacter jejuni et coli sont les plus fréquemment retrouvées par les méthodes de culture sur des milieux sélectifs utilisées en routine dans la plupart des laboratoires de microbiologie. Cependant l’utilisation d’autres méthodes, comme la technique « de filtration » ou les techniques de PCR, permet de mettre en évidence d’autres campylobacters tels que Campylobacter concisus dont le rôle dans les GEA est sujet à controverse.Dans ce contexte, l’objectif général de ce travail de thèse est l’amélioration de la prise en charge diagnostique des GEA en pédiatrie à Bruxelles. Cet objectif se détaille en deux sousobjectifs: d’abord une étude de prévalence des entéropathogènes - et potentiels entéropathogènes -, ensuite une amélioration de techniques diagnostiques. Ces éléments sont détaillés ci-dessous.La première partie de ce travail nous a permis de recruter deux groupes de patients :l’un atteint de GEA (185 cas) et l’autre asymptomatique (179 témoins), mais comparables notamment en termes d’âge, de fréquentation de la crèche ou de l’école, de vaccination contre rotavirus, et de traitement par antibiotique. Au vu des techniques diagnostiques utilisées dans notre étude, Campylobacter jejuni-coli était le principal reponsable de GEA dans notre population (14% des cas), suivi de rotavirus (11% des cas). Seules 6 souches de C. concisus ont pu être retrouvées parmi les cas et 4 parmi les contrôles, ceci ne nous permettant pas de tirer de conclusions quant à un éventuel rôle de ce germe.Malgré une couverture vaccinale satisfaisante de plus de 80% parmi les cas et les témoins recrutés, rotavirus reste le deuxième entéropathogène en termes d’importance avec 11% des cas infectés dans la population étudiée. Si le calcul de l’efficacité vaccinale réalisé dans la seconde partie de ce travail n’a pas montré de résultat statistiquement significatif, les enfants de moins de 12 mois comptaient significativement plus de cas de GEA à rotavirus chez les non vaccinés que chez les vaccinés. La couverture vaccinale pourrait donc encore être améliorée afin de mieux couvrir cet âge à risque de GEA compliquée.Le faible nombre de souches de C. concisus retrouvé dans la première partie du travail nous a poussé à tenter d’améliorer la technique de culture dite « de filtration » utilisée au LHUB-ULB pour la mise en évidence des campylobacters, particulièrement des « non jejuni-coli ». En trois étapes, nous avons pu montrer la supériorité de la combinaison comprenant la gélose Columbia contenant 5% de sang de mouton, avec des filtres en polycarbonate comportant des pores de 0,60 μm de diamètre et une mise en culture dans une atmosphère microaérophile enrichie en hydrogène (7%) afin d’obtenir une meilleure sensibilité de la technique de filtration. Ces améliorations ont fait passer C. concisus en première position en termes de fréquence de Campylobacter, devant C. jejuni.Cette proposition de standardisation de la méthode permettra de faciliter la comparaison de futures études sur le sujet et d’augmenter le nombre de souches de C. concisus isolées afin de tester les hypothèses proposées de génotypes potentiellement pathogènes et de facteurs devirulence sur un échantillon plus large de souches.Parmi les techniques diagnostiques actuelles en microbiologie, les méthodes basées sur l’amplification d’acides nucléiques sont passées sur le devant de la scène, attrayantes par leur rapidité de résultats et par leur haut taux de réponse positive. L’une de ces techniques, le Luminex xTAG GPP a pu être testé sur les échantillons des cas et des témoins. Les résultats soulèvent quelques questions concernant l’utilité de cette technique pour la prise en charge clinique des patients au vu des hauts taux de positivité chez cas et témoins impliquant une réserve dans l’interprétation des résultats, particulièrement pour Salmonella. Certains faux négatifs gênent également l’implémentation en routine de ce test :certaines bactéries retrouvées en culture (Shigella, Yersinia, Campylobacter) ne sont pas détectées par le Luminex. Son intérêt est donc faible en clinique dans l’état actuel de la méthode.Ce travail permet de poser des balises pour l’interprétation des tests microbiologiques effectués et d’attirer l’attention des cliniciens sur l’importance de rester critique en ce qui concerne les résutats obtenus :un résultat positif n’indique pas systématiquement que l’entéropathogène détecté est responsable de la clinique présentée et un négatif ne l’absout pas pour autant. Pareillement, les microbiologistes doivent connaître les besoins des cliniciens afin de proposer des tests qui peuvent y répondre, tant en réduisant le délai de réponse qu’en améliorant la pertinence de celle-ci, selon le contexte de la demande :un individu malade, une prise en charge d’épidémie, une étude épidémiologique. Autant de situations où une discussion et une réflexion sont nécessaires afin d’améliorer la prise en charge des patients et d’éliminer les tests inadéquats générant des coûts inutiles pour le patient, l’hôpital et la société. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Actuellement, 70 % de la population mondiale est concernée par la baisse génétiquement programmée de l’activité de la lactase. Pour ces sujets, la consommation de lactose peut entrainer de sévères troubles digestifs. Les produits diététiques étudiés, réhydratés à l’aide de lait par le consommateur, sont donc potentiellement source d’inconforts. La première partie de ce projet s’est par conséquent attachée à développer des moyens permettant l’obtention de produits convenant à la majorité de la population intolérante au lactose. Dans le même temps, de plus en plus conscient du lien étroit liant alimentation, santé et bien être, le consommateur tend depuis quelques années à modifier ses habitudes alimentaires. Cela se traduit par un intérêt grandissant pour les aliments « santé ». La formulation de tels produits se heurte toutefois encore au manque de connaissances quant à la biodisponibilité de certains macro et micronutriments. Ce projet à visée industrielle propose par conséquent d’optimiser la digestibilité de l’amidon et des protéines contenus dans différents produits diététiques destinés à remplacer l’intégralité de la ration journalière. Pour ce faire, la digestibilité de différentes sources d’amidon (blé, maïs, maïs cireux, manioc, pomme de terre, riz et riz cireux) et de différentes protéines (caséines, concentrat de protéines de lait, isolat de protéines de pois, poudre de blanc d’œuf, concentrat de protéines sériques et isolat de protéines de soja) a été étudiée in vitro et comparée / Currently, 70% of the world population is affected by the genetically programmed decline in lactase activity. For these subjects, lactose consumption can cause severe digestive disorders. The studied dietetic products, usually rehydrated with milk by the consumer before use, are hence a potential source of digestive discomfort. The first part of this project deals therefore with development ways in order to obtain suitable products for the majority of lactose intolerant population. Laterraly, increasingly aware of the close link between food and health, consumers tend to change their eating habits. This is reflected by a growing interest in "healthy" foods. The formulation of these products is however still hampered by a lack of knowledge about some macro and micronutrients bioavailability. This industrial project aims to maximize the digestibility of starch and protein contained in dietary products replacing the entire daily ration. The digestibility of different starch sources (wheat, corn, waxy maize, cassava, potato, waxy rice and rice) and different food proteins (caseins, milk protein concentrate, pea protein isolate, egg white powder, whey protein concentrate and soya protein isolate) has thus been studied and compared in vitro

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Les enzymes pancréatiques de remplacement sont les plus utilisées dans le but d'améliorer la qualité de vie des personnes ayant un problème d'insuffisance pancréatique exocrine (IPE) relié aux maladies comme la pancréatite, la fibrose kystique et la stéatorrhée. Les enzymes pancréatiques de remplacement ont différentes origines et les plus utilisées proviennent du pancréas d'origine porcine (EPP), étudiées dans le présent travail. Dans le commerce on peut trouver des comprimés d'enzymes avec enrobages entériques. En effet, il y a plusieurs formes commerciales d'enzymes pancréatiques disponibles sur le marché et telles compositions peuvent être résistantes au milieu gastrique, mais le profil de libération n'est pas toujours satisfaisant. Comme un exemple, chez les patients atteints d'IPE la région supérieure du petit intestin est généralement acide ce qui a comme résultat que les préparations entériques normalement soient dissoutes trop tard dans l'intestin ce qui rendre indisponibles les enzymes dans le site approprié. Suite à la découverte de la capacité des comprimés faits d'enzymes pancréatiques de former une couche externe en milieu acide (FGS), l'objectif du présent travail a été d'élaborer des comprimés d'enzymes sans excipients additionnés et sans enrobage, capables de se protéger dans un milieu gastrique et de libérer son contenu dans l'intestin. Il semble que les enzymes ont une plus grande force de cohésion inter particulaire après leur compression et peuvent aussi être auto-assemblés en comprimés monolithiques. L'auto-assemblage est le résultat de plusieurs sortes d'interactions entre les chaines de protéines, comme les associations d'hydrogène (ex : entre lysine, histidine, tyrosine et sérine) et les interactions ioniques (ex : entre les -COO- et NH3+ impliquant glutamate-lysine et aspartate-lysine). Dans les comprimés obtenus, les protéines peuvent agir comme des tampons et de cette manière augmentent la stabilité gastrique. Dans le milieu intestinal, les groupes carboxyliques sont déprotonés et ionisés provoquant aussi l'hydratation, l'érosion et la désintégration des comprimés et la libération des enzymes thérapeutiques. Des études de stabilisation et de dissolution des comprimés d'EPP (lipase, amylase et protéase) ont été faites dans des milieux FGS et FIS. Suite aux résultats prometteurs du brevet « Compositions pharmaceutiques gastro-résistantes à base d'enzymes », le travail est approfondi sur des aspects structuraux en utilisant une préparation commerciale d'alpha-amylase. Les profiles FTIR et SDS/PAGE ont été utilisés pour étudier les interactions protéine-protéine dans des comprimés d'alpha-amylase et l'effet de la pression et du milieu gastrique sur la structure de cette enzyme. La nouveauté du concept est que les enzymes pancréatiques en plus d'être les principes actifs, agissent comme liants et comme agents chargés de générer et stabiliser une couche externe sensible au pH. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : enzyme, gastro-résistance, comprimés, pancréas, FTIR, alpha-amylase, lipase, protéase.

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Primary esophageal (E) and gastro-esophageal junction (GEJ) cancer xenografts have the potential to become useful pre-clinical models of disease. In this study, we determined that p16 negative tumors that have not been exposed to neo-adjuvant chemo-radiation have higher engraftment chances. Morphological features and expression of certain molecular markers (p53, p16, Ki-67, EGFR, Her-2/neu) suggest that no major changes occur between primary tumors and xenografts or between early passage and late passage xenografts. Global gene expression data supported these results but revealed that approximately 2000 genes differed significantly between passage one xenografts and human tumors. Most of these genes, however, might coincide with stromal signals present in patient tumors but absent in xenografts. Primary E/GEJ cancer xenografts also showed a wide range of chemosensitivities to cisplatin-paclitaxel treatment, confirming the usefulness of these models in drug testing. These models also revealed potential ways to interrogate tumor initiating cell (TIC) dynamics after chemotherapy.

Primary esophageal (E) and gastro-esophageal junction (GEJ) cancer xenografts have the potential to become useful pre-clinical models of disease. In this study, we determined that p16 negative tumors that have not been exposed to neo-adjuvant chemo-radiation have higher engraftment chances. Morphological features and expression of certain molecular markers (p53, p16, Ki-67, EGFR, Her-2/neu) suggest that no major changes occur between primary tumors and xenografts or between early passage and late passage xenografts. Global gene expression data supported these results but revealed that approximately 2000 genes differed significantly between passage one xenografts and human tumors. Most of these genes, however, might coincide with stromal signals present in patient tumors but absent in xenografts. Primary E/GEJ cancer xenografts also showed a wide range of chemosensitivities to cisplatin-paclitaxel treatment, confirming the usefulness of these models in drug testing. These models also revealed potential ways to interrogate tumor initiating cell (TIC) dynamics after chemotherapy.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used for systemic control of acute and chronic pain and inflammation (Lin et ah, 2000:1129), but usage problems and side-effects that occur during the post-marketing phase of these drugs are well documented (Thiefin & Beaugerie, 2005:287). Following the demonstration of the value of anti-inflammatory therapy in diseases like rheumatoid arthritis (Boardman & Dudley Hart, 1967:268), new NSAIDs appeared on the market (Dieppe et al., 2004:867), and the indications steadily broadened from inflammatory diseases to almost any painful condition. Studies have indicated that NSAID-associated serious upper gastro-intestinal (GI) adverse events result in 103 000 hospitalisations (Bombardier, 2002:4) and 165 000 deaths per year in the United States. A study in South Africa in 2002 indicated that NSAID utilisation contributed considerably to the total cost of all medicine items from a medicine claim database in the private health care sector (Joubert, 2002:260). The objective of this study was to determine the prevalence and cost of non-steroid anti-inflammatory drugs in a section of the private health care sector, and specifically to determine the prevalence, usage and cost of Coxib (Specific cyclo-oxygenase-2 inhibitor) medicine items before and after the withdrawal of Vioxx® from the market in September 2004 (Merck, 2004). Data from two medicine claim databases for the years 2004, 2005 and 2006 (medicine claim database I) and the years 2005 and 2006 (medicine claim database M), were analysed by means of a retrospective drug utilisation review (DUR) study. The usage of Coxib medicine items was determined, and compared for the periods before and after the withdrawal of Vioxx® in September 2004. It was found that between 9 and 10.5 per cent of prescriptions dispensed through both medicine claim database I and medicine claim database M during the study period were NSAID prescriptions. NSAID medicine items on medicine claim database I represented between 3.9 % (R25 942 986) and 2.9 % (R8 073 034) of the total cost of all medicine items claimed from 2004 to 2006. NSAIDs represented 3.1 % (R58 290 412) and 2.8 % (R57 752 267) of the cost of all medicine items claimed through medicine claim database M during 2005 and 2006 respectively, indicating similar trends in the two medicine claim databases. The prevalence of Coxibs on medicine claim database I decreased from almost 20 % (47 938) in 2004 to 8.4 % (13 276) in 2005, but showed an increase again to 10.9 % (12 355) in 2006. The prevalence of both cyclo-oxygenase (COX) inhibitors, and Coxibs demonstrated a change during 1 September 2004 to 31 December 2004 when COX-inhibitors showed an increase in use, while Coxibs showed and almost equal but opposite trend with a decrease in use. This could possibly be related to perceptions of providers and public with regard to Coxibs and their related safety after the withdrawal of Vioxx® on 30 September 2004 (Merck, 2004) and other Coxibs such as Bextra® (FDA, 2005) in 2005 in USA. It is concluded that most patients who were using Coxibs before the withdrawal of Vioxx®, substituted Coxibs for COX-inhibitors, that are known for their possible gastro-intestinal side-effects. Recommendations for future research regarding NSAID use were also made, and included an investigation of the usage of Coxibs in different age groups, as well as the combination of NSAIDs with gastro-protective medicines in long-term use. / Thesis (M.Pharm. (Pharmacy Practice))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2009.

This thesis explores the relationship between food and identity. Drawing on the concept of ‘gastro-anomie’, or ‘food normlessness’, it asks how individuals’ make sense of food and eating in the context of an increasingly globalised and complex food economy. Through a series of in-depth, semi-structured interviews with a small number of individuals living in Halifax, Nova Scotia, the thesis outlines participants’ everyday attitudes toward food and eating practices. It concludes that individuals actively seek out and ultimately find meaning through their food consumption practices. Consciously aware of the problems associated with the global food economy, the participants in this study used their food choices as a way to reflexively carve out their identities. Their bodies provided a powerful medium through which they engaged in these efforts.